Общие подходы к лекарственной терапии
Перед назначением лекарственного препарата врач в той или иной мере должен дать себе ответ на ряд вопросов.
• Есть ли необходимость в назначении лекарств данному больному?
• Какова цель лечения?
• Какое лекарство является средством выбора для данного пациента?
• Какие побочные эффекты при лечении препаратом наиболее вероятны?
• Какой должна быть исходная доза, путь введения и режим дозирования лекарства?
• Как препарат будет взаимодействовать с другими лекарствами при одновременном использовании?
Прежде чем начинать фармакотерапию, следует решить действительно ли она необходима пациенту? Иногда, особенно при легких формах некоторых заболеваний, лекарственное лечение вовсе не требуется, в других случаях оно не оправдано сложившейся клинической ситуацией.
Если же применение фармакологических препаратов необходимо, следует четко сформулировать цель лечения и ожидаемые результаты. Общими целями любой терапии являются удлинение жизни и повышение ее качества, профилактика осложнений заболевания, сохранение трудоспособности.
При выборе лекарства необходимо стремиться к тому, чтобы оно по характеру лечебного действия максимально соответствовало проявлениям болезни, не влияя при этом отрицательно на сопутствующие расстройства или, что лучше, способствуя их ликвидации. Руководствуясь этим принципом, надо ограничить количество используемых препаратов до минимально требуемого.
Немаловажно взвесить потенциальный риск и пользу, которую несет применение данного лекарства у пациента, а также принять в расчет стоимость лечения, качество жизни и переносимость терапии.
Выбирая дозу и режим приема препарата следует по возможности учесть многочисленные факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику лекарств, а также и возможные взаимодействия избранного лекарства с другими препаратами.
Факторы, влияющие на фармакодипамику и фармакокиистику лекарств
Дозы лекарств, приведенные в фармакопее и справочниках, являются ориентировочными. В реальной практике их приходится корректировать с учетом индивидуальных особенностей пациентов.
Пол
К числу особенностей реактивности женщин следует отнести:
· более медленное, чем у мужчин, обезвреживание ксенобиотиков в печени,
· более сильная реакция на гормональные препараты (эстрогены), алкоголь, бензодиазеиины, салицилаты, пропранолол;
· цикличные изменения реактивности в различные фазы месячного цикла, что может вызвать необходимость прерывания лечения, в особенности антикоагуляптами и антиагрегантами;
· высокий риск тромбозов и тромбоэмболий у курящих женщин старше 35 лет, применяющих пероральные контрацептивы.
Возраст
Для лиц старше 60 лет характерец ряд особенностей.
· Замедление всасывания и выведения лекарств органами элиминации, а также изменение распределения лекарств из-за уменьшения мышечной массы и содержания воды в организме, увеличения объема жировой ткани, в результате чего препараты медленнее достигают пиковых концентраций, но дольше задерживаются в плазме крови.
· Ослабление регуляторных гомеостатических механизмов и сужение функциональных резервов организма проявляются повышенной чувствительностью к лекарствам и частыми побочными реакциями. Наиболее типичны гипотензивные реакции, нарушение коронарного и мозгового кровообращения, угнетение сознания и аномальная реакция на психотропные средства.
· Наличие сопутствующих заболеваний нередко связано с лечением несколькими препаратами и требует учета взаимодействия используемых лекарств.
Эти особенности диктуют необходимость уменьшения средних терапевтических доз на 1/3 - 1/2 от рекомендуемых. Сильнодействующие средства следует применять с чрезвычайной осторожностью.
Фармакотерапия детей также имеет определенные особенности.
· Осложнения лекарственного лечения могут проявляться через некоторое время, в процессе роста ребенка (тетрациклииы).
· Некоторые лекарства детям противопоказаны. Требуется осторожность в отношении средств, не проверенных в педиатрической практике.
· Наиболее сильнодействующие и токсические препараты должны назначаться врачом-педиатром.
При дозировке лекарств ориентируются на справочные пособия, при отсутствии нужных сведений можно использовать различные алгоритмы, например:
- 1/14 дозы взрослого на каждый год жизни ребенка:
- доза взрослого * возраст(г) / возраст (г) + 12:
- доза взрослого * масса ребенка(кг) / 70.
Беременность
Трудности терапии связаны с риском для плода иди угрозой прерывания беременности. Важную роль играет здесь ряд факторов.
Плацентарный барьер легко проницаем для большинства лекарственных средств, за исключением высокомолекулярных (гепарин) и некоторых высокополярных соединений (тубокурарин, сукцинилхолин).
Концентрации препаратов, безопасные для матери, могут оказаться токсичными для плода.
Риск неблагоприятных последствий растет с увеличением доз и длительности приема лекарств.
Наиболее уязвимый период беременности - первые 12 недель (в этот период не следует применять никаких лекарств).
При необходимости назначения какого-либо средства беременным врачу следует обязательно ознакомиться с инструкцией к препарату. Особенная осторожность требуется для лекарств, безвредность которых не доказана опытом длительного использования.
По потенциальной опасности использования у беременных лекарства делятся на 4 группы.
Особо опасные, часто вызывающие врожденные уродства и пороки развития (цитостатики и другие средства, подавляющие рост и деление клеток, андрогены, кортикостероиды, анаболические стероиды, диэтиастильбэстрол, изотретипоин, варфарип, этанол, иигибиторы АПФ), требуют при использовании прерывания беременности.
Опасные, с высокой вероятностью пороков развития (большинство противоэпилептических и пероральиых противодиабетических средств, прогестагены и эстрогены), назначаются только в крайнем случае.
Условно опасные, опасные при наличии предрасполагающих факторов: возраст беременной моложе 17 и старше 35 лет, тяжелые заболевания, требующие длительного и активного лечения, нарушения функции печени и почек (антибиотики группы тетрациклина, аминогликозиды, левомицетин, сульфаниламиды, салицилаты, противомалярийные и противотуберкулезные средства, непрямые антикоагуляпты, некоторые нейролептики, снотворные, антигистаминные, прогестины, эстрогены), можно использовать только при угрозе здоровью беременной, значительно превышающей риск неблагоприятных последствий для плода.
Вызывающие неонатальную лекарственную зависимость, при длительном употреблении (этанол, барбитураты, опиаты).
Лактация
В период вскармливания лекарства могут проникать в молоко и попадать в организм ребенка. Другая опасность фармакотерапии -подавление лактации вследствие побочного действия лекарств. Противопоказаны:
· средства, подавляющие деление и рост клеток, иммунитет;
· фенобарбнтал (усиление разрушения стероидных гормонов, ослабление сосания, заторможеииость);
· препараты лития (поражение сердца и почек, мышечная гипотония):
· препараты золота (поражения нервной системы, печени, кожи);
· левомицетин (угнетение кроветворения, диспепсия);
· метронидазол (мутагенное и канцерогенное действие, рвота, анорексия);
· циметидии (антиандрогенный эффект, угнетение микросомального окисления);
· радиоизотопные препараты;
· препараты, угнетающие лактацию - ингибиторы секреции пролактииа, половые гормоны и пероральиые контрацептивы.
К потенциально опасным средствам относятся: противоэпилептические, пероральные сахаропонижающие средства, сульфаниламиды, антитиреоидные препараты, резерпин, наркотические и ненаркотические анальгетики, бромиды, некоторые нейролептики и транквилизаторы, снотворные, бромиды, алкалоиды спорыньи, теофиллин, налидиксовая кислота, изопиазид, антиаритмики, кортикостероиды, стероидные анаболики. М-холинолитики, некоторые гистаминоблокаторы, непрямые антикоагулянты, амантадин и ремантадин. При использовании этих средств нужна большая осторожность, следует стремиться к минимальным дозировкам и длительности лечения.
Кормление ребенка должно совершаться непосредственно перед очередным приемом лекарства.
При необходимости длительного лечения или применения противопоказанных средств следует перевести ребенка на искусственное вскармливание.
Генетические особенности
Изучением генетических особенностей реакции на лекарства занимается фирмакогенетика.
Аномальные реакции на различные вещества нередко связаны с генетическим полиморфизмом метаболизма лекарств, который чаще всего реализуются через вариации синтеза ферментов, ответственных за химические превращения того или иного препарата. На практике можно выделить 2 крайние категории (фенотипы) пациентов: лиц с быстрым и медленным метаболизмом данного лекарства.
Резко выраженная наследственная недостаточность определенных ферментов получила название ферментопатии. Это состояние встречается относительно редко, однако может вызвать тяжелые токсические реакции при употреблении некоторых лекарств.
Существуют фермептопатии, которые не связаны с метаболизмом лекарств, но способствуют медикаментозной интоксикации, и другие генетические варианты фармакологической реактивности организма (печеночная порфирия, злокачественная гинертермия и т.д.). Определенный интерес представляет феномен врожденного снижения реакции на такие лекарственные средства, как: непрямые антикоагулянты, суксаметоний (дитилин), мидриатики, витамин D.
Состояние больного
Нарушения функционального состояния органов и систем вследствие различных заболеваний оказывают не только количественное, но и качественное влияние на реактивность больного по отношению к лекарствам. В качестве примера можно выделить ряд общих положений.
Снижение функций почек или печени предрасполагает к интоксикации, способствуя нарушению метаболизма и экскреции лекарственных средств, особая осторожность необходима при введении средств с потенциальным нефротоксичееким или гепатотоксическим действием.
Обезвоживание и истощение приводит к уменьшению объема распределения и способствует повышению концентрации лекарств.
Гипоальбумипемия обусловливает снижение связывания лекарств с белками плазмы и повышение их свободной (активной) фракции, что может приводить к усилению действия.
• Электролитные расстройства могут резко изменять чувствительность тканей, особенно к карднотропным препаратам, так, гипокалиемия резко повышает риск интоксикации сердечными гликозидами, антиаритмическими средствами.
• Тяжелые нарушения кровообращения повышают чувствительность к лекарствам, угнетающим сердечно-сосудистую и нервную системы, приводят к ослаблению эффектов сосудосуживающих препаратов и кардиотоников и росту их токсических влияний.
• У больных с дыхательной недостаточностью седативные средства и опиаты вызывают тяжелое угнетение дыхания.
• Повышение функции щитовидной железы ведет к ускорению метаболизма и ослаблению эффекта ряда препаратов. Гипотиреоз замедляет метаболизм и способствует кумуляции препаратов.
• При гиперплазии предстательной железы применение холинолитиков или симпатомиметиков может вызвать острую задержку мочи.
• Аллергические заболевания способствуют развитию гипериммунных реакций на различные препараты.
Курение и алкоголизм индуцируют систему метаболизирующих ферментов: у курильщиков ускорен метаболизм эуфиллина и некоторых других препаратов, у алкоголиков снижена чувствительность к седативным средствам и транквилизаторам, к анестетикам.
Биологические ритмы
Ритмические изменения физиологической активности организма оказывают существенное влияние на эффективность лекарственных препаратов.
Эффективность и токсичность ряда лекарств может различаться в несколько раз при изменении времени приема в течение суток. Это может использоваться на практике. Примером может служить прием пероральпых кортикостероидов в утренние часы, что соответствует физиологическому максимуму эндогенного ритма и способствует уменьшению вторичного подавления надпочечников. Однако в большинстве клинических ситуаций хронобиологический фактор никак не учитывается. Так, у многих пациентов с гипертонической болезнью ночью АД обычно снижается (в ряде случаев до нормальных значений), между чем гипотензивные средства зачастую назначаются вечером или на ночь, что представляется не только малоэффективным, но иногда и опасным.
При назначении лечения следует стремиться к максимальному учету индивидуальных ритмических колебании параметров гомеостаза.
Взаимодействие лекарств
В большинстве ситуаний при лечении болезней внутренних органов пациентам назначаются от 2 до 6 и более лекарств одновременно. Насколько адекватен подобный подход к лечению зависит от конкретной клинической ситуации, однако в ряде случаев допускается необоснованное назначение большого количества лекарств одновременно - полипрагмазия.
Объективные предпосылки для роста частоты комбинированной лекарственной терапии связаны с увеличением числа сопутствующих заболеваний, особенно у лиц старших возрастных групп, с недостаточной эффективностью монотерапии при ряде широко распространенных болезней, с широким многообразием предлагаемых на рынке лекарств.
Растущая необходимость в сочетании лекарств требует тщательного учета их взаимодействия. Выделяют типы такого взаимодействия: фармацевтическое (непосредственное физико-химическое), фармакокинетическое, фармакодинамнческое.
Фармацевтическое взаимодействие может возникнуть при смешивании лекарств перед введением в организм. Чаше оно приводит к инактивации лекарств, реже - к образованию токсических субстанций. Такие взаимодействия могут оказаться полезными при использовании лекарств в качестве антиидотов при отравлениях.
Препараты могут взаимодействовать друг с другом в процессе всасывания, распределения, метаболических превращений и экскреции. В процессе распределения одни лекарства могут вытеснять другие при связывании с белком, что приводит к повышению концентрации свободной фракции вытесненного вещества.
Наибольшее клиническое значение имеют взаимодействия лекарств в процессе метаболизма. Одни средства могут стимулировать или ингибировать метаболизм других. Индукция ферментов происходит медленно, максимальный эффект развивается в течение 7-10 дней и так же долго сохраняется после отмены препарата-индуктора. Ингибирование микросомальных ферментов возникает быстрее - при достижении нужной концентрации лекарства-ингибитора, однако изменение концентрации зависимого лекарства будет определяться длительностью периода его полувыведения (в среднем 4 T1/2). Сопутствующая лекарственная терапия может нарушать почечную экскрецию активного препарата.
Все многообразие лекарственных взаимодействий по качественному признаку можно условно объединить в несколько видов.
1. Синергизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования превышает эффект наиболее активного из препаратов:
a) аддитивное взаимодействие - общий эффект взаимодействия меньше суммы эффектов каждого из препаратов;
b) суммация - общий эффект взаимодействия равен сумме эффектов каждого из препаратов:
c) потенциирование - общий эффект взаимодействия больше суммы эффектов каждого из препаратов.
2. Антагонизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования меньше эффекта какого-либо из препаратов:
a) частичный антагонизм - приводит к ослаблению действия лекарств;
b) полный антагонизм - означает полную взаимную инактивацию лекарств.
Как синергизм, так и антагонизм могут быть прямыми и непрямыми. В первом случае взаимодействующие лекарства имеют единую точку приложения, во втором - реализуют свои эффекты через различные механизмы.
Взаимодействие лекарств может наблюдаться не только в отношении полезного, но и побочного действии. При комбинировании большого числа лекарств результаты их взаимодействия предсказать практически невозможно, поэтому оправдано стремление к минимизации числа назначаемых препаратов. Вот некоторые из возможных способов:
· использование только самых необходимых лекарств, эффективность которых убедительно доказана наукой и клинической практикой;
· назначение средств, воздействующих как на основное, так и на сопутствующие заболевания;
· использование кратковременного или прерывистого (курсового) приема лекарств при некоторых заболеваниях;
· последовательное назначение лекарств сходного действия;
· лечение обострения основного заболевания при временном отказе от лечения сопутствующих болезней вне обострения;
· изменения образа жизни пациентов, существенно влияющие на течение и прогноз заболевания, а также на интенсивность лекарственного лечения.
Сведения об основных взаимодействиях препарата с другими лекарствами можно обнаружить и инструкции к нему или в фармакологических справочниках.