ГЛАВНЫЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПУТИ ГЛЮКОЗЫ И ИХ НАРУШЕНИЕ
Основной путь обмена глюкозы — гликолиз. В печени главная цель гликолиза — продукция пирувата, который превращается в ацетил-КоА, являющийся субстратом биосинтеза жирных кислот. В остальных органах и тканях гликолиз генерирует энергию благодаря тому, что в аэробных условиях пируват превращается в ацетил-КоА, окисление которого в митохондриях до Н2О и СО2 сопряжено с синтезом АТФ.
В анаэробных условиях (эритроциты, белые мышцы,— в них нет митохондрий) гликолиз является конечным процессом, а конечным продуктом — лактат. Превращение 1 молекулы глюкозы в пируват или лактат ведет к образованию 2 молекул АТФ. При дефиците кислорода преобладает анаэробный гликолиз с развитием гиперлактацидемии. Это наблюдается при снижений рО2 (высотная болезнь), значительном уменьшении дыхательноий поверхности легких (пневмония, отек легких, ателектаз), анемии, недостаточности кровообращения, ингибировании ферментов цикла Кребса (интоксикации, инфекции, авитаминозы). Накопление лактата снижает рН крови, что отражается на коллоидном состоянии белков (понижается их дисперсность) и находит отражение в увеличении СОЭ. Определенная часть лактата, образующегося главным образом в мышцах и поступающего в кровь, ресинтезируется в печени в глюкозу и гликоген.
Метаболизм глюкозы начинается с необратимой гексокиназной (или глюкокиназной) реакции, в которой катализируется перенос фосфатной группы АТФ на глюкозу с образованием глюкозо-6-фосфата. Гексокиназа локализована в цитоплазматической мембране, цитоплазме и частично связана с митохондриями (в головном мозге активность этой фракции может достигать 50% Суммарной активности фермента). Наиболее высокая активность гексокиназы отмечается в головном мозге и сердце.
Гексокиназная реакция служит не только пусковой, но и главной лимитирующей реакцией среди других реакций гликолиза. Гексокиназа обладает наименьшей активностью по сравнению с другими гликолитическими ферментами; эта реакция первично контролирует скорость всего гликолитического потока и сопрягает его отдельные реакции.
Гексокиназа представлена 4 изоферментами. Гексокиназа IV (глюкокиназа) содержится только в печени и поджелудочной железе. Глюкокиназа не игибируется глюкозо-6-фосфатом, что и обеспечивает беспрепятственный синтез гликогена в печени при высокой концентрации глюкозы в v. porta после еды. Роль панкреатической гексокиназы (глюкокиназы IV) заключается в обеспечении адекватного метаболического сигнала к секреции инсулина в условиях избыточного содержания глюкозы в организме. Гексокиназа и глюкокиназа активируются глюкозой и АТФ, а глюкозо-6-фосфат как продукт реакции ингибирует только гексокиназу путем связывания с регуляторным центром. Избыток глюкозы снимает глюкозо-6-фосфатный блок, а неорганический фосфат препятствует активации инактивации гексокиназы. Инсулин можно лишь условно отнести к активаторам гексокиназы и глюкокиназы, так как его действие проявляется только в присутствии глюкозы. Ингибиторами гексокиназы и глюкокиназы являются АДФ, ацетил-КоА, глицеральдегид, фосфоенолпируват, цАМФ, глюкагoн, адреналин, СТГ, АКТГ. Гексокиназа резко ингибируется при голодании и сахарном диабете.
Если гексокиназная реакция запускает гликолиз, то фосфофруктокиназа является главным регулятором скорости гликолиза. Фосфофруктокиназную реакцию активируют цАМФ, фруктозо-6-фосфат, фруктозо-1,6-дифосфат, АМФ, АДФ и Фнеорг. Максимальная скорость этой реакции отмечается при дефиците в клетке АТФ, но основным регулятором этого фермента является АМФ.
Пируваткиназа катализирует следующий этап расщепления глюкозы — перенос остатка фосфорной кислоты на АДФ с образованием АТФ и пирувата. Для функционирования этого фермента необходимы ионы магния и калия; последний в 10 раз повышает сродство фосфоеиолпирувата к пируваткиназе. Ингибируют этот фермент АТФ и ионы кальция.
Включение глюкозы в пентозофосфатный цикл не играет роли в продукции энергии, но генерирует пентозофосфаты для синтеза РНК и ДНК и восстановительные эквиваленты для синтеза жирных кислот, который требует более НАДФ*Н, чем НАД*Н. Каждая молекула глюкозо-6-фосфата, превращаясь в рибулозо-5-фосфат, продуцирует 2 молекулы НАДФ*Н. Из рибулозо-5-фосфата образуется рибозо-5-фосфат — предшественник ДНК и РНК.
Пируват, образовавшийся в гликолизе, с помощью специфических переносчиков транспортируется в митохондрии, подвергается там действию пируватдегидрогеназы и дальнейшему окислению в цикле Кребса. Таким образом, пируватдегидрогеназная реакция соединяет происходящий в цитоплазме гликолиз с митохондриальными процессами окисления в цикле Кребса. Активируют этот фермент интермедиаты гликолиза и пируват, а ингибируют прямые продукты реакции - ацетил-КоА и НАДФ*Н, а также АТФ как конечный продукт цикла Кребса.
Пируват — это главный продукт гликолиза. Он может обмениваться различными путями, приводящими к образованию глюкозы, липидов, белков и продукции энергии. 2 молекулы пирувата в аэробных условиях продуцируют 30 молекул АТФ в дополнение к 6—8 молекулам АТФ, генерируемым в процессе гликолиза (с учетом митохондриального окисления гликолитического НАДФ Н).
Продукция АТФ в процессе окисления пирувата — основной источник энергии для таких тканей, как головной мозг, сердце, красные скелетные мышцы, и в меньшей степени для коркового слоя почек. В эритроцитах, мозговом слое почек и белыхскелетных мышцах (где нет митохондрий или их очень мало) пируват прямо восстанавливается в лактат, который диффундирует затем в венозную систему и транспортируется в печень и другие ткани для дальнейшего метаболизма.
Для непрерывного функционирования гликолиза и цикла Кребса глюкоза должна постоянно поставляться тканями организма. Это достигается жестко регламентированным уровнем гликемии. Постоянный уровень гликемии достигается за счет гидролиза глюкозо-6-фосфата, который образуется главным образом в печени в процессе гликогенолиза или глюконеогенеза. Перенос глюкозы из внеклеточной среды в клетки осуществляется путем пассивного транспорта или облегченной диффузии с помощью локализованных в мембране переносчиков. Например, в эритроцитах таким переносчиком глюкозы служит белок с молекулярной массой 55 кД и относительно высоким содержанием липидов и углеводов.
В жировой ткани транспорт глюкозы связан с двумя гликопротеидами с молекулярной массой 78 и 94 кД. В головном мозге и сетчатке кроме мембранных переносчиков существует система специфических переносчиков глюкозы через гематоэнцефалический барьер. И этот транспорт лимитирует утилизацию глюкозы клетками, так как в отсутствие инсулина поток переносимой глюкозы всегда меньше скорости фосфолерирования глюкозы. Равновесие между скоростью транспорта и фосфорилированием глюкозы наступает только при больших концентрациях глюкозы (22—30 ммоль/л).
В мышечной и некоторых других тканях транспорт глюкозы усиливают гипоксия, ингибиторы энергетического обмена, салицилаты, трипсин, фосфолипиды, физические нагрузки. При гипоксии утилизация глюкозы усиливается за счет повышения транспорта и фосфорилирования глюкозы. Тормозят транспорт глюкозы Na+, полиеновые антибиотики, фосфолипиды. Таким образом, многие факторы подобно инсулину обладают стимулирующим действием на транспорт глюкозы через цитоплазматические мембраны. Ионы калия блокируют перенос глюкозы и ингибируют гликогенез и стимулируют гликолиз.