ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА И НАПОЛНИТЕЛИ

Вспомогательные вещества призваны придать таблешруемой массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дози­рования, должную прочность и распадаемость таблеток. По назначению различают связывающие, антифрикционные и разрыхляющие вспомога­тельные вещества.

Ассортимент официнальных вспомогательных веществ определен ГФХ. Допускаются также вспомогательные вещества, предусмотренные производственными регламентами. Общее количество вспомогательных веществ .не должно превышать 20% массы входящих в пропись лекар­ственных веществ, Отдельные исключения от этой нормы указаны в частных фармакопейных статьях.

Наполнителями являются вещества, которые вводятся в таблетки (помимо вспомогательных веществ) в качестве среды (носителя) для лекарственных веществ, входящих в малых количествах.

Связывающие вещества

В числе вспомогательных веществ, допускаемых ГФХ при производ­стве таблеток, функции связывающих веществ могут выполнять: вода, этиловый спирт, сахар, желатин, кра.хмал, поливиниловый спирт (ПВС), поливи'нилпирролидон (ПВП), метилцеллюлоза (МЦ), оксипропилме-тилцеллюлоза (ОПМЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), натрийкар-боксиметилцелл'юлоза (Na-КМЦ) и некоторые другие вещества.

Воду применяют во всех случаях, когда простое овлажнение обеспе­чивает нормальное гранулирование порошкообразной массы. Спирт ис­пользуют для гранулирования порошков гигроскопичных, образующих с водой клейкую, плохо высыхающую массу. Концентрация спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.


Для порошков, которые образуют с водой и спиртом рассыпчатые, негранулируемые массы, применяют сахар в виде сиропа или растворы указанных выше ВМС. Одно время считали, что связывающий эффект, например, раствора желатина или крахмального клейстера объясняется их вязкостью.

Е. Е. Борзуновым с сотрудниками установлен и решен теоретически вопрос о механизме действия ВМС. Эффективность связывающих ве­ществ объясняется не их вязкостью, а величиной молекулярной массы. Даже концентрированный крахмальный клейстер из-за малой аутоге-зии, объясняемой малой молекулярной массой и нелинейностью струк­туры, недостаточно эффективен.

М. С. Махкамов детально изучил в качестве нового связывающего вещества в таблетках водорастворимую ацетилцеллюлозу (ВАЦ). Это вещество получено во Всесоюзном научно-исследовательском институте химии и технологии целлюлозы (ВНИИХТЦ) путем глубокого гидро­лиза триацетата целлюлозы.

ВАЦ — белый волокнистый продукт, хорошо растворимый в воде с образованием вязкого раствора. Степень полимеризации 250—300, мо­лекулярная масса 40 500—48 600. Пленкам ВАЦ присущи высокие эла­стические свойства, лучшие по сравнению с желатином и натрий-КМЦ. Вещество индифферентно к организму, обусловливает пролонгирующее действие лекарственных средств. Применение ВАЦ целесообразно при таблетировании препаратов с пластинчатой формой кристаллов и ма­лой уплотняемостыо (амидопирин, барбитал, фенацетин, глюкоза, тер-пингидрат и некоторые другие).

Антифрикционные вещества

Полученные гранулы обычно имеют шероховатую поверхность. Это затрудняет их высыпание из загрузочной воронки. Кроме того, грану­лы могут прилипать к матрице и пуансонам вследствие трения, разви­ваемого в контактных зонах частиц с пресс-формой.

Для уменьшения трения между частицами друг с другом и поверх­ностями пресс-инструмента применяются антифрикционные вещества, которые делятся на скользящие и смазывающие.

Скользящие вещества.Такими веществами являются порошкообраз­ные продукты: крахмал, тальк, каолин, бентониты, аэросил. Талька, каолина, бентонитов в гранулят добавляют не больше 3%, так как они действуют раздражающе на слизистые оболочки. Помимо того, они как высокодисперсные вещества могут адсорбировать некоторые ле­карственные вещества (алкалоиды, гликозиды и др.).

Скользящие вещества, закрепляясь на поверхности частиц (гранул), устраняют их шероховатость и тем самым повышают текучесть порош­ка. Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, име­ющие сферическую форму. В этом отношении перспективен аэросил, частицы которого имеют почти сферическую форму.

Эффективность антифрикционного действия талька повышается поме-ре увеличения дисперсности. Об этом можно судить по меньшей силе выталкивания, требующейся в случае применения например, высоко­дисперсного талька.

Смазывающие вещества. Вкачестве смазывающих веществ применя­ются жиры, жирные кислоты и их соли (стеариновая кислота, кальция и магния стеарат), углеводороды (вазелиновое масло) и некоторые ВМС (твин-80, ПЭГ-4000), количество которых не должно превышать 1%. Находит применение также и тальк.

Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие


адсорбционного понижения их прочности (проникновение в микроще­ли) .

Тальк обладает скользящим и одновременно смазывающим действи­ем. Действие талька основано на взаимном скольжении слоев, состоя­щих из частиц прочной гексагональной формы. Частицы силиката в слоях связаны ван-дер-ваальсовыми силами сцепления, поэтому связь в слоях значительно прочнее, чем между слоями.

При сочетании вазелинового масла с тальком частицы последнего сглаживаюг неровность металлической поверхности благодаря прили­панию.

Смазывающий эффект оценивается по силе выталкивания таблеток из матрицы:

где Ра — сила выталкивания нижнего пуансона (в МН/м2); Рв — сила прессования верхнего пуансона (в МН/м2).

Чем меньше значение R, тем выше смазывающие свойства.

Разрыхляющие вещества

Разрыхляющие вещества вводятся в таблетируемую массу для улуч­шения раападаемости таблеток в желудке или кишечнике. По характе­ру действия различают разрыхляющие вещества: 1) набухающие* 2) улучшающие растворимость; 3) гидрофилизирующие; 4) газообра­зующие.

К набухающим веществам относят пектин, желатин, крахмал, альги-наты, бентониты.

Улучшают растворимость сахар, глюкоза. В качестве гидрофилизиру-ющих веществ применяются поверхностно-активные вещества, действие которых основано на улучшении смачиваемости благодаря снижению поверхностного натяжения на границе таблеток и жидкости и проник­новении жидкости'внутрь таблеток.

Газообразующпс вещества (обычно смесь гидрокарбоната с винной или лимонной кислотой) имеют ограниченное применение — для шипу­чих, а также для вагинальных таблеток.

Наполнители

В случае таблетирования сильнодействующих и ядовитых веществ их приходится (с целью придания таблетке определенной массы) раз­бавлять, наполнять индифферентными веществами. В качестве напол­нителей применяют сахар свекловичный, сахар молочный, натрия хло­рид, натрия гидрокарбонат, крахмал и некоторые другие вещества. Введение наполнителей придаст массе новые свойства, исходя из кото­рых, определяют режим ее подготовки к таблетированию.

УСЛОВИЯ ДОСТИЖЕНИЯ ТОЧНОСТИ ДОЗИРОВАНИЯ, ПРОЧНОСТИ И РЛСПАДАЕМОСТИ ТАБЛЕТОК

Точность дозирования

Дозирование таблетируемой массы представляет собой сложный про­цесс. Точность дозирования зависит от многих условий, совокупность которых должна обеспечить безотказное истечение сыпучего материала и заполнения им матричного гнезда.


so
у худи- ение сыпучее ти Разновес, мозаичность

Рис. 124. Гистограмма распределения фракции по размерам в таблетируемой массе фтивазида.

0,8 1,2 частиц, мм

Очевидно, дозирование будет точным, если в матричное гнездо ■ в течение всего процесса таблети-роваиия будет поступать всегда строго определенное количество таблетируемой массы. Это зави-1,8 сит прежде всего от постоянства объема матричного гнезда, иначе говоря, от положения нижнего пуансона. Поднимая или опуская

нижний пуансон, можно получать таблетки разного веса. Закрепление нижнего пуансона в необходимом положении технически осуществляет­ся по-разному в зависимости от типа и конструкции таблеточной ма­шины.

Кроме того, точность дозирования зависит от быстроты и безотказ­ности заполнения матричного гнезда. Если за короткое время пребы­вания воронки над матричным отверстием высыпается меньше мате­риала, чем может принять матричное гнездо, таблетки всегда будут меньшей массы. Необходимая скорость заполнения зависит от формы воронки и угла ската, но наряду с этим и от того, обладают ли доста­точным скольжением частицы таблетируемой массы. Часто силы тре­ния между отдельными частицами в силу шероховатости их поверхно­сти настолько велики, что матричное гнездо заполняется не полностью или совсем не заполняется вследствие задержки порошка в во­ронке.

В этих случаях к материалу добавляют антифрикционные вещества, уменьшающие трение между частицами благодаря приданию им глад­кой поверхности. Обычно плохим скольжением обладают мелкие по­рошки (прилипают к поверхности воронки). В этом случае приходится искусственно увеличивать размер частичек до оптимальной величины путем зернения материала — гранулирования.

Точность дозирования обусловливается также однородностью таб­летируемой массы. Если масса состоит из частиц разного размера (разной массы), то при встряхивании загрузочной воронки смесь рас­слаивается: крупные частицы поднимаются вверх, а мелкие — опуска­ются вниз. Как известно, насыпная масса одного и того же порошка, состоящего из частиц различной величины, неодинакова. Расслаивание вызывает изменение массы таблеток. В некоторых случаях расслаива­ние может быть предупреждено установлением в воронке небольшой мешалки, но более радикальной мерой является выравнивание разме­ров частиц путем гранулирования материала.

Говоря об однородности материала, имеют в виду также однород­ность его по форме частичек. Очевидно, что частички, имеющие раз­ное пространственное очертание, примерно при одной и той же массе, будут размещаться в матричном гнезде с разной компактностью. Это обстоятельство также вызовет колебание в массе таблеток. Выравни­вание формы частичек достигается тем же гранулированием. Практиче­ски невозможно добиться однородности гранул. Поэтому на основе производственного опыта, варьируя соотношения фракций гранулята, можно установить оптимальный состав, отвечающий наилучшей сыпу­чести и высокому качеству таблеток при определенном давлении прес­сования. На рис. 126 приведена гистограмма распределения фракций


частиц на графике зависимости состав — свойства гранулированного фтивазида. Изменение фракционного состава и соответственно сдвиг пика влево или вправо изменяют условия прессования.

Механическая прочность

Механическая прочность габлеток является также равнодействующей многих факторов. В случае веществ, таблетируемых непосредственно, механическая прочность таблеток будет зависеть от природных (физи­ко-химических) и технологических свойств таблетируемых веществ, а также от примененного давления.

Для образования таблеток необходимым условием является взаимо-сцепляемость частиц. В начале стадии прессования вещество уплотня­ется. При этом частично разрушаются кристаллы, беспорядочно ориен­тированные друг к другу. В дальнейшем происходит более тесное сбли­жение частиц с увеличением контакта между ними и проявлением си­лы сцепления достаточной величины, необходимой для взаимоподдер­жания частиц. При этом имеют значение форма кристаллов, наличие кристаллизационной воды, химическая структура прессуемых веществ, т. е. расположение отдельных атомов, а также вытекающие из этого физические свойства. При прессовании подавляющего большинства пре­паратов требуется высокое давление, которое может отрицательно вли­ять на качество таблеток и способствовать износу таблеточных машин. Необходимости применения высокого давления можно избежать при­бавлением веществ, обладающих большим дипольным моментом и обес­печивающих сцепляемость частиц при сравнительно небольших давле­ниях. В этом отношении вода, обладающая достаточным дипольным мо­ментом, может часто обеспечивать сцепляемость частиц, являясь как бы мостиком между ними.

Связыванию частиц труднорастворимых и нерастворимых лекарст­венных препаратов ввиду недостаточной смачиваемости контактируемой поверхности вода может даже препятствовать (для нерастворимых препаратов). В таких случаях требуется добавление веществ с более высокой силой сцепления (растворы крахмала, желатина и др.)- Оче­видно, в одинаковых условиях между степенью смачиваемости .препа­ратов и связывающей эффективностью добавляемых веществ имеется определенная зависимость. Частицы лекарственных препаратов в ре­зультате овлажнения связывающими веществами соединяются друг с другом. По мере улетучивания влаги эта связь усиливается, способ­ствуя сближению частиц. В большинстве случаев вещества, применя­емые в качестве связывающих, способны к гелеобразованию.

Лекарственные вещества, включаемые в состав таблеток, обладают различной индивидуальной степенью прессуемости. Например, натрия бензоат и натрия кофеин-бензоат обладают свойствами, обеспечиваю­щими высокую степень их прессуемости. Малую степень прессуемости имеет натрия гидрокарбонат. Это в основном и определяет величину давления для получения доброкачественных таблеток.

Увеличение давления прессования повышает механическую прочность таблеток. Однако большая прочность таблетки влияет на ее раопадае-мость: время распадаемости возрастает, что отрицательно сказывается на качестве таблетки. Для каждой таблеточной массы давление прес­сования должно быть оптимальным, т. е. при достаточной механичес­кой прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таб­летки.

На пластичность материала прямое влияние оказывает его влаж­ность. Более влажные материалы, как правило, более пластичны. Су­хие материалы обладают большими упругими деформациями. Зависи-


мость прочности таблеток от влажности гранулята может быть выра­жена в виде кривой. Как видно на рис. 127, количество влаги в грану-ляте должно быть строго определенным. Уменьшение или чрезмерное увеличение влажности гранулята влечет за собой понижение прочности таблетки. При содержании влаги в грануляте выше оптимальной наблюдается прилипание таблетируемой массы к пуансонам, а при содержании ниже оптимальной —отслаивание по­верхности таблеток. Для каждого вида материала имеется своя опти­мальная степень влажности. Наиболее прочные таблетки кальция глю-коната получаются при влажности гранул от 2 до 5%.

Для прочности таблеток весьма существенно, как будет развивать­ся давление при прессовании. Давление называют жестким, если оно возникает внезапно. Такое давление типично для ударных таблеточ­ных машин. Поверхность таблетки под ударом пуансонов сильно ра­зогревается (механическая энергия переходит в тепловую), вследствие чего вещества сплавляются и образуют сплошной цементированный

слой.

Давление называют прогрессивным, если оно нарастает постепенно. Такое давление свойственно ротационным таблеточным машинам.

Давление называют ступенчатым, если применяется несколько жест­ких последовательных сдавлений: слабое, более сильное и максималь­ное Таким образом, ступенчатое давление является сочетанием первых двух и встречается у машин промежуточного типа. Прогрессивное дав­ление во всех случаях дает лучшие результаты, поскольку обеспечива­ет более длительное воздействие давления на таблетируемую массу. Чем оно длительнее, тем .полнее из массы будет удален воздух, кото­рый потом после снятия давления, расширяясь, не сможет оказать раз­рушающее влияние на таблетки. При этом значительно ослабляется разогревание таблетки у поверхности, что исключает побочное, вред­ное его влияние на вещества, входящие в состав таблетки. Жесткое давление совершенно непригодно при объемистых и пылевидных по­рошках а также при весьма упругих растительных материалах, по­скольку сравнительно громоздкие частицы их не успевают уложиться как можно плотнее друг к другу.

Давление может быть односторонним и двусторонним. В первом слу­чае прессующим является только верхний пуансон, во втором — прессу­ют одновременно оба пуансона. Одностороннее давление, которое обыч­но бывает жестким (эксцентриковые машины), пригодно только для аегкопрессующихся масс. Из труднотаблстируемых масс при односто­роннем тавлении получаются неоднородные расслаивающиеся таблетки. Таблетка будет прочна, если давление достаточно велико, но не пе­реходит известного предела, после

v которого начинает сказываться уп-

\- ругость материала. Этот предел дав-

100 г-
f

^ ления называется критическим

— ° / (J   —■»»      
         
—ali. -      
| 20

давлением. При увеличении дав­ления выше критического прочность таблетки уменьшается, так как бу­дут разрушаться зерна гранулята. Величина критического давления

2 3 9 5 В Влажность гранул, W,

Рис. 127. Влияние влажности гранул на прочность таблеток глюконата кальция при различных давлениях прессования. / - р=40 МН/м2; 2 - Р = 90 МН/м2.


для каждого материала имеет определенное значение; она зависит от насыпной массы материала и его влажности.

В случае, если природные свойства лекарственного вещества не мо­гут обеспечить необходимой прочности таблеток при непосредственном таблетировании, последняя достигается гранулированием. При грану­лировании в таблетпруемую массу вводят связывающие вещества, с помощью которых повышается пластичность лекарственного вещества. Сила сцепления одинаковых молекул, определяющая прочность таб­летки,— когезия при этом оказывается недостаточной. С введением свя­зывающих веществ проявляется сила взаимодействия разнородных ве­ществ, т. е. свойство адгезии, обусловливающее прилипание частиц друг к другу. Очень важно, чтобы количество связывающих веществ было оптимальным: превышение их приводит к излишней твердости таблеток, которая ухудшает их распадаемость, а при недостатке этих веществ не достигается необходимая пластичность гранулята. На проч­ность таблеток оказывают влияние скользящие вещества. При неуме­ренном их добавлении к таблетируемой массе уменьшается пластич­ность материала, а следовательно, и прочность таблеток.

Распадаемость таблеток

Распадаемость таблеток зависит от многих причин: 1) от количест­ва связывающих веществ; таблетки должны содержать их столько, сколько необходимо для достижения требуемой прочности; 2) от сте­пени прессования: чрезмерное давление ухудшает распадаемость таб­летки; 3) от количества разрыхляющих веществ, способствующих рас-падаемостп таблеток; 4) от свойств веществ, входящих в таблетку, от их способности растворяться в воде, смачиваться ею, набухать; таблет­ки с легкорастворнмыми веществами будут распадаться быстрее, и по­требуется меньшее количество разрыхляющих веществ.

Особенно важен подбор связывающих и разрыхляющих веществ для нерастворимых в воде лекарственных веществ. По физической струк­туре таблетки представляют собой пористое тело; при погружении их в жидкость в силу капиллярных явлений жидкость проникает во все капилляры, пронизывающие толщу таблетки. Если в таблетке будут иметься хорошо растворимые или высокогидрофильные добавки, то они будут способствовать быстрой распадаемости ее. Например, добавляе­мый к таблетируемой массе крахмал увеличивают пористость, уменьша­ет прочность и, будучи капиллярообразующим средством и высокогид­рофильным веществом (теплота смачивания 23 кал/г), улучшает водо­проницаемость таблеток и тем самым способствует их быстрой распа­даемости. По графикам зависимости физико-механических свойств таблеток от содержания крахмала (рис. 128) можно определить необ­ходимое количество крахмала, отвечающее наилучшим условиям пори­стости, водопроницаемости и прочности таблеток.

Однако крахмал не может служить универсальным разрыхлителем. При прессовании гидрофобных веществ лучше прибегать « добавкам поверхностно-активных (например, твин-80), или других высокогидро­фильных веществ (Н-карбокснметшщеллюлоза, альгиновая кислота и ее соли и др. индивидуально или в сочетании с крахмалом).

Таким образом, для изготовления точно дозированных легко распа­дающихся и достаточно прочных таблеток необходимо, чтобы: 1) таб-летируемая масса наряду с основными веществами содержала вспомо­гательные (связывающие, скользящие, разрыхляющие) в оптимальных количествах; 2) гранулят по способности скольжения, равномерности и абсолютной величине зерен обеспечивал максимальную точность дози-


Рис. 128. Физико-механические свойства таблеток бромизовала в зависимости от со­держания крахмала.

рования; 3) давление было подоб­рано так, чтобы скорость распаде­ния оставалась нормальной при до­статочной прочности таблеток.

Крахмал,

В зависимости от индивидуаль-/ ных свойств лекарственных средств необходимость применения вспомо­гательных веществ может отпасть

или могут потребоваться только некоторые из них. Точно так же гра­нулирование в ряде случаев может оказаться излишним.