Специфические противоядия соединений мышьяка

Как уже указывалось, Фегтлин и Розенталь еще в начале ХХ в. устано­вили защитную роль глутатиона против токсического действия арсенок­сида и арсенита натрия. Позже было показано, что защитными свойства­ми обладают и другие соединения, содержащие одну сульфгидрильную группу (монотиолы): цистин, цистеин, ацетилцистеин, тиоэтиленгли­коль, натрия тиогликонат, тиомалоновая кислота и т. д. Однако одновре­менно отмечалась малая активность монотиолов при лечении мышьяко­вых (особенно люизитных) отравлений.

Работами Стокена и Томпсона было показано, что можно существенно повысить эффективность антидотной терапии используя дитиольные сое­динения - вещества, образующие прочные циклические комплексы с мы­шьяком. Из препаратов такого типа весьма эффективным оказался 2,3-ди­меркаптопропанол, синтезированный в Великобритании в 1941-1942 гг. и вошедший в медицинскую практику под названием «Британский анти­люизит» (БАЛ). Под влиянием БАЛ скорость выведения мышьяка из ор­ганизма отравленных с мочой увеличивается в 5-10 раз, особенно в пер­вый день после воздействия токсиканта. По данным разработчиков, терапевтический эффект БАЛ при отравлении люизитом и другими сое­динениями мышьяка обусловлен его способностью реагировать не только со свободными токсикантами, циркулирующими в крови (химический антагонизм), но и с мышьяком, который уже успел связаться с сульфгид­рильными группами в тканях. Вследствие этого БАЛ не только предот­вращает токсическое действие яда на биомолекулы, но и восстанавливает их физиологическую активность (биохимический антагонизм).

2,3-Димеркаптопропанол - бесцветная маслянистая жидкость с запа­хом меркаптана. В воде растворяется плохо (менее 6%), хорошо - в органи­ческих растворителях. для практических целей БАЛ рекомендуют приме­нять внутримышечно в виде 5-10% раствора в масле из расчета 2-3 мг/кг.

Отдельные свойства 2,З-димеркаптопропанола понижают его цен­ность как средства медицинской зашиты. К таковым относятся: высокая токсичность (смертельная доза для крыс - около 200 мг/кг; непереноси­мая доза для человека, вызывающая тошноту, рвоту, головокружение ит. д., - около 5 мг/кг) И плохая растворимость в воде (и, следовательно, невозможность внутривенного способа введения). Это дало повод для по­иска новых средств.

В настоящее время в литературе имеется описание большого количе­ства тиоловых соединений, испытанных в качестве антидотов мышьяка. Среди них дитиоэтиленгликоль, 2,3-димеркаптопропилэтиловый эфир, 2,3-димеркаптопропил-глюкозид, 2,3-димеркаптопропиламин, димер­каптосукцинат и т. д. Лишь некоторые из них нашли применение в кли­нической практике.

Внашей стране профессором А. И. Черкесом с соавторами был разра­ботан антидот 2,3-димеркаптопропансульфонат натрия (унитиол), тоже относящийся к группе дитиолов, лишенный недостатков БАЛ. Это веще­ство хорошо растворимо в воде. Широта терапевтического действия ­- 1:20. Унитиол, так же как БАЛ, взаимодействует в крови и тканях отрав­ленного и со свободным люизитом, и с ядом, уже связавшимся с молеку­лами-мишенями. Комплекс «люизит-унитиол», называемый тиоарсени­том, малотоксичен, хорошо растворим в воде и легко выводится из организма с мочой. Под влиянием унитиола у отравленных нормализует­ся состояние сердечно-сосудистой системы и системы крови: восстанав­ливается уровень кровяного давления, коллапс и сгущение крови, как правило, не развиваются. Отмечается нормализация биохимических по­казателей. Лечебная эффективность антидота в известной мере определя­ется сроками начала лечения. Наилучшие результаты наблюдались при введении вещества в течение первых 0,5-1 ч после отравления мышья­ком. Однако введение унитиола и через 4-6 ч после отравления обеспе­чивает выживание экспериментальных животных, отравленных абсолют­но смертельными дозами яда.

Унитиол выпускается в ампулах по 5 мл 5% водного раствора. Поско­льку после введения унитиол определяется в крови в течение лишь 5 ч, при отравлениях соединениями мышьяка его вводят подкожно или внут­римышечно по следующей схеме: в l-е сут - по 1 ампуле 4-6 раз с интер­валом 4-6 ч; во 2-е - 3-и сут - по 1 ампуле 2-3 раза с интервалом 8-12 ч; в последующие 4-5-е сут - по 1 ампуле в сутки.

К числу достаточно эффективных препаратов относят димеркапто­сукцинат (ДМС). В эксперименте вещество оказалось весьма эффектив­ным при острых интоксикациях As. Препарат является менее токсичным, чем БАЛ.

Д-пенициламин (группа монотиолов) образует менее прочные комп­лексы с металлом, чем дитиолы, но в отличие от последних хорошо вса­сывается в желудочно-кишечном тракте и потому может быть назначен через рот.

Необходимо отметить, что применение специфических противоядий (дитиолов) при отравлениях соединениями мышьяка не всегда устраня­ет симптомы интоксикации. Достаточно резистентными оказываются нарушения со стороны ЦНС, обмена веществ при тяжелых формах отравления, а также в случае применения антидота в поздние периоды интоксикации. Поэтому при оказании медицинской помощи отравлен­ным мышьяксодержащими веществами следует широко использовать и симптоматические средства терапии. Важнейшим направлением оказа­ния помощи является борьба с развивающейся острой сердечно-сосуди­стой недостаточностью.