Цитокины, паракринный и аутокринный эффекты
Оксид азота (N0) и крoвoток
Эндотелий вырабатывает биологически активные вещества, способные воздействовать на гладкую мышцу сосуда, прикрытую эндотелием, и менять просвет сосуда и, следовательно, сосудистое сопротивление в этой зоне.
В 1980 г. был открыт эндотелиальный расслабляющий фактор (ЭРФ), а в 1982 г. - эндотелиальный стимулирующий фактор (ЭСФ, или эндотелин-1). ЭСФ суживает сосуд, а ЭРФ - расширяет, и оба фактора продуцируются эндотелием. ЭРФ действует быстро и кратковременно, а ЭСФ - медленнее и длительнее. Полагают, что ЭРФ осуществляет быструю регуляцию местного сосудистого тонуса и кровотока, а ЭСФ - медленную.
В 1987 г. выяснилось, что действующим началом ЭРФ является оксид азота (N0).
Повреждающие эффекты NO:
- нарушение дыхательных функций митохондрий;
- рефрактерная вазодилятация;
- повреждение эндотелия;
- субарахноидальные кровоизлияния.
N0 в сочетании, вероятно, с эндотелиальным вазоконстриктором эндотелином-1 осуществляет местную ауторегуляцию кровотока на тканевом уровне. Эта функция эндотелия постоянна, и такой механизм действует в условиях здоровья и болезни. Когда же патология доходит до критического состояния, то тогда N0, производимый главным образом макрофагами, а не эндотелием, резко нарушает гемодинамику.
Цитокины, паракринный и аутокринный эффекты
Цитокины - это низкомолекулярные белковые медиаторы, образующиеся различными клетками (в том числе эндотелием, лейкоцитами, фибробластами и др.) в ничтожных количествах (от пикограммов до нанограммов), и управляющие различными функциями клеток. Биологическая активность цитокинов осуществляется через весьма специфичные рецепторы, имеющиеся на клетках. Цитокины действуют главным образом в зоне их образования, в отличие от гормонов, которые транспортируются в любую точку организма и через которые осуществляется эндокринная регуляция. Цитокины не менее активны, чем гормоны, но воздействуют, как правило, на клетки, расположенные рядом (паракринный эффект) или непосредственно на клетку, в которой они образовались (аутокринный эффект). Лишь некоторые из цитокинов (например, интерлейкин-1 - IL-1, а также опухолевый фактор некроза - ТNFа) оказывают и общий, так называемый дистальный эффект, отдалённый от места непосредственного образования цитокина.
Основные функции цитокинов:
1) участие в воспалительной реакции,
2) участие в регуляции роста и дифференциации отдельных клеток,
3) воздействие на опухолевый рост,
4) обеспечение иммунной защиты,
5) участие в регенерации поврежденных тканей.
Иначе говоря, цитокины активно участвуют в работе иммунореактивной системы, потому что все названные 5 функций цитокинов - это задачи, решаемые в организме иммунореактивной системой.
Интерлейкины. Само название интерлейкин означает передачу информации между лейкоцитами. По номерам сегодня насчитывают 13 видов интерлейкинов (их английская аббревиатура IL), но среди них уже есть номера с дополнительными буквенными обозначениями и даже 1IL-1га (гесерtoг antagonist -форма интерлейкина, который занимает рецепторы, предназначенные для IL-1, и являющийся поэтому антагонистом интерлейкина-1.
Фактор опухолевого некроза (кахектин). Этот цитокин (в английской аббревиатуре - ТNFа - (Тumог necrosis factor) - важнейший медиатор воспалительной реакции.
Основные действия ТNFа в организме можно суммировать следующим образом:
-стимуляция эндотелия и макрофагов на выделение «патологического» N0, что приводит к стойкому нарушению гемодинамики, тем более, что ТNFа стимулирует образование эндотелием интерлейкина-1, который тормозит реакцию гладкой мышцы сосуда на сосудосуживающие стимулы;
- увеличение адгезии нейтрофилов к сосудистой стенке и их миграции в ткани при воспалении и повреждении;
- метаболические и структурные повреждения самой эндотелиальной клетки;
- увеличение проницаемости различных мембран;
- стимуляция образования эйкосаноидов.
ТNFа действует недолго, переключаясь на клетки-мишени (эндотелий, нейтрофилы и др.), но этого бывает достаточно, чтобы развернулась во всём её размахе полиорганная недостаточность.
Первоначальная задача ТNFа очень конкретна: защитить организм от чужеродного антигена - будь то бактерия или опухолевая клетка. Например, было установлено, что N0, стимулируемый под влиянием ТNFa, жадно соединяется с железосодержащими ферментами бактерии или раковой клетки, чем иммобилизует их или убивает.
ТNFа продуцируется в фибробластах, эндотелии, купферовых клетках печени и других клетках ретикулоэндотелиальной системы.
Интерфероны. Интерфероны (от лат. intег -между, взаимно и ferire - поражать, убивать) -это низкомолекулярные белки, продуцируемые клетками, поражёнными вирусами, и действующие на вирусы неспецифическим путем (в отличие от антител), препятствуя их размножению. Интерфероны активируют эндотелий и способствуют образованию других цитокинов, в частности, факторов роста, участвующих во многих реакциях организма при ПОН.
Фибронектин. Фибронектин (от лат. fibro - волокно и necto - соединять, связывать) - это белок, входящий в опсониновую систему (от греч. орsоnein - заготовлять провизию), которая готовит инород-ные материалы и повреждённые «родные» структуры для уничтожения их иммунореактивной системой. Фибронектин существует в двух формах - тканевой и циркулирующей. Тканевой фибронектин обеспечивает непроницаемость волокон и соединений клеток, а циркулирующий вызывает адгезию материалов, подлежащих уничтожению, к макрофагам, эндотелию и т.п.
Факторы роста. Клетки ретикуло-эндотелиальной системы продуцируют факторы роста, которые являются белками, стимулирующими рост различных клеток и веществ. К. ним относятся факторы роста эпителия, тромбоцитов, фибробластов, самого эндотелия и др.
Хемотаксические факторы. Это белки, относящиеся к хемокинам, которые стимулируют адгезию или агрегацию различных клеток - например, тромбоцитов, лейкоцитов, злокачественных клеток, макрофагов и др. Эти факторы делят на а- и b-хемокины. а-Хемокины действуют на нейтрофилы и лимфоциты, Р-хемокины - на моноциты и макрофаги.
Достаточно хорошо изучен при многих критических состояниях ФАТ - фактор, активирующий тромбоциты. Он запускает реакцию сосудисто-тромбоцитарного гемостаза - начало синдрома рассеянного внутрисосудистого свёртывания и микро-тромбоза сосудов.
Эозинофильный хемотаксический фактор управляет эозинофилами, содержащими огромное количество биологически активных веществ, действующих при критических состояниях.
Таким образом, цитокины, относящиеся к хемотаксическим факторам и к факторам роста, весьма активно управляют клеточными изменениями крови и тканей при критических состояниях через различные клетки-мишени.
К таким клеткам относятся, например, уже упомянутые эозинофилы, располагающиеся и в крови, и в тканях, а также мастоциты (тучные клетки), расположенные в тканях вблизи сосудов и эпителиальных поверхностей. Мастоциты как клетки-мишени продуцируют множество медиаторов, участвующих в воспалительной реакции и в развитии ПОН при критических состояниях - гистамин, интерлеикины, факторы роста и эйкосаноиды.
Эйкосаноиды, Эти медиаторы ПОН обладают очень высокой биологической активностью и являются продуктами распада арахидоновой кислоты (от греч. арахис- земляной орех). Продукты арахидоновой кислоты получили название эйкосаноиды из-за того, что все они имеют 20 атомов углерода в прямой цепи (от греч. эйкоси - двадцать).
Арахидоновая кислота, входящая в состав липидов, при своем распаде по циклооксигеназному пути дает простагландины, к которым относятся также простациклин (РgI2) и тромбоксаны (в частности, ТхА2). При липооксигеназном пути распада арахидоновой кислоты образуются лейкотриены, при монооксидазном - эпоксиды и др.
Чётко установлено, что лейкотриены взаимосвязаны с ТNFа и в условиях эндотоксемии повреждают печень и лёгкие.
Совокупное действие эйкосаноидов выражается, главным образом, в следующем:
- бронхоконстрикция,
- повышение проницаемости мембран,
- воспалительная реакция,
- микротромбоз.
Итак, медиаторы иммунных реакций - цитокины, эйкосаноиды и другие, действующие в условиях здоровья и болезни, влияют на различные клетки-мишени, чтобы обеспечить защиту организма от агрессора. Клетками-мишенями являются эндотелиальные клетки, тромбоциты, лейкоциты, макрофаги и др.
При нормальной, ауторегулируемой иммунной реакции - будь то воспаление или уничтожение чужеродных и повреждённых «родных» материалов - происходит следующее:
- модулируется метаболизм, и увеличивается производство энергии,
- возникает гипертермия и другие проявления защитной лихорадочной реакции,
- стимулируется регенерация повреждённых тканей и заживление ран.
При критическом состоянии, когда медиаторы образуются в избытке или когда используются необычные пути их продукции и действия, эти реакции, теперь уже не ауторегулируемые, видоизменяются:
- происходит не просто увеличение энергопродукции, а самосжигание организма,
- идёт не воспалительная реакция, локализующая повреждающий фактор, а капиллярная утечка жидкости с интерстициальными отеками,
- происходит не стимуляция регенерации и заживления, а деструкция тканей.
Эндотелий, клетки крови и тканевые макрофаги есть везде, а они являются в этих процессах узловыми пунктами, связанными между собой медиаторами запущенных реакций. Исходя из гипотезы медиаторного повреждения функций и структур и наличия упомянутых узловых пунктов во всех органах и тканях, следует считать, что при критическом состоянии должна одновременно возникнуть недостаточность всех органов и систем, а не только той, которая подверглась первичной агрессии.