Базисная терапия ревматоидного артрита
В настоящее время в качестве базисной терапии используют чаще всего препараты пяти групп: соли золота, антималярийные лекарства, антимикробный препарат сульфасалазин, Д-пеницилламин и цитостатики.
1. Препараты золота (ауротерапия).Препараты золота (ауранофин и ауротиомалат, он же кризанол, миокризин, тауредон и др.) используют для лечения ревматоидного артрита уже более 75 лет. Впервые их применили с этой целью в далеком 1929 г.
До недавнего времени препараты золота были самой популярной у ревматологов группой базисных препаратов для лечения ревматоидного артрита. Но в последнее время, с появлением такого лекарства, как метотрексат, их определили в группу препаратов "второго ряда" и стали использовать несколько реже - в основном из-за того, что метотрексат удобней в применении, лучше переносится больными и реже вызывает побочные реакции. Однако тем больным, которым не подошел метотрексат, вполне можно назначить препараты золота - конечно, при отсутствии явных противопоказаний.
Замечено, что препараты золота лучше помогают тем пациентам, у которых болезнь началась недавно, то есть они полезны при начальных стадиях ревматоидного артрита. При этом считается, что особенно хорошо препараты золота помогают тем больным, у которых болезнь прогрессирует быстро, отмечаются резкие боли в суставах и многочасовая утренняя скованность, рано появились ревматоидные узелки, особенно если при этом пациенту плохо помогают нестероидные противовоспалительные препараты.
Кроме того, препараты золота рекомендуют назначать тем, у кого рано появились костные эрозии (на рентгене) и отмечаются высокие показатели РФ - ревматоидного фактора в крови. То есть препараты золота в основном помогают при серопозитивном ревматоидном артрите, и гораздо хуже - при серонегативном, когда в крови не находят повышения ревматоидного фактора.
При серопозитивном ревматоидном артрите длительное назначение препаратов золота способно существенно затормозить прогрессирование симптомов болезни и разрушение суставного хряща, замедлить образование костных кист и эрозий (узур), а также нередко улучшает минерализацию костей. У единичных больных наблюдали даже заживление костных эрозий (узур) внутри пораженных косточек кистей рук и стоп.
Кроме того, препараты золота неплохо помогают при ряде серьезных осложнений ревматоидного артрита - синдроме Фелти и так называемом сухом синдроме (синдроме Шегрена), хотя в последнем случае препараты золота лечат только суставные проявления болезни, а не собственно сухой синдром. Золото показано также при ювенильном ревматоидном артрите, то есть при детском варианте классического серопозитивного ревматоидного артрита.
Есть у препаратов золота и другие дополнительные преимущества. В отличие от метотрексата и других иммунодепрессантов их можно использовать при сопутствующих хронических инфекциях, и при онкологических заболеваниях (в том числе перенесенных в прошлом). Кроме того, выяснилось, что препараты золота обладают антибактериальным и антигрибковым действием, а также способны подавлять возбудителя язвы желудка и гастрита - бактерию Helicobacter pylori.
В целом препараты золота приносят существенное облегчение примерно 70-80% больных. Первые положительные изменения можно увидеть уже через 2-3 месяца после начала лечения, а наилучшего результата следует ожидать спустя полгода - год от начала ауротерапии (полное отсутствие лечебного эффекта препаратов золота после 4-5 месяцев терапии свидетельствует о нецелесообразности их дальнейшего применения).
Считается, что наибольший лечебный эффект от ауротерапии достигается после получения пациентом дозы лекарств, в сумме содержащих один грамм (1000 мг) чистого золота. В прежние годы лечение прекращали, достигнув этого эквивалента. Однако у некоторых больных спустя какое-то время вновь происходило обострение заболевания, а повторное назначение препаратов золота уже не приносило облегчения. Увы, эффективным бывает только один курс "золотого" лечения. Повторение его после перерыва редко приносит пользу больному. Именно поэтому в наше время первичный прием "золотых лекарств" продолжают неопределенно долго, буквально годами, - если, конечно, у пациента не появятся побочные реакции на золото и не случатся какие-либо осложнения, связанные с приемом этих лекарств.
Побочные эффекты препаратов золота. К сожалению, более чем у трети пациентов могут наблюдаться осложнения в ходе лечения препаратами золота. Причем, что необычно, сразу вслед за появлением побочных реакций и осложнений, у пациентов нередко возникает стойкое улучшение состояния суставов, которое, как правило, сохраняется даже после отмены препарата. А вот осложнения чаще всего проходят вскоре после прекращения приема золотосодержащих лекарств.
Самым частым осложнением ауротерапии бывает "золотой" дерматит в виде высыпания розовых пятен и мелких розовых пузырьков, часто сопровождающихся зудом, и повышением в анализах крови уровня эозинофилов. Такой дерматит обычно проходит через несколько дней после отмены лечения препаратами золота (особенно при одновременном назначении антиаллергических препаратов), но в редких случаях длится месяцами.
При возникновении золотого дерматита надо учесть, что его проявления особенно усиливаются под воздействием солнечных лучей. Иногда кожа приобретает коричневатый оттенок; очень редко могут возникать отложения в кожу частиц золота - с появлением пятен синеватого цвета. У отдельных больных проявления золотого дерматита почти неотличимы от экземы, розового лишая и плоского лишая, что ведет к ошибкам в диагностике этих состояний. И совсем редко, в запущенных случаях, если препараты золота не отменялись вовремя (при появлении сыпи), у больных возникали участки омертвления кожи.
Помимо золотого дерматита, у пациентов, принимающих препараты золота, в ряде случаев может произойти воспаление слизистой рта, влагалища или конъюнктивы глаз. Могут появиться язвочки во рту, воспалиться горло или кишечник. В некоторых случаях на фоне лечения препаратами золота развивались неинфекционный гепатит и желтуха, которые быстро проходили после отмены препарата и назначения преднизолона.
Одним из наиболее тяжелых побочных осложнений ауротерапии является поражение почек с развитием так называемой "золотой" нефропатии, которая при неблагоприятных условиях может привести к "парализации" деятельности почек. Большинство ревматологов полагают, что во избежание нефропатии препараты золота необходимо отменить (по крайней мере временно), если у пациента в анализах мочи неоднократно появляются эритроциты и белок (или его следы).
Меры предосторожности. Перечисленные побочные явления часто дают о себе знать уже в первые месяцы лечения. Поэтому, чтобы не прозевать так называемые "золотые" осложнения, пациенту нужно регулярно осматривать свои кожные покровы на предмет появления необычных для него высыпаний. А врачи, наблюдающие пациента, должны по крайней мере 1 раз в месяц направлять его на анализы крови и мочи, и периодически наблюдать за состоянием слизистой его рта. При появлении язвочек или высыпаний во рту, при возникновении кожной сыпи, при неоднократном появлении в анализе мочи белка или эритроцитов, при уменьшении в анализах крови количества тромбоцитов, лейкоцитов, нейтрофилов, эритроцитов и резком снижении гемоглобина, а также при первых же признаках других осложнений лечение препаратами золота нужно прекращать.
* * *
Несмотря на некоторые слабые стороны (весьма медленное развитие лечебного эффекта, частые побочные явления), соединения золота, оказавшиеся первыми длительно действующими антиревматоидными препаратами, до настоящего времени остаются одними из лучших, а по мнению некоторых авторов - лучшими базисными лекарственными средствами для лечения ревматоидного артрита.
2. Цитостатики (иммунодепрессанты).Цитостатические препараты, или так называемые иммунодепрессанты (метотрексат, арава, ремикейд, азатиоприн, циклофосфан, хлорбутин, циклоспорин, и другие), были заимствованы ревматологами у онкологов. По мнению большинства современных ревматологов цитостатики - лучшая группа базисных препаратов для лечения не только ревматоидного, но и псориатического артрита.
В онкологии эти препараты применяются для торможения деления клеток, в том числе раковых. Причем онкологическим больным цитостатики назначаются в огромных дозах, что приводит к большому количеству осложнений. В связи с этим и врачи, и больные очень настороженно относятся к применению цитостатиков, опасаясь тяжелых побочных эффектов.
Однако когда речь идет о применении этих препаратов в лечении артрита, опасность явно преувеличивается, ведь в артрологии цитостатики используются в значительно меньших дозах, чем в онкологии. Дозы цитостатиков при лечении артритов примерно в 5-20 раз меньше доз, используемых при лечении опухолей! Такие небольшие количества иммунодепрессантов редко вызывают побочное действие, а вот терапевтический эффект чаще всего бывает значительным. Использование цитостатиков помогает, как минимум, 70-80% больных, причем наибольшую пользу лекарства приносят страдающим быстро прогрессирующей тяжелой формой ревматоидного артрита.
Побочные явления возможны у 15-20% пациентов и редко бывают тяжелыми. Чаще всего это аллергические сыпи, ощущение "мурашек" на коже, расстройство стула и умеренные нарушения мочеиспускания. Все эти проявления обычно исчезают сразу после отмены препаратов. Другие побочные эффекты, о которых можно узнать из аннотации к препаратам, случаются при приеме "противоартритных доз" цитостатиков нечасто.
Тем не менее, во избежание осложнений, необходимо контролировать состояние больного, принимающего иммунодепрессанты. Раз в месяц нужно исследовать мочу, и главное - раз в две недели делать анализ крови, взятой из пальца, чтобы вовремя заметить возможное угнетение кроветворения. Раз в три месяца необходимо проверять "печеночные показатели" в крови, взятой из вены. Если же все в порядке и пациент легко переносит цитостатическую терапию, можно ждать явного улучшения самочувствия уже через 2-4 недели после начала лечения.
В настоящее время ревматологи чаще всего используют для лечения ревматоидного артрита 3 цитостатических препарата:
Метотрексат - пожалуй, лучший из лучших базисных препаратов для лечения ревматоидного и псориатического артритов. На сегодняшний день он считается "препаратом выбора" при этих заболеваниях. Для базисного лечения ревматоидного артрита метотрексат принимают только 1 раз (по 10 мг) в неделю. В первый раз выбирают конкретный день, скажем, понедельник, и с этих пор на протяжении всего курса лечения метотрексат принимают только по понедельникам. Терапевтический эффект обычно проявляется через 5-6 недель от начала приема метотрексата и достигает максимума обычно за полгода-год.
Внимание! В день приема метотрексата желательно обойтись без употребления нестероидных противовоспалительных препаратов. Во все остальные дни противовоспалительные препараты можно использовать смело.
Арава, или лефлуномид, - относительно новый, перспективный базисный препарат. Считается, что по эффективности и переносимости арава не уступает метотрексату и сульфасалазину. Хотя по моим наблюдениям, она все-таки переносится несколько хуже метотрексата.
В целом арава рекомендуется больным, у которых артрит протекает очень активно, и тем, кто плохо переносит метотрексат. А еще араву иногда назначают тем пациентам, которым метотрексат помогает слабо - поскольку бывает так, что порой арава помогает больным, для которых метотрексат оказался неэффективным (и наоборот, часто бывает так, что метотрексат пациенту помогает хорошо, а арава - нет). Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель от начала приема аравы и может нарастать в течение 4-6 месяцев.
Ремикейд, он же инфликсимаб, новый быстродействующий и довольно эффективный базисный препарат. Его применяют в тех случаях, когда другие базисные препараты, в частности метотрексат, не дают должного эффекта. А еще ремикейд применяют в тех случаях, когда необходимо снизить дозу принимаемых кортикостероидных гормонов, или при очень высокой активности артрита. К сожалению, ремикейд пока весьма дорого стоит. Тем не менее, несмотря на высокую стоимость, применение ремикейда потихоньку набирает обороты - в силу того, что ремикейд действует быстрее многих других базисных препаратов.
Однако применять ремикейд надо с большой осторожностью. Очень часто он переносится больными тяжелее, чем арава или метотрексат, и чаще дает побочные эффекты.
До начала лечения ремикейдом необходимо выявить и пролечить все имеющиеся у пациента инфекции, в том числе скрытые, и пролечить все абсцессы. Ведь если этого не сделать, применение ремикейда может спровоцировать сильнейшее обострение недолеченных инфекционных процессов вплоть до развития сепсиса. Кроме того, во время лечения ремикейдом рекомендуется применять антиаллергические препараты, чтобы предотвратить возможные аллергические реакции (они бывают довольно часто). Еще во время лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции, чтобы не допустить возникновения беременности - ремикейд категорически противопоказан беременным, а также кормящим матерям (на время терапии следует воздержаться от кормления грудью). Грудное вскармливание разрешается не ранее, чем через 6 месяцев после окончания лечения ремикейдом!
* * *
Другие цитостатические препараты, такие как азатиоприн (имуран), хлорбутин, циклофосфан (эндоксан) и циклоспорин (имуспорин, консупрен, сандиммун, экорал), при ревматоидном артрите применяются редко, поскольку они переносятся пациентами гораздо тяжелее, чем метотрексат, арава и ремикейд и гораздо чаще дают различные побочные эффекты. Из-за "тяжести" перечисленных препаратов, из-за их плохой переносимости и высокой частоты побочных эффектов, эти лекарства применяют только в крайних случаях, при неэффективности остальных базисных препаратов.
3. Антималярийные препараты (делагил и плаквенил).Антималярийные препараты делагил (он же хлорохин, резохин, хингамин) и плаквенил (он же гидроксихлорохин, гидрохлорин) с давних пор использовались инфекционистами для лечения тропической лихорадки (малярии). Однако в XX в. на них обратили внимание и ревматологи. Они заметили, что при очень длительном применении делагил и плаквенил способны влиять на активность ревматоидного процесса, постепенно уменьшая воспаление в суставах.
К сожалению, со временем выяснилось, что эти препараты действуют очень медленно: лечебный эффект развивается только спустя полгода - год непрерывного приема лекарства. Эффективность делагила и плаквенила тоже оказалась невысокой. Это самые слабые из всех современных базисных препаратов. Единственное их достоинство - хорошая переносимость и малое количество побочных эффектов.
Хотя эффективность этих препаратов не очень велика и действуют они медленно, мы вынуждены использовать их и поныне, поскольку ощущаем относительный дефицит антиревматоидных средств. Ведь иногда возникают ситуации, когда другие базисные средства безуспешно перепробованы и отменены из-за неэффективности или выраженного побочного действия. Тогда-то и приходится использовать пусть слабые, но все же обладающие специфическим антиартритным действием делагил и плаквенил.
Ну а, кроме того, нельзя не сказать о силе инерции, которая зачастую побуждает ревматологов и в наши дни рекомендовать противомалярийные препараты. Видимо, срабатывает устаревшее и затверженное лет тридцать назад правило, предписывавшее назначать больным ревматоидным артритом прежде делагил или плаквенил, потом - золото или Д-пеницилламин, и уж как неизбежность - гормоны. Концепция явно устарела, да и раньше была спорной. С моей точки зрения, при активно протекающем ревматоидном артрите ждать, пока подействует делагил или плаквенил (а это срок от шести до двенадцати месяцев), даже не попробовав применить более сильные базисные препараты, просто преступно.
Когда известно, что соли золота или метотрексат подействуют уже через месяц-другой, мягко говоря, нелепо обрекать пациента на долгие страдания в ожидании лечебного действия противомалярийных средств. Тем не менее некоторые ревматологи до сих пор руководствуются устаревшими учебниками, и в первую очередь назначают больным делагил или плаквенил.
По мнению же большинства ведущих современных ревматологов, базисную терапию нужно начинать с антималярийных средств только тогда, когда ревматоидный артрит протекает очень мягко, и нет необходимости в более сильных лекарствах, обладающих лучшим лечебным действием, но способных провоцировать многочисленные побочные эффекты. Ведь в отличие от них антималярийные препараты практически безвредны. Лишь в редких случаях при длительном применении делагил или плаквенил могут провоцировать развитие побочных реакций.
4. Сульфаниламиды (сульфасалазин и салазопиридазин).Сульфасалазин и салазопиридазин - антимикробные препараты, успешно применяемые в базисной терапии ревматоидного артрита. По силе лечебного действия сульфаниламиды совсем немного уступают препаратам золота и метотрексату, вполне сопоставимы по эффективности с Д-пеницилламином, и явно превосходят по силе действия такие препараты, как делагил и плаквенил.
Главным преимуществом сульфаниламидов перед остальными базисными препаратами является их хорошая переносимость - сульфасалазин и салазопиридазин почти не дают осложнений даже при долгом применении. При длительном приеме побочные эффекты развиваются только у 10-20% больных, и эти побочные эффекты практически никогда не бывают тяжелыми.
Умаляет достоинства сульфаниламидных препаратов лишь медленное развитие их лечебного эффекта. Некоторое улучшение состояния при лечении сульфаниламидами обычно отмечается лишь после трех месяцев терапии, а "пик формы" достигается спустя 6-12 месяцев от начала лечения.
5. Д-пеницилламин.Д-пеницилламин (он же купренил, троловол, металкаптаза, дистамин, артамин) обычно назначается в тех случаях, когда терапия препаратами золота и метотрексатом не приносит больному облегчения, или когда эти препараты приходится отменять из-за побочных реакций. Однако Д-пеницилламин, по эффективности мало уступающий препаратам золота и метотрексату, является довольно токсичным препаратом, который значительно чаще вызывает осложнения - при применении Д-пеницилламина побочные реакции возникают в 30-40% случаев, причем чаще они случаются при серопозитивном ревматоидном артрите, чем при серонегативном (примерно 50% в первом случае против 25-30% во втором). Именно из-за тяжелых побочных эффектов я стараюсь назначать Д-пеницилламин своим пациентам очень и очень редко, только в случае крайней необходимости.
Вы можете спросить: если Д-пеницилламин настолько "тяжелый" препарат, почему врачи все еще продолжают его выписывать? Дело в том, что иногда остальные базисные средства оказываются неэффективными, или их приходится отменять из-за побочных эффектов, и у ревматолога просто не остается выбора. Нельзя оставить пациента без помощи, когда в арсенале врача имеется сильный препарат - пусть даже риск возникновения побочных эффектов достаточно высок. В конце концов, при появлении первых же признаков осложнений, вызванных приемом Д-пеницилламина, можно отменить этот препарат и довольно быстро устранить неприятные явления. Кроме того, бывают случаи, когда именно Д-пеницилламин должен назначаться в первую очередь, например, если артрит дал ревматоидные осложнения на легкие или сердце. А еще он неплохо помогает при таком осложнении ревматоидного артрита, как амилоидоз.
В случае хорошей переносимости препарата и при отсутствии противопоказаний, лечение Д-пеницилламином продолжают до 3-5 лет. Потом можно сделать перерыв на 1-2 года и снова продолжить лечение Д-пеницилламином еще в течение 3-4 лет. Благо, в отличие от препаратов золота, это лекарство не теряет своей эффективности и после перерыва в лечении. Хотя нужно иметь в виду, что у 10% больных, долго принимающих Д-пеницилламин и ощутивших улучшение состояния, может затем возникнуть обострение болезни - появляется так называемый феномен "вторичной неэффективности".
* * *
Итак, существует 5 групп базисных препаратов для борьбы с ревматоидным артритом. Все они имеют свои достоинства, и, к сожалению, свои недостатки, которые мы только что рассмотрели. Самый частый вопрос, который задают пациенты по поводу базисной терапии и который нередко обсуждается больными в Интернете, касается потенциальной вредности базисных препаратов. Так, один из самодеятельных "специалистов", явно не разбирающийся в проблеме, с возмущением заявил на одном из Интернет-форумов: "Что же за лекарства такие назначают врачи, если они имеют столько побочных эффектов - одно лечат, другое калечат?"
Вот уж действительно, до чего велико желание некоторых недалеких людей видеть во всем чуть ли не заговор врачей. Но может они правы, и нам действительно не нужно назначать пациенту никаких лекарств вообще, и базисных препаратов в частности? Пусть себе болеет и мучается?
Если отбросить досужие измышления недалеких критиков, факты выглядят так: по многочисленным наблюдениям ученых и врачей (и по моим наблюдениям тоже), чем позже больному назначают базисную терапию, тем для него хуже - болезнь протекает гораздо тяжелее, с многочисленными осложнениями, и чаще заканчивается фатальным исходом. И наоборот, если базисные препараты назначены пациенту вовремя, в первые месяцы болезни, нам часто удается добиться существенного улучшения самочувствия больного, а иногда получается даже и вовсе прервать развитие болезни.
Хотя, безусловно, подбор базисной терапии - дело серьезное. И мы обязаны учитывать возможность развития побочных эффектов. А потому лечащий врач, как говорится, должен постоянно держать "руку на пульсе" и регулярно контролировать состояние пациента. Еще желательно, чтобы пациент был максимально информирован о том, какие осложнения может вызвать принимаемое лекарство, и сообщал врачу о любых настораживающих реакциях. Именно с целью дать вам максимум информации о принимаемых лекарствах и их возможных побочных реакциях я и писал эту главу.
Но все же: какой базисный препарат предпочесть в каждом конкретном случае? Вот на этот вопрос может ответить только ваш лечащий ревматолог. Только он знает (во всяком случае, должен знать), когда и какое базисное средство следует применить для того или иного пациента. Хотя недостаток базисных средств как раз в том и состоит, что врачам бывает трудно со стопроцентной вероятностью угадать, даст ли лекарство должный терапевтический эффект. Ответ на этот вопрос можно получить только через месяц-другой от начала применения препарата. И если препарат не действует, то приходится его менять и снова пару месяцев ждать результата.
Таким образом, на подбор базисной терапии порой уходит от 4 до 6 месяцев. Срок, безусловно, чрезвычайно долгий для болеющего человека, но приходится смиряться - другого выбора у нас нет. Но мы можем попытаться улучшить состояние пациента на этот "срок ожидания" с помощью методов физического и механического воздействия на иммунную систему, с помощью противовоспалительных средств, и с помощью местного воздействия на суставы. О них разговор пойдет дальше.