Определение сепсиса согласно конференции по консенсусу ACCP/SCCM.

Патофизиология сепсиса.

Таким образом, в основе понимания патофизиологии сепсиса сегодня находится не возбудитель, а вызванная бактериальным токсином чрезмерная воспалительная реакция организма. В настоящее время полагают, что именно гипервоспалительная реакция иммунной системы способствует развитию септического шока и поражению органов (легкие, печень, почки, сердце).

Как правило, инфекция может проявляться тогда, когда микроорганизмы проникают через или обходят такие барьеры организма, как кожа или слизистые оболочки. Токсические бактериальные продукты попадают в циркуляцию после чего активируют системные защитные механизмы. К которым относятся система комплемента и каскад свертывания, а также клеточные компоненты крови: нейтрофилы, моноциты, макрофаги и клетки эндотелия. Активированные клетки продуцируют медиаторы, которые инициируют и поддерживают воспалительную реакцию. К таким медиаторам относятся цитокины (фактор некроза опухоли – ФНО), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и др., кинины, метаболиты арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов и оксид азота (табл. 2). Гипервоспалительная реакция организма (SIRS) может вместе с микробными токсинами привести к повреждению клеток, нарушению перфузии и в итоге к шоку, полиорганной недостаточности и смерти. Провоспалительные цитокины играют защитную роль, поскольку обеспечивают рекрутирование в очаг инфекции дополнительное количество эффекторных клеток (нейтрофилов, макрофагов), стимулируют их фагоцитарную, бактерицидную активность и индуцируют запуск антигенспецифического ответа, что в совокупности способствует элиминации патогена. Эффективность этого процесса определяется его адекватностью.

Следует отметить, что защитная роль провоспалительных цитокинов рационально проявляется тогда, когда эти медиаторы работают локально, в очаге воспаления, однако их системная продукция совсем не означает высокую эффективность противоинфекционного иммунитета. Напротив, избыточная и генерализованная продукция провоспалительных цитокинов приводит к развитию бактериально-токсического шока и органных дисфункций, что может явиться причиной летального исхода на ранних этапах септического процесса(табл.3).

Для избежания избыточных проявлений системного воспаления вслед за SIRS в организме включаются механизмы негативного контроля, опосредованные продукцией противовоспалительных цитокинов и растворимых ингибиторов провоспалительных цитокинов. Для обозначения данного состояния R. Bone в 1996 г. предложил использовать акроним CARS, или синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (compensatory anti-inflammatory response syndrome) (рис. 1).

C A R S

Провоспалительные и

Тн1-ЦИТОКИНЫ

ФНО ( -а, ИЛ-1, ИЛ-12, ИЛ-6, ИЛ-8,ИФН-у,ИЛ-2
Противовоспалительные медиаторы

Противовоспалительные цитокины (ИЛ-10,ИЛ-4,ТРФ-В)

Растворимые ингибиторы (ФНО-а R, ИЛ-1 R, ИЛ-1RA)

Глюкокортикоиды, простаглондинЕ2

Рис 1. Цитокины в развитии системной противовоспалительной реакции

При сбалансированном течении CARS подавляет системную воспалительную реакцию и приводит к восстановлению гомеостаза. При чрезмерной выраженности или пролонгированном течении, CARS вызывает развитие глубокой иммунодепрессии, что обычно клинически проявляется хронизацией или диссеминацией инфекции, присоединением нозокомиальной микрофлоры, нарушением процессов репарации, утяжелением эндотоксикоза и формированием поздней полиорганной недостаточности, что в совокупности предопределяет летальный исход.

Основой патогенеза сепсиса является запуск цитокинового каскада, который включает с одной стороны провоспалительные цитокины, а с другой – противовоспалительные медиаторы. Баланс между этими двумя разнонаправленными по действию группами во многом определяет характер течения и исход сепсиса. В связи с этим управление цитокиновым балансом можно рассматривать в настоящее время, как новую мишень терапевтических воздействий при лечении гнойно – септических заболеваний. Совершенно очевидно, что противовоспалительная, например, антицитокиновая терапия оправдана только в случае крайней выраженности системного воспалительного ответа .а при несбалансированном течении CARS показано применение препаратов с противоспалительной активностью, среди которых наиболее перспективным представляется использование Th 1 – цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-12, или ИЛ-2, ИФН-гамма). Как известно, цитокины этой группы наряду с усилением неспецифических механизмов противоинфекционной защиты, эффективно стимулируют развитие специфического иммунного ответа и активируют репарагивные процессы в поврежденных тканях. Кроме того, являясь функционально активными иммунорегуляторными факторами, цитокины не требуют значительного интервала времени для реализации своего эффекта, что чрезвычайно важно при оказании неотложной медицинской помощи.

Значение эндотоксина при сепсисе

Примерно почти в половине случаев, в которых удается микробиологически выделить возбудителя при сепсисе, вызывающие его микроорганизмы оказываются грамотрицательными бактериями. Чаще всего это E. Coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Seratia spp., Pseudomonas aeruginosa и Proteus spp.

При грамотрицательном возбудителе сепсиса, , центральную патогенетическую роль триггера, играет бактериальный эндотоксин (липополисахарид – ЛПС).

Бактериальный эндотоксин является компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Эндотоксины отдельных видов грамотрицательных бактерий, хотя и различны в деталях, но имеют общую структуру: антигенные сахаридные цепи привязаны к гидрофобному липиду А, который и обладает собственно повреждающим действием. Общая структура и ее локализация на стенке бактериальной клетки приводит к тому, что эндотоксин распознается иммунной системой. Распознавание антигена является одновременно также фактором запуска каскада медиаторов и высвобождения проявляющих повреждающее действие цитокинов.

Эндотоксин высвобождается в процессе гибели микроорганизмов, вызванной антибиотиками, комплементом или фагоцитозом. В эксперименте на морских свинках было показано, что индуцированное гентамицином высвобождение эндотоксина отрицательным образом сказывается на сердечном выбросе и давлении в легочной артерии. Аналогичным образом терапия антибиотиками индуцировала в модели на кроликах при грамотрицательном менингите подъем эндотоксина в ликворе и ассоциативное увеличение церебрального отека.

Таблица 2.

Внедрение микроорганизмов и токсинов Микроорганизмы   Грамотрицательные бактерии Грамположительные бактерии грибы Токсины Эндотоксины, экзотоксины, Teichoic-acid-антиген (антиген тейхоевых кислот)

Огромным резервуаром эндотоксина является кишечник. Предполагается, что разрушение барьера слизистой желудочно-кишечного тракта может без бактериемии привести к эндотоксинемии.

В условиях гипоперфузии слизистой кишечника, нарушения пищеварения, инфекции или абдоминальных хирургических вмешательств эндотоксин может проникать в систему кровообращения и одновременно с транслокацией бактерий кишечника. Правда в настоящее время этот процесс не представляется таким однозначным и требует дальнейшего изучения.

Эндотоксинемия и грамотрицательная бактериемия осложняют течение основного заболевания, усиливают эффекты экзотоксинов, обусловливают полиорганную недостаточность. Эндотоксин связывается при посредстве ЛПС-связывающего протеина с CD-14-рецепторами макрофагов и полиморфноядерных гранулоцитов, являясь триггером ответственной реакции хозяина на нагрузку – эндотоксином. От этого решающим образом зависит, будет ли возбудитель элиминирован или реакция окажет повреждающее действие на организм-хозяин, вплоть до формирования полиорганной недостаточности. Клинически эта реакция проявляется как сепсис.

ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ. Совершенно очевидно, что определение в крови эндотоксина может свидетельствовать о генерализации инфекционного процесса. Используемый для этого самый чувствительный метод – это лимулюс амебоцитный лизатный тест (ЛАЛ – тест).Он основывается на открытии того, что у рачка Limulus polyphemus инъекция грамотрицательных бактерий ведет к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию. Исследования показали, что свертывание гемолимфы обусловливает один компонент бактерии – эндотоксин., Чтобы вызвать этот эффект, достаточно 1 пг очищенного эндотоксина. Нужные для активации процессов свертывания факторы можно найти в гранулах, имеющихся в специализированных кровяных клетках рачка Limulus polyphemus – амебоцитах. С применением лизата этих клеток разработан простой тест свертывания для измерения количества эндотоксина. Присутствие эндотоксина вызывает каскадную реакцию в клетках, в которой участвуют три протеазы. Эта реакция активизирует энзим, который расщепляет клеточный протеин на 3 полипептидные цепочки, 2 из этих цепочек отвечают за гелирование лимфы. Этот процесс полностью аналогичен человеческому каскаду свертывания. В лаборатории содержание эндотоксина определяется фотометрически, добавляя к энзиму хромогенный субстрат, в качестве которого используют связанный с дипептидом n-нитроанилин. Цветная реакция происходит, если энзим отщепляет фрагмент n-нитроанилина.

Показано, что определяемые очень низкие концентрации эндотоксина порядка 10 пг/мл в плазме могут свидетельствовать о грамотрицательном сепсисе. Результаты исследований показали, что наличие и уровень эндотоксинемии коррелируют с клиническим исходом. Исследователи полагают, что этот тест можно использовать при сепсисе для оценки прогноза. Выявлено, что начальные концентрации в плазме < 25, 25 – 700, 700 – 10 000 пг/мл и > 10 000 пг/мл кореллируют соответственно с летальностью 0, 14, 27 и 86 %. При этом титр эндотоксина более 700 пг/мл статистически достоверно соответствует развитию шока.

Однако ,ряд фактов осложняет интерпретацию концентрации эндотоксина в плазме. Различные грамотрицательные бактерии имеют неодинаковое количество ЛПС и высвобождают различные количества эндотоксина в результате отторжения фрагментов клеточной мембраны во время фазы роста. Последняя особенность четко обозначена у менингококковых штаммов. Кроме того, эндотоксины различных грамотрицательных бактерий имеют различную активность по отношению к тесту, что не всегда коррелирует с биологическим действием. Это означает, что абсолютные концентрации не всегда точно отражают степени тяжести грамотрицательного сепсиса. Обнаружение концентраций эндотоксина в плазме может быть использовано для ранней индикации развития сепсиса. Отрицательный результат не исключает, что эндотоксины и медиаторы уже оказали свое действие и в крови больше не обнаруживаются. Часто эндотоксин при самом тяжелом сепсисе обнаруживается в циркуляторном русле только в течение короткого времени.

Несмотря на это при обнаружении эндотоксина в человеческой плазме, хромогенный ЛАЛ-тест оказывается, , единственным клинически практикуемым методом индикации и количественной оценки эндотоксина в плазме.

В клинической практике для оценки эндотоксикоза применяется целый ряд методов, позволяющих косвенно судить о его тяжести. Существуют специальные методы индикации токсичных веществ, определяющих степень эндотоксикоза. К ним относят биотестирование на мышах, резистентность у которых снижается предварительной блокадой ретикулоэндотелиальной системы; метод гемокультуры, основанный на изменении свойств лейкоцитов под действием токсина; метод определения токсичности плазмы с помощью реакции, которая основана на гибели парамеций (простейших класса инфузорий) под влиянием токсического фактора; лейкоцитарный индекс интоксикации; метод определения уровня средних молекул. Им придается определяющая роль в формировании эндотоксемии и сепсиса. В последние годы для диагностики сепсиса и эндотоксикоза предлагается определения уровня прокальцитонина. Однако к сожалению ,все предлагаемые методы носят только вспомогательный характер и не имеют самостоятельного значения для диагностики сепсиса.

• ⇐ Назад
• 123
• 4
• 5
• 6
• 7
• Далее ⇒