Физико-химические свойства гидроксиэтилкрахмалов
ГЭК представляют собой последнее поколение коллоидов после желатина и декстранов. Физико-химические свойства, метаболизм и экскреция ГЭК зависят от размера молекул крахмала, но в большей степени от свойств, приобретенных в результате гидроксиэтилирования крахмала. Гидроксиэтилирование – это присоединение гидроксиэтиловых групп к молекулам глюкозы. Важно, что гидроксиэтилирование происходит у определенных атомов углерода – в положении С2 или С6, в меньшей степени возможно гидроксиэтилирование в положении С3. Гидроксиэтилирование крахмала изменяет его физико-химические свойства, и таким образом определяет свойства ГЭК in vivo.1
Растворы ГЭК являются полидисперсными, т.е. состоящими из молекул различного размера. После попадания в кровоток, молекулы ГЭК, которые проникают через почечный барьер (45 – 60кД), быстро элиминируются из организма. Более крупные молекулы подвергаются ферментному расщеплению под действием α-амилазы. Плазменная α-амилаза является эндоамилазой, т.е. расщепление молекулы крахмала происходит под действием этого фермента не с концов молекулы, а с середины цепи полимера. Фрагменты меньшего размера, образовавшиеся вследствие расщепления, выводятся через почечный барьер. Незначительная часть ГЭК временно депонируется в интерстициальных тканях, и, в результате, также элиминируется почками. Экскреция ГЭК через билиарную систему минимальна.3
Фармакокинетику ГЭК в первую очередь определяют молярное замещение и тип замещения (отношение С2/С6). Время нахождения ГЭК в кровотоке определяют не только средняя молекулярная масса in vivo, но и относительное содержание малых молекул, которые изначально способны проникать через почечный барьер и элиминироваться из организма. Гидроксиэтилирование замедляет процесс ферментного разрушения молекул ГЭК, тем самым, продлевая время циркуляции препарата в кровотоке. Схожий эффект оказывает высокое отношение С2/С6, способствуя замедлению гидролиза молекул ГЭК α- амилазой. Jung и соавт. исследовали эффекты внутривенного введения двух растворовГЭК 200/0,5, которые различались только отношением С2/С6 (5,8 и 10,8).1 Молекулярная масса и молярное замещение in vitro были одинаковыми в начале исследования.
Концентрация ГЭК в плазме и молекулярная масса in vivo оказались ниже в группе ГЭК 200/0,5 с более низким отношением С2/С6 уже через 1 час после окончания инфузии. Соответственно, площадь под кривой (AUC) была больше в группе с более высоким отношением С2/С6 (10,8), что соответствовало продолжительности гемодилюции.
Роль молярного замещения в фармакокинетике ГЭК иногда недооценивается. Возможно, это происходит потому, что молекулярную массу указывают на первом месте в описании препарата, а затем следует молярное замещение. Например, описание ГЭК 450/0,7, означает, что средняя молекулярная масса молекулы 450 кДа и на каждые десять молекул глюкозы приходится семь гидроксиэтиловых групп. Молярное замещение, а не молекулярная масса, является этимологической основой названия крахмала: «гетакрахмал» - молярное замещение 0,7, «пентакрахмал» - молярное замещение 0,5, «тетракрахмал» – молярное замещение 0,4.
По молекулярной массе ГЭК разделяют на высокомолекулярные (450 – 670 кДа), среднемолекулярные (130 – 200 кДа) и низкомолекулярные (≤70 кДа). Более значимой является классификация по молярному замещению: высокозамещенные с молярным замещением 0,62 – 0,75, среднезамещенные с молярным замещением около 0,5 и низкозамещенные (степень замещения 0,4 и ниже).