Гормонально-цитокиновый контур регуляции метаболизма
Эндокринная система осуществляет не только координацию деятельности клеток и органов организма, но и взаимосвязь обмена веществ организма с реальными условиями внешней среды и пищевого поведения. Некоторые гормоны (например, адреналин, инсулин) действуют как активаторы или ингибиторы системы метаболизма. Другие могут выступать в качестве репрессоров или индукторов в синтезе белка. Третьи влияют на скорость синтеза различных белков (чаще всего белков ферментов) непосредственно в рибосомах (АКТГ). А ряд гормонов (инсулин, тироксин и другие) влияет на структуру клеточных мембран, изменяя их проницаемость к метаболитам. Кроме типичных гормонов в регуляции метаболизма принимает участие большая группа БАС (цитокинов), которые регулируют и иммунные процессы.
Направление метаболизма «ключевого» соединения - глюкозы меняется при смене периода пищеварения на постабсорбтивное состояние. При всасывании глюкоза в период пищеварения глюкоза, задерживаясь в печени, депонируется здесь в виде гликогена. А так как возможности такого пути усвоения глюкозы ограничены, то часть ее используется для синтеза жиров. В постабсорбтивном периоде направление процессов меняется на распад гликогена и глюконеогенез. Причем, исходные субстраты для синтеза жира - α-глицерофосфат и ацетил-СоА образуются из глюкозы в процессе гликолиза. Регуляторные влияния, обеспечивающие направленность реакций субстратных циклов, осуществляют гормоны и цитокины. На стабильность уровня глюкозы в крови влияет широкий спектр гормонов: инсулин вызывающий гипогликемический эффект, глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, соматотропный (СТГ), адренокортикотропный (АКТГ), тироксин обладающие контринсулярным действием с повышением уровня глюкозы крови.
Из приведенного перечня гормонов именно инсулин является основным компонентом и афферентного и эфферентного путей в системе регуляции энергетического баланса организма, так как, с одной стороны, он контролирует доставку питательных веществ из крови для депонирования в адипоциты, а с другой - передает информацию в мозг о поступлении питательных веществ и расходе энергии. Избыток энергетических субстратов в крови (глюкоза и жирные кислоты), которые быстро не утилизировались другими тканями, запасаются в жировой ткани за счет липогенных эффектов инсулина. При этом основную роль в липогенезе и увеличении массы тела играют амплитуда и продолжительность секреции инсулина поджелудочной железой и активность молекулы инсулина, вступившей в комплекс с инсулиновым рецептором жировой ткани. С одной стороны, инсулин в жировой ткани стимулирует образование жиров - в норме 30-40% поглощенной глюкозы превращается в жир; с другой стороны, инсулин является мощным блокатором распада жиров. (Жировая ткань - одна из самых инсулинчувствительных тканей.)
Инсулин, синтез которого поджелудочной железой в ответ на прием пищи резко возрастает (рис. 2??.3), служит афферентным сигналом, передающим информацию из кровотока в вентромедиальное ядро (ВМЯ) гипоталамуса о поступлении в организм и абсорбции питательных веществ. Для осуществления этой сигнализации может иметь значение наличие субпопуляции нейронов ВМЯ, обладающих рецепторами инсулина, и координированного транспорта инсулина через гематоэнцефалический барьер. При этом инсулин связывается со специфическими рецепторами, экспрессируемыми в больших количествах в нейронах этих ядер. Связывание приводит к возникновению ингибирующей импульсации, посылаемой к ядру блуждающего нерва, и возбуждающей импульсации - к симпатическим ядрам. Этот процесс сопровождается высвобождением кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), который, в свою очередь, стимулирует высвобождение кортизола и пролактина и подавляет высвобождение СТГ и ТТГ гипофизом.
Рис. 102. Двухфазное освобождение инсулина под влиянием введения глюкозы.
Роль инсулина в регуляции обмена веществ выходит за рамки регуляции уровня глюкозы в крови. В мышечных клетках инсулин активирует синтез гликогена. Кроме того в мышцах инсулин способствует еще и переходу аминокислот в клетки, тем самым стимулируя синтез белков и препятствуя их распаду. Он также активирует ДНК и синтез РНК, вызывая, таким образом, пролиферацию клеток. В целом влияние инсулина направлено на накопление организмом энергии и структурных клеточных материалов.
Поэтому инсулин представляет интерес для клинициста не только как мишень для физиологического контроля, но и как возможность для фармакологической коррекции энергетического баланса организма.
Нарушения секреции инсулина при СД типа 2 носят количественный и качественный характер. Самым ранним показателем нарушения секреторной функции служит утрата ранней фазы секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, которая играет важную роль в метаболизме глюкозы в организме (рис. 102). Ранний пик секреции инсулина вызывает немедленное подавление продукции глюкозы печенью, контролируя рост гликемии, подавляет липолиз и секрецию глюкагона, повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации ими глюкозы. Утрата ранней фазы секреции инсулина приводит к избыточной продукции инсулина в более позднее время, ухудшению контроля постпрандиальной гликемии, непродуктивной гиперинсулинемии, а со временем и увеличение массы тела. Все это сопровождается повышением ИР, усилением глюконеогенеза, снижением утилизации глюкозы периферическими тканями и, как следствие, приводит к посталиментарной гипергликемии.
Причем при нарушении секреции инсулина возможны различные варианты: снижение секреции инсулина на глюкозу и другие вещества; нарушение пульсаторной секреции инсулина β-клетками островков; нарушение превращения проинсулина в инсулин (рис. 103), что вызывает повышение секреции проинсулина. ИР развивается постепенно, в первую очередь это происходит в мышцах и печени в результате уменьшения плотности инсулиновых рецепторов на поверхности их клеток. В дальнейшем на фоне накопления большого количества поступающих с пищей глюкозы и жира в адипоцитах с увеличением их размеров ИР развивается и в жировой ткани. Примечательно, что и у здорового человека уже после 30 лет клетки постепенно начинают терять чувствительность к инсулину. Наличие ИР в жировой ткани способствует развитию гиперинсулинемии, что необходимо для преодоления порога сниженной чувствительности к инсулину. Возникшая гиперинсулинемия длительное время поддерживает нормогликемию, но при этом подавляется распад жиров, что вызывает прогрессирование ожирения.
Рис. 103. Схема биосинтеза инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.
Развивается порочный круг: инсулинорезистентность - гиперинсулинемия - ожирение - инсулинорезистентность и т.д. В конце концов постоянная гиперинсулинемия истощает секреторный аппарат β-клеток поджелудочной железы, что приводит к развитию нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ).
Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения является причиной развития ИР, гиперинсулинемии и других метаболических нарушений. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют СЖК непосредственно в воротную вену печени. Высокие концентрации СЖК подавляют поглощение инсулина печенью, приводя к гиперинсулинемии и относительной ИР. При этом необходимо иметь в виду, что адипоциты не являются лишь относительно инертным, статическим энергетическим депо, а их можно считать эндокринным клеткам: адипоциты секретируют гормоны и цитокины. Эти физиологически активные соединения оказывают как центральное действие на регуляцию энергетического обмена (например, лептин), так и периферические эффекты на чувствительность к инсулину или ИР (например, резистин, адипонектин и белок, стимулирующий ациллирование).
Так уровень лептина в сыворотке крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани. Механизмы действия лептина включают инициацию синтеза и выделения нейропептидных эффекторных молекул в специфических участках мозга, в том числе - нейропептида Y (NРY), меланин-концентрирующего гормона, а-меланоцит-стимулирующего гормона, галанина, глюкагон-зависимого пептида-1 нейротензина, а также кокаин- и амфетамин-регулирующие транскрипты (САRТ). Очевидно, что лептин активирует СНС, в то время как глюкокортикоиды тормозят ее активность, модулируя центральные эффекты лептина. Показана возможность активации лептином САRТ-содержащих нейронов свода мозга, которые связаны с симпатическими преганглионарными нейронами поясничного отдела спинного мозга, что подтверждает гипотезу о вовлечении этой группы нервных клеток в лептин-зависимую стимуляцию СНС.
Эффект лептина, регулирующий массу тела, обусловлен не только гипоталамическим (центральным) влиянием, но и периферическим путём, через ауто- и паракринные механизмы стимуляции липолиза в жировой ткани. Так, введение лептина усиливало липолиз без сопутствующего повышения содержания свободных жирных кислот в плазме крови, являясь типичным проявлением ускоренной мобилизации избытка жировой ткани.
Лептин также участвует в регуляции секреции инсулина и обеспечении тканевой чувствительности к нему и обладает противодиабетическим эффектом. В гепатоцитах лептин оказывает сложное влияние на их реакцию на инсулин. Так, он стимулирует транспорт глюкозы и ее оборот, и этот эффект напоминает таковой инсулина. Однако, с другой стороны, лептин стимулирует глюконеогенез, а это позволяет предполагать его участие в развитии ИР печени.
На взаимодействие лептина с его рецептором могут влиять глюкокортикоиды, являющиеся антагонистами инсулина, способствуя развитию резистентности к лептину на уровне ЦНС. В физиологических концентрациях они вызывают мобилизацию аминокислот из периферических тканей и ускоряют глюконеогенез.
Еще одним важным цитокином, играющим существенную роль в регуляции метаболических процессов и углеводного обмена является интерлейкин-6 (ИЛ-6). Он оказывает разнообразное и очень существенное влияние на многие органы и системы организма: кровь, печень, иммунную и эндокринную системы, а также на обмен веществ. В частности, ИЛ-6 действует как мощный активатор гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а глюкокортикоиды регулируют его секрецию по принципу отрицательной обратной связи. Кроме того, секреция ИЛ-6 усиливается под влиянием стресса и регулируется катехоламинами по принципу положительной обратной связи. ИЛ-6 стимулирует секрецию соматотропного гормона, подавляет секрецию тиреотропного гормона и снижает концентрацию липидов в крови.
В тоже время глюкокортикоиды тормозят использование глюкозы скелетными мышцами и другими периферическими тканями и ускоряют мобилизацию жирных кислот, повышая тем самым образование кетоновых тел. Биологическое действие глюкокортикоидов направлено на проницаемость клеточных мембран и на ферменты, причем действие на ферменты развивается в двух направлениях: влияние на активность ферментов и на синтез dе novo. Важнейший из эффектов стероидов - влияние на синтез ферментов dе novo - осуществляется на уровне генов. Действие многих ферментов гликолиза тормозится жирными кислотами, а мобилизация последних из жировых депо вызывается глюкокортикоидами, а также адреналином и СТГ.
Это наглядно появляется при недостатке глюкозы в организме, когда энергетические потребности (прежде всего в мышцах) покрываются за счет окисления жирных кислот. С другой стороны, при достаточном введении в организм углеводов липолиз тормозится (цикл глюкоза - жирные кислоты). Физиологическое назначение этого цикла и глюконеогенеза направлено, прежде всего, на поддержание постоянного уровня гликемии в перерывах между приемами пищи, при голодании, а также при физической нагрузке; это особенно важно для мозга.
Таким образом, глюкокортикоиды в необходимых случаях обеспечивают организм глюкозой даже за счет аминокислот, усиливая для этого распад белков или ограничивая интенсивность включения аминокислот во вновь синтезируемые белки. В тоже время длительная гиперкортикостеронемия сопровождается множественными нарушениями регуляции углеводного, жирового, пуринового и других видов обмена веществ. Это приводит к формированию различных симптомов заболевания: ожирению, симптоматической артериальной гипертензии, стероидной кардио- и миопатии, нарушению углеводного обмена, системному остеопорозу, вторичному гипогонадизму, вторичному иммунодефициту и т.д. Вместе с метаболическими эффектами глюкокортикоиды оказывают действие непосредственно на сосудистую стенку: избыток глюкокортикоидов является независимым фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, влияя на ремоделирование сосудистой стенки и ангиогенез. Так, у пациентов с гиперкортицизмом, на фоне увеличения массы тела, гипергликемии и ИР, наблюдается утолщение сосудистой стенки и нарушение дифференцировки ее слоев.
Схожими эффектами с глюкокортикоидами обладают катехоламины. Являясь гормонами симпатической нервной системы, адреналин и норадреналин оказывают влияние на все метаболические процессы и основные системы органов. Результаты этого влияния проявляются в течение секунд по сравнению с минутами, часами или днями, которые характерны для результатов действия эндокринной системы и большинства других систем контроля, регулирующих происходящие в организме процессы. Катехоламины усиливают обмен веществ, при этом главным местом метаболического их воздействия являются печень, мышечная и жировая ткани. Активация β-рецепторов адреналином вызывает гликогенолиз в печени и мышцах. В жировой ткани адреналин и норадреналин вызывают липолиз, высвобождение жирных кислот и глицерина. Выделенные жирные кислоты служат источником энергии для мышц и могут стать материалом для печеночного глюконеогенеза.
Обильную симпатическую иннервацию имеют и островки поджелудочной железы. Стимуляция симпатических нервов поджелудочной железы или увеличение концентрации циркулирующих в крови катехоламинов подавляет секрецию инсулина (процесс опосредуется α2-адренорецепторами), при одновременном увеличении высвобождение глюкагона (опосредуется β-адренорецепторами). Сочетание этих эффектов поддерживает мобилизацию субстратов, усиливая прямое действие катехоламинов на продуцирование глюкозы и липолиз.