ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

Основными целями диагностики и дифференциальной диагностики преждевремен­ного полового развития являются:

• определение формы заболевания (полной или неполной);

• выявление характера активации гонадной функции (гонадотропинзависимого или гонадотропиннезависимого);

• определение источника повышения секреции гонадотропных и половых гормонов. Для решения этих задач ключевыми моментами являются результаты пробы с люли-

берином и данные визуальных методов диагностики (МРТ головного мозга, надпочечни­ков, ультразвуковое исследование гонад). Однако в проведении диагностического поиска следует учитывать особенности клинического статуса больных, сроки манифестации, ин­тенсивность и характер прогрессирования вторичных половых признаков, особенности стероидной секреции.

 

Оценка клинических и анамнестических данных. Клиническая оценка полового разви­тия проводится на основании классификации Tanner-Marshall, в которой стадия 1 соответ­ствует допубертатному уровню, стадия 5 - половозрелому уровню. У девочек оценивается степень развития молочных желез и ареолы, тип телосложения, состояние наружных гениталий, менструальная функция. У мальчиков определяется объем яичек (допубертат- ный объем - менее 3 мл), их консистенция. Кроме того, определяются размеры полового члена, отмечается наличие и частота эрекций, отмечается степень развития мускупатуры, изменения голоса, наличие аспе vulgaris, степень развития лобкового и аксиллярного оволосения. У детей обоего пола определяют показатели роста и веса тела с подсчетом коэффициента стандартного отклонения, выясняют динамику скорости роста.

При анализе анамнестических сведений следует выяснять характер полового разви­тия у родственников. Ранний пубертат у мужчин в семье как по материнской, так и по отцовской линии чрезвычайно характерен для тестотоксикоза. Наличие в семье братьев с преждевременным половым развитием или сестер с клиническими проявлениями вири­лизации позволяет предположить врожденную дисфункцию коры надпочечников. Ран­нее начало заболевания и быстрое прогрессирование вторичных половых признаков ха­рактерно для тестотоксикоза и гипоталамической гамартомы. Волнообразный характер вторичных половых признаков, сочетающихся с менструальной реакцией, типичен для синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева.

Клинический осмотр позволяет дифференцировать полные формы ППР от изолиро­ванных форм - телархе и пубархе. Изолированное телархе не сопровождается ускорени­ем физического развития, отсутствует влияние эстрогенов на архитектонику тела, на­ружные гениталии. При изолированном адренархе степень полового развития редко пре­вышает 2-ю стадию по Tanner, отсутствуют молочные железы и эстрогенизация наружных гениталий, степень ускорения роста не превышает 250. Выраженная эстрогенизация на­ружных гениталий, пигментация ареол, наличие кровянистых выделений характерны для эстрогенсекретирующих опухолей яичников. Выраженная андрогенизация при допубер- татном объеме яичек у мальчиков заставляет предположить надпочечниковый характер заболевания (андростерома или врожденная дисфункция коры надпочечников). Асим­метрия яичек более характерна для опухолей яичек и тестотоксикоза.

При внешнем осмотре следует обратить внимание на возможные симптомы заболева­ний, протекающих с клиникой ППР. Наличие крупных кофейного цвета, географической формы пятен, характерных для синдрома МОБ, мелкие множественные пигментные пятна и подкож­но пальпируемые мелкие фибромы характерны для нейрофиброматоза Рекленгаузена. Кли­нические симптомы гипотиреоза позволяют предположить синдром Ван-Вика - Громбаха.

Лучевая диагностика. Костное созревание (костный возраст) является важным кри­терием в оценке больных с ППР, поскольку оно отражает степень воздействия половых стероидов на костную ткань. У больных с неполными формами ППР костный возраст не опережает хронологический. Высокий уровень половых гормонов при длительном их воздействии значительно ускоряет костный возраст, что характерно для гипотапамичес- ких гамартом, тестотоксикоза, врожденной дисфункции коры надпочечников. Неболь­шое ускорение костного возраста при выраженных симптомах андрогенизации характер­но для андрогенсекретирующих опухолей надпочечников. Аналогичная картина может наблюдаться при некоторых опухолях ЦНС (астроцитомы, герминомы), когда преждев­ременное половое развитие сопровождается дефицитом гормона роста.

Проведение КТ и MP-томографии обязательно для исключения объемных образова­ний ЦНС. Гипоталамические гамартомы визуализируются только при применении МРТ. Для ХГЧ-секретирующих термином показательным патогномоничным свойством являет­ся активное накопление контрастирующих веществ.

Ультразвуковой метод у девочек позволяет оценить степень увеличения яичников и матки, выявить наличие крупных фолликулярных кист при синдроме Мак-Кьюна-Олбрай- та-Брайцева, диагностировать опухолевое образование яичника. У мальчиков УЗИ позво­ляет диагностировать опухоли яичка и аденоматозные узлы, характерные для тестотокси­коза. Диагностическая ценность УЗИ для выявления объемных образований надпочечни­ков менее значима, дополнительно следует применять МРТ и КТ методы диагностики.

Гормональная диагностика. Определение уровня половых гормонов в диагностике различных форм ППР не играет ведущей роли. У мальчиков при всех формах заболева­ния уровень Гзначительно повышен. При истинном ППР уровень Т коррелирует со стади­ей достигнутого пубертата.

ВНИМАНИЕ!

Проведение пробы с ЛГ-РГ у девочек с телархе до первого года вызывает повышенный ответ ЛГ и ФСГ с преобладанием ответа ФСГ; у девочек с телархе от 2 до 3 лет повышен ответ только ФСГ. "Проведение У31/1 малоинформативно, поскольку при всех вариантах определяются овариальные фолликулы; размеры матки и яичников могут быть не увеличены.

Рис. 18. Алгоритм диагностики преждевременного полового развития у девочек с увеличением молочных желез

 

ВНИМАНИЕ!

При синдроме МОБ, опухолях и кистах к моменту манифестации заболевания рост и кастный воз­раст могут соответствовать возрасту ребенка.

Рис. 19. Алгоритм диагностики преждевременного полового развития у девочек с увеличением молочных желез и менструальной реакцией

 

При тестотоксикозе и опухолях тестикул уровень Т соответствует половозрелому возрасту. У девочек с истинным ППР уровень Т при однократном определении может не превышать препубертатных значений. При синдроме Мак-Кьюна- Олбрайта-Брайцева концентрация Т может превышать 1000 пмол/л, однако в период рег­ресса овариальных кист уровень Т вновь снижается до препубертатных значений.

Для диагностики надпочечниковых форм заболевания необходимо исследовать уро­вень предшественников биосинтеза кортизола и андрогенов. При андрогенпродуцирующих опухолях надпочечников уровень ДГЭА-С чрезвычайно высок и не подавляется в ходе дексаметазонового теста. При ускоренном адренархе уровень ДГЭА-С повышен, но оста­ется в пределах пубертатных значений. У детей с классической формой врожденной дис­функции коры надпочечников значительно повышена концентрация 170НП, снижающая­ся до нормальных значений при назначении дексаметазона. Неклассическая форма 21- гидроксилазной недостаточности сопровождается умеренным повышением уровня 170НП, концентрация которого повышается более чем в 4-5 раз в ответ на введение синактена.

Однократное определение ЛГ и ФСГ мало информативно в дифференциальной диаг­ностике гонадотропинзависимых и гонадотропин независимых форм ППР, поскольку на­блюдается значительный перекрест гормональных показателей между этими группами заболеваний. Наиболее информативными являются данные ответа ЛГ в ходе теста с люлиберином. Уровень максимального подъема ЛГ на стимуляцию более 10 мЕД/мл харак­терен для истинного гонадотропинзависимого ППР. У детей с ложными гонадотропин независимыми формами заболевания ответ ЛГ резко снижен до минимально определя­емых значений. Ответ ЛГ у детей с неполными формами ППР соответствует препубертатным нормативам. Для девочек с преждевременным телархе характерен высокий подъем уровня ФСГ, уровень ЛГ повышается незначительно. Такая же картина может наблюдать­ся и при фолликулярных кистах яичников, однако при больших размерах кисты, сопро­вождающихся высоким уровнем 32, подъем ФСГ и ЛГ может отсутствовать.

ХГЧ-секретирующие опухоли характеризуются высоким уровнем иммунореактивного ЛГ, не изменяющегося в ходе теста с люлиберином. Иммуноспецифические методы позволяют непосредственно определять содержание ХГЧ, концентрация которого при этих опухолях в десятки раз превышает норму (рис. 18,19, 20, 21).

 

ВНИМАНИЕ! При ранней манифестации опухолей рост и костный возраст могут быть незначительно ускорены.

Рис. 20. Алгоритм диагностики преждевременного полового развития у девочек с изолированным появлением полового оволосения (пубархе)

 

 

Рис. 21. Алгоритм диагностики преждевременного полового развития у мальчиков (появление полового оволосения, ускорение роста и костного возраста)

 

5.1. Процедура теста с ЛГ-РГ

Для проведения теста можно использовать препарат естественного люлиберина (ЛГ- РГ) в виде одиночного внутривенного введения в дозе 50-100 мкг или короткоживущие аналоги люлиберина: диферелин 0,1 мг п/к или бусерелин по одной капле в каждую ноз­дрю. Образцы крови при в/в введении ЛГ-РГ берутся до и через 30,60, 90,120 мин после введения препарата. Максимальный подъем ЛГ фиксируется на 30-й минуте, ФСГ - на 60-90-й минуте теста. При использовании аналогов ЛГ-РГ образцы крови берутся до и через 1 и 4 часа после введения препарата. У большинства исследуемых подъем ЛГ и ФСГ достигается через 1 час после введения препарата. Однако у некоторых исследуе­мых подъем гонадотропинов отмечается только через 4 часа после введения препарата.

Интраназальное введение бусерелина может привести к ложно отрицательным ре­зультатам (в тех случаях, когда у больного имеется отечность слизистой носа или ее ат­рофия). Кроме того, бусерелин, выпускаемый в форме флаконов, содержащих 20 мл препарата, не удобен для проведения диагностики в клиниках, где пациенты с патологией полового созревания встречаются редко. В этих случаях целесообразнее использовать диферелин 0,1. Активнодействующим веществом диферелина является триптофан. Пе­риод полужизни препарата составляет 7,6 часа. Активная стимуляция гонадотропных гор­монов (ЛГ и ФСГ) начинается через 15-30 мин, достигая максимума через 1-4 часа.

 

52. Дифференциальная диагностика преждевременного полового развития

 

МАЛЬЧИКИ

Истинное преждевременное половое развитие:

• пубертатный базальный уровень гонадотропинов;

• пубертатный стимулированный ЛГ-РГ уровень гонадотропинов, главным образом ЛГ;

• пубертатный уровень тестостерона;

• размеры яичек соответствуют нормальному пубертату;

• при наличии объемного образования - характерная КТ и/или МР-картина.

Хорионические гонадотропинсекретирующие опухоли:

• высокие уровни ЛГ, определяемого РИА-методом, и хорионического гонадотропина;

• отсутствие ответа ЛГ на стимуляцию ЛГ-РГ;

• пубертатный уровень тестостерона;

• небольшое увеличение яичек.

Периферическое преждевременное половое развитие

1. Опухоли яичек:

• низкий базальный уровень гонадотропинов;

• отсутствие ответа гонадотропинов на стимуляцию ЛГ-РГ;

• очень высокий уровень тестостерона;

• одностороннее увеличение яичка.

2. Тестотоксикоз:

• низкий базальный уровень гонадотропинов;

• отсутствие ответа гонадотропинов на стимуляцию ЛГ-РГ

• пубертатный или очень высокий уровень тестостерона;

• размер яичек больше допубертатной нормы, но меньше стадии полового развития, возможен одно- или двусторонний аденоматоз.

 

ДЕВОЧКИ

Истинное преждевременное половое развитие:

• пубертатный базальный уровень гонадотропинов;

• пубертатный ответ гонадотропинов на стимуляцию ЛГ-РГ, главным образом ЛГ;

• увеличение яичников и матки;

• при наличии объемного образования ЦНС - характерная КТ или МР-картина.

Периферическое преждевременное половое развитие

1. Гранулезоклеточные опухоли яичников:

• низкий базальный уровень гонадотропинов;

• отсутствие ответа гонадотропинов на стимуляцию ЛГ-РГ;

• очень высокий уровень эстрадиола;

• увеличение яичника при физикальном, ультразвуковом и МРТ-исследовании.

2. Фолликулярные кисты:

• низкий базальный уровень гонадотропинов;

• допубертатный характер ответа ЛГ на стимуляцию ЛГ-РГ, но характер ответа ФСГ может быть пубертатным;

• уровень эстрадиола может быть как низким, так и высоким, в зависимости от вели­чины овариальных кист;

• ультразвуковое исследование выявляет наличие овариальных кист.

 

6. ЛЕЧЕНИЕ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

 

Лечение ППР преследует две основные цели: • подавление развития вторичных половых признаков, вызывающих эмоциональные и психологические проблемы у ребенка и его родителей;

• снижение темпов костного созревания, позволяющее улучшить ростовой прогноз.

К лечению должны быть предъявлены два основных требования: отсутствие токси­ческого влияния используемых препаратов и обратимость их гормоноподавляющего эффекта.

 

6.1. Агонисты ЛГ-РГ в лечении истинного ППР

 

Значительный прогресс в лечении истинного ППР достигнут с введением в клиниче­скую практику агонистов (аналогов) ЛГ-РГ. Химическое замещение в молекуле природ­ного люлиберина различных аминокислот в положении 6 приводит к увеличению срод­ства к рецепторам ЛГ-РГ и повышению резистентности к разрушающим его энзимам. Это увеличивает биологическую активность пептидов и продолжительность их действия. По­стоянное введение агонистов, поддерживающих их стойкую повышенную концентрацию в циркуляции, приводит к десенситизации гонадотрофов гипофиза, снижению секреции гонадотропных гормонов и, в конечном итоге, снижению секреции половых стероидов. Подобный механизм действия ЛГ-РГ при постоянном введении лежит в основе клиничес­кого применения агонистов в лечении истинного ППР (рис. 22).

 

Рис. 22. Механизм антигонадотропного действия аналогов ЛГ-РГ. Импульсный характер секреции ЛГ-РГ стимулирует секрецию гонадотропинов. Поддержание высокой постоянной концентрации ЛГ-РГ приводит к блокаде гонадотропной функции

 

Все аналоги ЛГ-РГ являются декапептидами и подвержены разрушающему действию пептидаз, поэтому перорапьное введение оказывается неэффективным. Первые генера­ции аналогов вводились интраназально и подкожно; поддержание уровня постоянной концентрации требовало многократного введения в течение суток, что создавало боль­шие трудности и снижало эффективность лечения.

Революцией в лечении явилось создание депонированных препаратов - агонистов ЛГ-РГ. В настоящее время на российском рынке представлено несколько препаратов - депоаналогов ЛГ-РГ (рис. 23). Наиболее оптимальным для лечения ППР является дифе- релин, представленный фирмой Бофур Ипсен Интернасьональ. Препарат зарегистриро­ван в России, имеет показания для лечения ППР и с успехом используется в течение последних трех лет. Активной молекулой в диферелине является трипторелин - синтети­ческий аналог, в котором произведена замена аминокислоты /.-глицин в позиции 6 на Д-триптофан (рис. 24). В результате этого изменения трипторелин обладает высокой спо­собностью связываться с ЛГ-РГ рецепторами в гипофизе и является более устойчивым к разрушающему воздействию пептидаз. Полученная молекула в 100 раз активнее нату­рального пептида и действует более продолжительное время.

Активный компонент трипторелин введен в состав микросфер, содержащих лактид- гликолид-полимер. Это обеспечивает медленное высвобождение активнодействующего трипторелина и поддержание постоянной его концентрации на протяжении четырех не­дель. Препарат вводится внутримышечно; представлен фирмой-изготовителем в виде готового к употреблению набора, в состав которого входят шприц, содержащий микрокапсулы, и раствор-суспензия. Кратность введения - 1 раз в 28 дней. Доза препарата в среднем должна соответствовать 100 мкг/кг веса. В практике можно рекомендовать всем детям с весом более 30 кг вводить диферелин 3,75 мг (полное содержание препарата в ампуле). Детям с весом меньше 30 кг следует вводить 1,8 мг диферелина.

Для назначения терапии агонистами ЛГ-РГ должны быть использованы следующие критерии:

• подтверждение гонадотропинзависимого характера ППР (максимальный подъем ЛГ на стимуляцию ЛГ-РГ > 10 ЕД/л);

• быстрое прогрессирование клинических симптомов заболевания (ускорение костно­го возраста, опережающего фактический на два года и более; ускорение скорости роста более 250 за предшествующий год);

• наличие повторных менструаций у девочек до 7 лет и увеличение объема яичек более 8 мл у мальчиков до 8 лет.

Медленно прогрессирующие формы ППР у девочек в возрасте после 5-6 лет не тре­буют терапии!

Диферелин начинает дисрегуляцию ЛГ-РГ рецепторов через 7 дней после инъекции и полностью блокирует их к концу 3-й недели (рис. 25). Это ведет к выраженному сниже­нию уровней ЛГ, ФСГ и половых стероидов в плазме (рис. 26, 27). Сниженный уровень всех указанных параметров сохраняется на протяжении всего курса лечения при условии соблюдения кратности введения препарата каждые 28 дней. Достоверное снижение уровня гонадотропинов доказывается применением теста с короткоживущими аналогами ЛГ-РГ. В ходе теста отмечается снижение ответа ЛГ, ФСГ на стимуляцию по сравнению с исход­ным уровнем, зафиксированным до начала лечения.

 

 

Через 3 месяца после начала терапии отмечается отчетливый регресс вторичных по­ловых признаков. У всех девочек прекращаются менструации, однако после первой инъ­екции возможна менструальная реакция. Уменьшаются объем и интенсивность развития железистой ткани молочных желез, однако не следует ожидать их полного исчезнове­ния. Достоверно снижается объем яичников и уменьшаются размеры матки, к концу пер­вого года лечения эти показатели могут соответствовать допубертатному уровню.

 

 

У мальчиков быстро исчезают эрекции, полностью исчезают аспе на коже, улучшает­ся поведение ребенка, снижаются эмоциональная лабильность, аффективность, агрессивность. Стабилизируется развитие вторичного оволосения, но его полного исчезнове­ния не происходит. На фоне лечения объем яичек у мальчиков не прогрессирует, и к концу года терапии можно отметить уменьшение тестикулярного объема. Однако ни у одного из наблюдаемых нами мальчиков не отмечено снижение объема яичек до препу- бертатного уровня.

У детей обоего пола на фоне введения депоаналогов через 1-1,5 года снижается скорость роста с 12-10 до 4-5 см/год, что соответствует норме для фактического возра­ста ребенка. Параллельно с этим тормозится скелетное созревание. Следует отметить, что у детей, чей костный возраст до начала лечения достигал пубертатных значений (11,5 года у девочек и 12-13 лет у мальчиков), прогресс костного созревания на фоне терапии прекращается. У детей с меньшим костным возрастом возможно его естествен­ное прогрессирование (ежегодное увеличение на 1 см). К концу третьего года лечения отношение костного возраста к хронологическому снижается. Это позволяет надеяться на значительное улучшение ростового прогноза после окончания терапии (рис. 28).

а - SDS роста по костному возрасту

б - отношение ростового возраста к костному

в - ожидаемый конечный рост

г - отношение костного возраста к хронологическому

*Р < 0,05; < 0,01; < 0,001 (по отношению к величине параметра до начала лечения)

Рис. 28. Динамика ростовых показателей у детей на фоне терапии ДД

Не­обходимо отметить, что подобные изменения более отчетливы у детей с ранним началом лечения, при костном возрасте, не превышающем 12 лет.

Важными аспектами терапии являются быстрая обратимость гонадотропной супрес­сии и восстановление процессов полового созревания через 3-12 месяцев после отмены лечения.

Препарат хорошо переносится всеми больными, не имеет токсического влияния. За весь период наблюдения нами не отмечено никаких серьезных побочных эффектов, за­ставляющих прекратить терапию. В ряде случаев наблюдалось увеличение веса больных и вегетативные проявления по типу «приливов», которые проходили через 2-3 месяца терапии. При длительном применении препарата у детей отмечено снижение костной плот­ности (остеопения). Назначение препаратов кальция и витамина Д3 улучшает минерали­зацию костной ткани. Необходимо отметить, что все нежелательные эффекты препарата объясняются быстрым снижением уровня половых стероидов и отмечаются только у де­тей с поздним началом лечения, когда высокий уровень половых гормонов имелся у ре­бенка в течение 2-3 лет.

 

62. Лечебная тактика в отношении новообразований ЦНС

 

Гипоталамическая гамартома не имеет тенденции к росту и не представляет непос­редственной угрозы жизни больного. Однако при интрагипоталамической локализации образования, сопровождающейся выраженными неврологическими проявлениями и ча­стыми судорогами, возможно применение высокотехнологичных методов (радиохирур­гический метод, метод стереотаксической радиочастотной термокоагуляции) удаления и разрушения гемартом. В тех случаях, когда ведущим клиническим проявлением заболе­вания являются только симптомы ППР, могут с успехом применяться депоаналоги ЛГ-РГ.

Хирургическая и лучевая терапия глиом хиазмально-оптической области и дна тре­тьего желудочка проводится по нейрохирургическим показаниям. Оптические глиомы, сочетающиеся с нейрофиброматозом I типа, имеют торпидный характер роста и могут спонтанно подвергаться инволюции, поэтому нейрохирурги часто применяют выжида­тельную тактику. Следует помнить, что хирургическое вмешательство и лучевое воздей­ствие на область дна третьего желудочка могут провоцировать ППР. Поэтому эти дети должны постоянно находиться под наблюдением эндокринолога. Для подавления симп­томов ППР при всех типах глиом эффективно применение аналогов ЛГ-РГ.

Герменативно-клеточные опухоли любой локализации обладают высокой радиочув­ствительностью, поэтому лучевая терапия является методом выбора для лечения этого типа опухолей. Облучение опухолей интракраниальной локализации может приводить к развитию гипофизарной недостаточности с последующими эндокринными нарушения­ми, требующими соответствующих методов гормональной реабилитации.

 

6.3. Медикаментозная терапия тонадотропиннезависимых форм ППР

 

Для лечения тонадотропиннезависимых форм ППР неопухолевого генеза используют­ся препараты, блокирующие стероидную продукцию и влияющие на периферический метаболизм стероидов или конкурирующие с половыми стероидами на уровне рецепторов. При синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева терапию следует применять только при длительной гиперэстрогенемии, сопровождающейся частыми и массивными кровотечени­ями. С этой целью может применяться андрокур (ципротерон ацетат) в дозе 100 мг/сутки per os. При данном синдроме терапевтический эффект не связан с гонадотропинподав- ляющим действием андрокура. Андрокур оказывает локальное контрэстрогеновое дей­ствие на эндометрий, что приводит к снижению процессов пролиферации и прекраще­нию менструаций. Для снижения гиперэстрогенемии возможно также использование ин­гибитора ароматазной активности - тестолактона в дозе 20-40 мг/кг в сутки - или тамоксифена, блокирующего рецепторы к эстрогенам. Необходимо отметить, что эта те­рапия пока носит экспериментальный характер. Методы терапии костных нарушений не разработаны, однако имеются сообщения о положительном эффекте бифосфонатов.

При тестотоксикозе возможно применение кетоконазола - противогрибкового пре­парата, ингибирующего стероидогенез на уровне 17-20 десмолазы (превращения 21-сте­роидов в 19-стероиды-андрогены). Препарат назначается в дозе 30 мкг/кг в сутки peros. Применение препарата может сопровождаться надпочечниковой недостаточностью и нарушением функции печени. Используются также препараты с рецепторным антианд- рогеновым действием: ципротерон ацетат, спиролактон, флутамид. Имеются данные об успешном применении сочетания антиандрогеновых и антиэстрогеновых препаратов: спиролактона и тестолактона. В отличие от кетоконазола, эти препараты не влияют на секрецию Г и его уровень в циркуляции. Однако спиролактон блокирует эффект на клет­ку, а тестолактон подавляет периферическую конверсию андрогенов в эстрогены, кото­рые оказывают главный эффект на костную дифференцировку как в женском, так и в мужском организме. В тех случаях, когда лечение начинается поздно, при костном возра­сте, достигшем 12-13 лет, может начаться процесс истинного ППР и потребуется терапия аналогами ЛГ-РГ.