B. Медленно действующие противоревматоидные средства
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ВОСПАЛЕНИЕ
И РЕГУЛИРУЮЩИЕ ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ
Глава 33. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Воспаление является защитной реакцией целостного организма, его органов и тканей на повреждающие факторы. Основная роль воспаления — ограничение и удаление повреждающих факторов, а также восстановление поврежденных тка-
ней. Под воздействием факторов, вызывающих воспаление, выделяются биологически активные вещества, стимулирующие фосфолипазу А2 — фермент, расщепляющий фосфолипиды с образованием арахидоновой кислоты. Из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы синтезируются простагландины, а под влиянием 5-липоксигеназы - лейкотриены (см. рис. 14.2). Известны 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является постоянной ЦОГ, а активность ЦОГ-2 значительно повышается только при воспалении. Под воздействием ЦОГ-1 в организме постоянно синтезируются простагландины, которые регулируют функции многих органов и тканей (секрецию защитной слизи в желудке, агрегацию тромбоцитов, тонус сосудов, кровообращение в почках, тонус и сократительную активность миометрия и т.д.). В норме активность ЦОГ-2 невелика, однако в условиях воспаления происходит индукция синтеза этого фермента. Избыточные количества простагландинов Е2 и 12 вызывают в очаге воспаления расширение сосудов, увеличение проницаемости сосудистой стенки, сенсибилизируют ноцицепторы к брадикинину и гистамину. Перечисленные факторы приводят к развитию основных признаков воспаления.
С целью уменьшения выраженности воспалительной реакции применяют противовоспалительные средства.
Выделяют 3 группы противовоспалительных средств:
A. Стероидные противовоспалительные средства
Глюкокортикоиды; см. также разд. 31.2 «Гормональные средства стероидной структуры»;
Б. Нестероидные противовоспалительные средства
1) Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:
а) необратимые ингибиторы ЦОГ
ацетилсалициловая кислота (Аспирин);
б) обратимые ингибиторы ЦОГ
ибупрофен (Бруфен), диклофенак-натрий (Ортофен, Вольтарен), индометацин (Метиндол), пироксикам (Фельден);
2) Селективные обратимые ингибиторы ЦОГ-2
мелоксикам (Мовалис), нимесулид (Нимулид), целекоксиб (Целебрекс), рофекоксиб (Виокс);
B. Медленно действующие противоревматоидные средства
• Препараты золота: натрия ауротиомалат, ауранофин, D-пеницилламин;
• 4-Аминохинолины: хлорохин (Хингамин), гидроксихлорохин (Плаквенил). Фармакологические свойства глюкокортикоидов подробно обсуждаются в
разд. 31.2 «Гормональные средства стероидной структуры». Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с их способностью ингибировать фосфолипазу А2. При этом нарушается образование простагландинов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов (см. рис. 14.2 и 17.1). Кроме того, глюкокортикоиды подавляют экспрессию гена, ответственного за синтез ЦОГ-2.
Так как глюкокортикоиды обладают также иммуносупрессивным действием, их часто применяют при аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся воспалением (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная астма, нейродермиты, экзема).
Длительное применение этих препаратов вызывает многочисленные побочные эффекты: снижение иммунитета, остеопороз, гипергликемию, ульцерогенное действие, нарушение синтеза белков, психические нарушения, задержку ионов натрия и воды, повышение артериального давления, характерное перераспределение жировой ткани и др.
Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) связан с конкурентным ингибированием ЦОГ. Блокада нестероидными противовоспалительными средствами ЦОГ приводит к нарушению синтеза простагландинов Е2 и 12 и развитию трех основных эффектов:
—противовоспалительного;
—анальгетического;
—жаропонижающего.
Противовоспалительное действие НПВС, в основном, обусловлено блокадой ЦОГ и последующим угнетением синтеза простагландинов Е2 и 12 в очаге воспаления (см. рис. 14.2).
Анальгетическое действие НПВС, в основном, обусловлено периферическим действием, связанным с блокадой синтеза простагландинов Е2и 12 и уменьшением действия брадикинина на ноцицепторы (простагландины Е2 и 12 сенсибилизируют нервные окончания к действию брадикинина). НПВС наиболее эффективны при болях воспалительного характера.
Жаропонижающее (антипиретическое) действие НПВС также связано со способностью блокировать синтез простагландинов. При воспалении интер-лейкин-1 стимулирует выработку простагландина Е2в гипоталамусе, что приводит к лихорадке. Нарушение синтеза простагландина Е2в ЦНС приводит к развитию жаропонижающего действия. Жаропонижающий эффект ненаркотических анальгетиков используется при заболеваниях, сопровождающихся повышением температуры тела выше 38 °С, а также при меньшей гипертермии, если она сопровождается риском судорожного синдрома (маленькие дети) или плохо переносится.
Неселективные НПВС ингибируют обе изоформы циклооксигеназы, поэтому даже кратковременное их применение сопровождается высоким риском развития побочных эффектов, связанных с угнетением ЦОГ-1. Частыми побочными эффектами являются раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка. Причиной ульцерогенного действия является угнетение синтеза простагландинов группы Е, обладающих гастропротекторными свойствами (увеличивают секрецию слизи и гидрокарбонатного иона, уменьшают секрецию соляной кислоты, улучшают кровообращение в слизистой оболочке желудка). г» НПВС способны понижать агрегацию тромбоцитов за счет блокады содержащейся в них ЦОГ-1. Угнетение активности ЦОГ-1 тромбоцитов приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А2.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в терапевтических дозах ингибируют преимущественно индуцируемую воспалением форму циклооксигеназы, поэтому побочные эффекты, связанные с ингибированием ЦОГ-1, встречаются у них существенно реже (8—15%), и возникают обычно при длительном приеме препаратов.
Длительное применение селективных препаратов (при противовоспалительной терапии) сопровождается индукцией экспрессии гена ЦОГ-2 (по механизму обратной связи). Это приводит к снижению эффективности селективных средств и необходимости увеличения их суточной дозировки. В высоких дозах селективность препаратов утрачивается, при этом развиваются побочные эффекты, связанные с угнетением физиологической изоформы ЦОГ-1.
Редкими (менее 5%) побочными эффектами преимущественно неселективных средств являются: аллергические реакции (крапивница, бронхиальная астма, анафилактический шок), гепатотоксичность, нейротоксичность, лейкопения, тром-боцитопения, метгемоглобинемия.
