I. ВРАГИ И СОЮЗНИКИ НЕЙРОНОВ
1. "Опорная глия". В течение многих десятилетий после их открытия и описания глиальные клетки рассматривались как некая функционально-инертная субстанция для заполнения пространства между нейронами (вроде упаковочного материала для предохранения хрупких и ценных объектов от повреждения). В 1995 г в Оксфорде вышла книга "Нейроглия" [143]; предпосланное ей посвящение гласит: "Тем, кто верил в глиальные клетки во время долгого темного периода, когда нейрон доминировал в науке о мозге". В настоящее время ясно, что глия осуществляет чрезвычайно важные и необыкновенно разнообразные функции в обеспечении развития, жизни, защиты и коммуникаций нейронов. В этом разделе мы кратко остановимся в основном на новых функциях астроцита - этой "невоспетой звезды нервной системы", как он именуется в вышеупомянутой книге.
а). Глия и нейротрансмиттеры. Волна новой информации показывает, что глия непосредственно участвует в контроле нейронной активности и синаптической передачи. На активность нейронов астроциты отвечают повышением внутренней концентрации кальция, что приводит к выходу из глии химических веществ, вызывающих возвратную регуляцию активности нейронов. На этом основании некоторые авторы предлагают рассматривать перисинаптические астроциты как интегральные модулирующие элементы "трехчастного синапса" [27]. На астроцитах обнаружены к настоящему времени рецепторы глутамата (метаботропные и ионотропные), ГАМК, норадреналина, серотонина, ацетилхолина (мускариновые), а также пурин- и пептидергические рецепторы. Они описаны на всех видах астроцитов - протоплазматических, фиброзных и специализированных (Бергмановская и Мюллеровская глия, питуициты). Активация рецепторов связана с изменениями мембранного потенциала или внутриклеточными сигнальными путями (фосфолипаза С или аденилатциклаза). Экспрессия рецепторов регионально специфична, может регулироваться трансмиттерами, выделяемыми синапсами [217]. Жизненно важную функцию астроциты выполняют в регуляции глутаматной передачи. Астроциты обладают самой высокой способностью к захвату глутамата. Глиальные транспортеры глутамата, более мощные, чем у нейронов, быстро инактивируют вышедший из синапсов глутамат захватом в глию [41]. Только в ней присутствует ключевой фермент (глутаминсинтетаза), участвующий в возвращении захваченного глутамата нейронам путем аминирования его до глутамина, не имеющего нейротоксической активности. В этой форме он может быть безопасно возвращен нейронам и там дезаминирован. Глия синтезирует и два других важных фермента: пируваткарбоксилазу, участвующую в синтезе de novo углеродного скелета глутамата, и так называемый малик-энзим, возвращающий избыточный глутамат в метаболические пути окисления глюкозы. Таким образом, с одной стороны, без астроцитов нейроны не способны синтезировать возбуждающие аминокислоты, а с другой стороны, астроциты защищают их от экситотоксической гибели [43,109,216].
Помимо этого, астроциты непосредственно участвуют в регуляции ГАМКергической передачи. Высокоспецифичный мембранный транспортер ГАМК, GАТ-3, по данным электронной микроскопии, выявляется исключительно на отростках астроцитов в нейропиле. Предполагается, что астроциты обеспечивают ограничение распространения ГАМК за пределы синапсов [188]. Вместе с тем, на культурах гиппокампа показано, что астроциты потенциируют ГАМКА -зависимые токи в нейронах через механизм, повышающий уровень кальция [174]. Серотонин через серотониновый 2А рецептор вызывает в астроцитах два типа входящих токов [131]. Ацетилхолин и мускариновые агонисты через м3 рецепторы могут влиять на развитие астроцитов [125]. Исключительно в глии синтезируется гомоцистеиновая кислота, сильно возбуждающая нейроны через NMDA-рецепторы. Выход ее из глиальных клеток может регулироваться норадреналином через ?-рецепторы. Предполагается, что гомоцистеиновая кислота может рассматриваться как специальный "глиотрансмиттер" [90].
б) Глия, развитие и нейротрофины. Пожалуй только при развитии нейронов глия действительно, выполняет "опорную" функцию. Известна роль радиальной глии, как направляющей для движения нейробластов. Недавно показано, что движение новообразующихся нервных клеток к мишеням во взрослом мозге управляется иным механизмом, но и в этом случае движение происходит по особым каналам, формируемым отростками астроцитов [210]. Кроме того, в онтогенезе астроциты синтезируют тенасцин-С - белок внеклеточного матрикса, регулирующий рост аксонов. При устранении афферентного пути во взрослом мозге (унилатеральное разрушение энторинальной коры) в его терминальной зоне (внешняя зона молекулярного слоя зубчатой фасции) на второй день выявляются реактивные астроциты, содержащие тенасцин-С и фагоцитирующие дегенерирующие терминали. Они образуют резкую границу со внутренним молекулярным слоем. В этот же период начинается ветвление аксонов в денервированной зоне. Предполагается, что формирование барьера из тенасцин-содержащего субстрата может способствовать росту выживших аксонов в денервированной зоне и препятствовать их попыткам врасти в несоответствующую терминальную зону [84].
Глия оказывает очень сильное нейротрофическое влияние на развивающиеся нейроны. При их культивировании с глией частота спонтанных постсинаптических потенциалов возрастает в 70 раз, а их амплитуда - в 5 раз (по сравнению с контрольными культурами без глии). Синаптическая передача между нейронами становится надежной, поскольку квантовый выход трансмиттера возрастает в 12 раз [212]. В этих же условиях значительно усиливается резистентность нейронов к различным повреждающим факторам, например, при добавлении к культуре H2O2. Для сильного нейропротекторного эффекта достаточно соотношения 1 астроцит : 20 нейронов [86]. Продукты синтеза астроцитов оказывают дифференцированное действие на нейроны разных типов. Так, среды кондиционированные астроцитами человека или крысы, вдвое повышают продукцию нейронов, содержащих нейропептид Y и снижают число нейронов, содержащих соматостатин [34].
По всей вероятности, эти влияния астроцитов объясняются тем, что они синтезируют широкий спектр нейротрофических факторов. Многочисленными авторами показано, что астроциты синтезируют нейроростовой фактор (NGF), нейроростовые факторы из мозга (BDNF) и из глии (GDNF), щелочной фактор роста из фибробластов (bFGF) [191,198,231]. Некоторые нейротрофические факторы могут синтезироваться и другими классами глиальных клеток. При повреждениях мозга мРНК для BDNF и GDNF экспрессируется также в микроглии и макрофагах; в поврежденном стриатуме это связано с сильным ветвлением дофаминергических волокон в зоне экспрессии [37].
2. Нейротрофины и нейротрансмиттеры. Мы только что упомянули нейротрофические процессы в связи с функциями глии. Однако, поток современной литературы, посвященный переплетению влияний нейротрансмиттеров и нейротрофинов сейчас настолько велик, что необходимо специально рассмотреть этот вопрос.
а) Нейротрофическая функция нейротрансмиттеров. Сейчас уже окончательно установлено, что все нейротрансмиттеры при развитии нервной системы действуют как трофические факторы, регулирующие разные аспекты онтогенеза нейронов. Большое число работ и обзоров показывает, что таким действием обладают (в порядке уменьшения силы влияний) серотонин, дофамин, возбуждающие аминокислоты, норадреналин, ацетилхолин, опиаты. Обширные исследования Г.А.Бузникова показали, что уже на ранних ("донервных") эмбриональных стадиях нейротрансмиттеры являются регуляторами первых дроблений яйцеклетки, ранних межклеточных взаимодействий, морфогенетических трансформаций и др. [7]. Эти функции осуществляются через внутриклеточные рецепторы с участием вторичных посредников и регуляции уровня внутриклеточного кальция [8,18,186].
При формировании закладки нервной системы трансмиттеры управляют пролиферацией клеток - предшественников герминального слоя. При этом моноамины могут стимулировать нейрогенез и повышать число нейронов как на эмбриональной стадии [205],так и при постнатальном нейрогенезе (в зубчатой фасции) [52]. Напротив, через опиатные рецепторы осуществляется подавление пролиферативной активности [304]. Глутамат, через NMDA-рецепторы, по-видимому, оказывает сложные влияния, возможно, в зависимости от концентрации и стадии развития, поскольку указывают как на необходимость этих влияний для миграции и выживания нейронов [126,150], так и на снижение нейрогенеза при активации NMDA-рецепторов (во взрослом мозге) [62].
Окончательная дифференцировка нейронов и приобретение ими определенного нейротрансмиттерного фенотипа также регулируются трофическими влияниями нейротрансмиттеров. Например, серотонин (но не другие моноамины) стимулирует дифференцировку предшественников в глутаматергические клетки [160], а ГАМК способствует дифференцировке и выживанию моноаминергических клеток [171]. Экспрессия холинергического фенотипа регулируется нейроростовым фактором [261,307].
Через рецепторы, находящиеся на конусах роста аксонов, регулируется их подвижность и рост. Различные концентрации серотонина, дофамина, ацетилхолина, ГАМК регулируют удлинение аксонов, их ветвление, остановку роста и переход к созреванию терминали [169,254,263,292]. Рост дендритов, число дендритных шипиков и плотность синапсов также управляются действием нейротрансмиттеров (глутамат, серотонин, дофамин) в определенных концентрациях [259,293,300]. В целом, как писал Маттсон [184]: "Мы начинаем понимать, что нейротрансмиттеры играют роль скульпторов нейронной цитоархотектоники".
б) Нейротрофины как нейротрансмиттеры. Вместе с тем, нейротрофические вещества во взрослом мозге сохраняют функциональную активность, влияя на электрические свойства нейронов и эффективность синаптической передачи. Действуя пре- и постсинаптически, они могут в широком диапазоне усиливать и снижать передачу через активационные и тормозные синапсы. Некоторые авторы полагают, что они могут быть основными медиаторами пластических изменений, поскольку нейротрофины и их рецепторы в основном экспрессируются в пластических зонах мозга (гиппокамп, кора), где их уровень регулируется нейронной активностью [180,239]. Показано, что высокоспецифичный рецептор нейротрофинов TrkB прямо встроен в постсинаптическое уплотнение корковых и гиппокампальных синапсов взрослых крыс [296]. Несколько групп авторов показали в последние годы, что BDNF быстро повышает эффективность синаптической передачи с участием NMDA рецепторов, увеличивая амплитуду (на 48±9%) и частоту (на 205±20%) возбуждающих постсинаптических токов, а также разрядов потенциалов действия нейронов; при блокаде NMDA-рецепторов выявляется скрытое депрессирующее влияние BDNF, реализуемое через не-NMDA рецепторы. Эффекты опосредуются через тирозинкиназный рецептор TrkB и имеют в основном пресинаптическую природу, хотя постсинаптические механизмы также принимают участие (введение блокатора TrkB рецептора в постсинаптическую клетку блокирует повышение амплитуды возбуждающего тока) [165,166,168,249]. Помимо этого, BDNF снижает ГАМК-зависимые тормозные постсинаптические токи; этот эффект также снимается блокадой постсинаптических Trk-рецепторов [104,264]. Облегчающее влияние на глутаматную передачу с участием AMPA-рецепторов оказывает нейротрофин 4/5 (NТ 4/5) [164] и нейроростовой фактор (NGF) [148]. NGF облегчает также холинергическую передачу от клеток базального ядра, снижая пороги вызова и повышая вероятность холинергических ВПСП, возможно, путем повышения синтеза и/или выхода ацетилхолина из пресинаптических окончаний [23,189]. В коре и слуховом ядре таламуса NGF через Trk-рецепторы (и в меньшей мере, через низкоспецифичный рецептор р75) повышает уровень спонтанной активности и усиливает активационные on-ответы [235,281]. Взаимное переплетение эффектов нейротрансмиттеров и нейротрофинов выявляется также при таких стандартных тестах эффективности синапсов, как долговременная потенциация. Индукция долговременной потенциации (ДП) в зубчатой фасции при нанесении тетануса на волокна перфорирующего пути через два часа вызывает повышение экспрессии генов тирозинкиназных рецепторов (Trk B и C), а через 6-24 часа - повышение синтеза BDNF и NT-3 путем активации NMDA-рецепторов [49]. BDNF в развивающемся гиппокампе и его рецептор TrkB появляются параллельно со способностью нейронов к ДП. Воздействие BDNF при тетанусе усиливает проявления ДП и подавляет долговременную депрессию в гиппокампе и коре [22,101]. Нарушение ДП можно вызвать также введением антител к NGF [230].
Обучение крыс в водном лабиринте Морриса повышает экспрессию мРНК для BDNF в гиппокампе, как структуре имеющей основное функциональное значение для обучения этого типа, но не в других структурах мозга [142]. У крыс с повреждениями мозга, приводившими к нарушению обучения в лабиринте Морриса, введение fFGF, bFGF и NGF вызывало восстановление нарушенного обучения [25,276].
3."Иммунопривилегированность мозга" - истинное положение.
В 1948г Питер Медавар выдвинул положение об "иммунной привилегированности мозга" - защите мозга от иммунных механизмов или замедленном их действии, отличающемся от динамики периферических иммунных реакций. Защита мозга в первую очередь обеспечивается наличием гематоэнцефалического барьера - особым строением капилляров с отсутствием фенестр и плотными контактами (tight junctions) между образующими сосудистую стенку эндотелиоцитами, а также присутствием перикапиллярной глии. Эта организация капиллярной сети мозга изолирует его от действия клеточной и гуморальной системы иммунитета. Кроме того, считалось, что в мозге отсутствуют антиген-презентирующие клетки, способные экспрессировать антигены главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) [см. 9]. Однако, общее развитие иммунохимии и, особенно, обширные исследования по нейротрансплантации и использование этого метода в клинических целях, привели к пересмотру этих представлений. Выяснилось, что в мозге имеется внутренняя система "иммунного надзора", представленная резидентными макрофагами и микроглией, являющимися родственными и взаимно трансформирующимися типами клеток [115,268]. При действии различных провоцирующих факторов микроглия может осуществлять функции антиген-презентирующих клеток. Даже астроциты оказались способными экспрессировать антигены ГКГ класса II, участвующие в запуске иммунных процессов; правда, у нейронов такая способность безусловно отсутствует. Все это показало ограниченность иммунопривилегированности мозга. Вместе с тем, одновременно были выявлены тесные и особые взаимодействия центральной нервной и иммунной систем.
а) Влияния нервной системы на иммунную. Тот факт, что психический стресс, эмоциональное напряжение могут влиять на состояние иммунной системы достаточно хорошо известен, однако пути, которыми могут осуществляться такие влияния, до последнего времени оставались неизученными. Сейчас показано, что на клеточных элементах иммунной системы (лимфоцитах, макрофагах) присутствуют норадренергические, холинергические (мускариновые), нейропептидные и опиатные рецепторы [76,100,221,229]. Таким образом, помимо общих регуляторных влияний, через гипоталамо-гипофизарную систему, нейротрансмиттеры могут прямо участвовать в регуляции иммунных реакций, воздействуя на пролиферацию лимфоцитов и макрофагов, модулируя продукцию лимфокинов. По существующим данным серотонин обладает выраженным иммуно-супрессорным действием, как и опиаты, подавляющие пролиферацию макрофагов и лимфоцитов. Дофамин, ГАМК и вещество Р, усиливающие пролиферацию этих клеток, напротив, имеют иммуно-стимулирующее действие. Норадреналин обладает сложными влияниями; при "симпатическом шторме", возникающем при острой травме мозга, он через ?-рецепторы запускает выход иммуносупрессорного цитокина IL-10 [10,221,229,286, 294].
Существующие данные показывают, что нейроны используют иммунные механизмы в условиях, требующих пластических перестроек - при развитии или повышенной активности. Развивающиеся нейроны коры производят цитокин TGF-ß2 (трансформирующий фактор роста), который сильно повышает пролиферацию макрофагов. Его экспрессия на 6-ой постнатальный день (Р6) у крыс связана с привлечением в кору макрофагов, которые могут участвовать в окончательном формировании системы нейронов и уборке избыточных клеточных элементов, устраняемых апоптозом [92]. Появление афферентных влияний в постнатальном онтогенезе (например, зрительной активности, вызывающей разряды нейронов латерального коленчатого тела) приводит к повышению экспрессии антигенов класса I главного комплекса гистосовместимости в астроцитах в период завершающего моделирования синаптических контактов путей от сетчатки. В гиппокампе их экспрессия может быть вызвана при повышении активности. В целом, экспрессия коррелирует с временем и местом синаптической пластичности. На этом основании высказывается предположение, что молекулы ГКГ класса I, которые ранее считались участвующими в клеточных взаимодействиях только в рамках иммунной функции, могут играть новую роль в зависящих от активности изменениях синаптических связей [75]. Существует также обширная литература, показывающая участие гиппокампа, медиального септального ядра и переднего базального ядра в регуляции различных аспектов иммунных реакций [68,156,266]. В развивающихся нейронах кортикальных и подкорковых звеньев лимбической системы содержится особый белок семейства иммуноглобулинов - LAMP (limbic system associated membrane protein); во взрослом мозге он сохраняет особенно сильную специфическую экспрессию в гиппокампе и зубчатой фасции, наиболее пластических отделах мозга [214]. Возможно, что быстрые структурные перестройки, о которых мы писали выше, осуществляются с использованием механизмов иммунной системы.
б) Влияние иммунной системы на нервные функции. Если иммунные клетки, как показано выше, обладают специфическими рецепторами для нейротрансмиттеров, то на нервных клетках находятся высокоспецифичные рецепторы различных цитокинов, "медиаторов иммунной системы" [33,79,158]. Такие рецепторы обнаружены в неокортексе, мозжечке, большинстве отделов гиппокампальной системы. Однако, нейроны указанных областей обладают и аппаратом синтеза самих цитокинов (интерлейкинов 1, 3, 6, ?-интерферона) [40,113,151]. На этом основании высказывались предположения, что указанные вещества могут участвовать в дифференцировке нейронов и функционировании клеток взрослого мозга.
Действительно, существует много работ, показывающих, что интерлейкины (главным образом, интерлейкин 1?, но также 2, 6) могут непосредственно регулировать выход трансмиттеров и эффективность их рецепторов. Так, только для интерлейкина 1? показаны следующие эффекты: 1) подавление синтеза, а также выхода из синапсов глутамата, сильно снижающее глутаматную передачу [179,193]; повышение эффективности ГАМКA-рецепторов, в результате чего ТПСП продлеваются и усиливаются в 2-3 раза [305]; 3) снижение уровня внеклеточного ацетилхолина [219]; 4) стимуляция выхода норадреналина [207]; 5) некоторое повышение синтеза серотонина, особенно при стрессе [250]. На выход дофамина IL-1β не действует, но снижение его концентрации вызывают интерлейкины 6 и 2. Подобными эффектами в разных вариантах обладают и другие цитокины, на основании чего разными авторами высказывались мнения, что эти вещества (интерлейкины, интерферон) следует рассматривать как нейромодуляторы [81,196].
Экспрессия интерлейкинов глиальными и нейронными элементами повышается в патологических условиях (травма, ишемия) [99,204]. Продукция интерлейкинов и их рецепторов значительно повышена в мозге при болезни Альцгеймера; она особенно выражена в гиппокампе, на основании чего предполагается участие специфических медиаторов иммунной системы в патогенезе заболевания [29,112]. Однако, не исключено, что усиление синтеза некоторых интерлейкинов в этих условиях, а также активация клеточных элементов иммунной системы может оказывать трофическое, нейропротекторное действие и облегчать регенерацию в поврежденном мозге [28,240,298].
Интерлейкины и интерферон могут непосредственно влиять на активность нейронов коры, гиппокампа, амигдалы, гипоталамуса, вызывая активационные и тормозные эффекты и облегчая ответы на сенсорную стимуляцию [82,295]. Интерлейкины (1? и 6) и интерферон подавляют долговременную потенциацию в различных синаптических системах гиппокампа [39,80,83,167]. На уровне поведения показано нарушение консолидации следов памяти при введении в желудочки мозга интерлейкина 1? через 60 мин после обучения в водном лабиринте Морриса [201]. Вместе с тем, отсутствие гена интерлейкина-2 сильно нарушает пространственное обучение и память у мышей в водном лабиринте [211], а введение интерлейкина-6 снимает амнезию пассивного избегания, вызванную скополамином [44].
Представленные данные позволяют говорить о тесном функциональном переплетении нервной и иммунной систем, обеспечивающих единый механизм нейроиммуномодуляции [14,107]. Основные взаимодействия этих систем осуществляются в гиппокампе и связанных с ним структурах, что еще раз указывает на возможное использование дополнительных, иммунных механизмов для обеспечения быстрых пластических изменений, связанных с обучением и памятью.
РЕЗЮМЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Нейрон - единственный активный элемент нервной системы, со строго поляризованным проведением возбуждения, электротоническически распространяющегося от пассивного дендрита к активно проводящему аксону, синтезирующий и выделяющий на всех своих терминалях единственный медиатор, нейрон неспособный к регенерации, быстро и необратимо погибающий при повреждении аксона или аноксии/ишемии, - такой нейрон стал достоянием прошлого. Его место занял гораздо более сложный, жизнеспособный и интересный клеточный элемент. Мозг, состоящий из этих элементов, оказался значительно более надежным и устойчивым, чем это считалось ранее. Оказалось, что взрослый мозг содержит самовосстанавливающиеся стволовые клетки, из которых могут формироваться предшественники всех основных типов его элементов - нейронов, астроцитов и олигодендроцитов, способные мигрировать в соответствующие зоны, дифференцироваться и интегрироваться с существующими системами в течение всей жизни. Вместе с тем, и гибель взрослых дифференцированных нейронов при повреждении их аксонов оказалась отнюдь не столь неизбежной, как это представлялось ранее. В поврежденном нейроне могут происходить драматические перестройки цитоскелета и прекращаться экспрессия характерного нейротрансмиттера, но в большинстве случаев это - лишь временные реакции на повреждение с возможностью выживания, ветвления отростков и ре-экспрессии трансмиттера нейрона. Нейроны оказались значительно более устойчивыми, чем это считалось ранее, и к таким воздействиям, как ишемия и, особенно, аноксия, что наиболее отчетливо проявляется в условиях, ведущих к снижению нейронной активности (гипотермия, блокада возбудительных рецепторов), в период вредящего воздействия. Репаративные процессы при повреждении, а также пластические морфологические перестройки при действии афферентных сигналов, обогащенной среды, обучения могут происходить значительно быстрее и в значительно более широких масштабах, чем это предполагалось ранее. На основании всего этого можно утверждать, что если ранее нейронаука имела дело с неотвратимо гибнущим объектом, и в лучшем случае могла искать путей замедления его гибели, то современная нейронаука становится оптимистической областью исследований. Повреждению и гибели клеток противостоят пролиферация нейронов и обширные возможности их репарации. Эти процессы могут быть усилены применением нейротрофических и иных факторов, трансплантацией нейронов, а в перспективе - возможностями использования для этого клонированных клеток-предшественников и методов генной инженерии.
Вместе с тем, формирующиеся сейчас представления о работе нейронов оказались неизмеримо более сложными, чем постулированные ранее. Теперь ясно, что нейроны могут получать дифференцированные сигналы, активно проводимые дендритной системой и, по-видимому, дифференцированно передавать их по коллатералям аксонов, в зависимости от источников сигналов, их уровня и степени синхронности. Эти процессы осуществляются посредством синтеза и высвобождения одним нейроном множественных веществ трансмиттерной природы - нейропептидов и "классических" трансмиттеров. Выход этих веществ из терминали может регулироваться через многочисленные пресинаптические рецепторы разной природы на аксонной терминали, а их влияние на постсинаптические элементы может определяться свойствами десятков рецепторов каждого из трансмиттеров и взаимодействиями между ними. В данном обзоре мы не затрагивали такие детали, как различия наборов субъединиц рецепторов и транспортеров, от которых также может зависеть конечный эффект передачи.
Помимо трансмиттеров нейроны могут синтезировать нейротрофические вещества и цитокины, которые антероградно и ретроградно транспортируются аксонами и могут влиять на синтез, выход и эффективность действия трансмиттеров. Более того, сами они оказывают прямое влияние на функциональную активность нейронов, имеющих соответствующие рецепторы для этих классов веществ. Предполагается даже их особое значение для пластических преобразований в нейронах.
Однако, помимо локальных, избирательных взаимодействий через синапсы, существуют иные пути коммуникаций между нейронами. Прежде всего, это "объемная передача" путем воздействия молекул трансмиттеров на внесинаптические рецепторы - как в ближайшем окружении активного синапса, так и при выходе из не-синаптических образований (варикоз) и диффузии на значительное расстояние в межклеточной среде. Кроме того, важное функциональное значение принадлежит щелевым контактам, состояние которых может модулироваться нейротрансмиттерами, а также прямыми влияниями веществ нейротрансмиттерной природы на локальную микроциркуляцию крови в окружении работающих клеток.
Необходимым помощником нейронов при их развитии и функционировании является глия, в первую очередь - астроциты. Через соответствующие рецепторы они непрерывно информируются о состоянии нейронов, участвуют в синтезе и инактивации нейротрансмиттеров, синтезирует нейротрофины и цитокины и защищает нервные клетки от гибели.
Общая тенденция, которая становится ясной при знакомстве с современной литературой - это функциональное слияние нейротрансмиттерной, нейротрофической и нейроиммунной регуляции в единую систему, где нейротрансмиттеры могут действовать как трофические вещества и иммунорегуляторы, и наоборот, нейротрофины и цитокины могут либо непосредственно влиять на активность нейронов, либо модулировать действие нейротрансмиттеров. К этому следует добавить и влияния нейроэндокринной системы, не рассматривавшиеся в этом обзоре. В результате один и тот же сигнал может радикально менять характер действия в зависимости от массы дополнительных влияний - пресинаптических воздействий, объемной передачи, параллельного действия нейротрофинов, цитокинов и нейрогормонов, видоизменяющих функциональную связь между нейронами.
Все это очень увлекательно , и количество данных, свидетельствующих о множестве новых деталей этих сложных взаимодействий нарастает с каждым днем. Нельзя, однако, не видеть, что теперь конечный выходной сигнал нейрона зависит от такого множества условий, что надежность наших гипотетических теоретических построений становится все меньше. Неясно сейчас и положение с моделированием нервной системы - оно казалось достаточно простым и доступным, когда мы допускали существование систем, состоящих из абстрактных возбуждающих и тормозных нейронов с постоянными свойствами. Сейчас с построения теорий и моделей сняты все ограничения, ибо в репертуаре взаимодействий между нейронами можно найти любые варианты, делающие допустимыми любые модельные построения. Вместе с тем, достигнутый уровень аналитической детализации работы нейронов делает практически невозможным когерентный синтез этих деталей в единое функциональное представление. На этом основании можно говорить о кризисе современной нейронауки. Признаком такого кризиса можно считать, например, появляющиеся сообщения генетиков и молекулярных биологов о "генах памяти" и "генах подавления памяти". Резкий крен в сторону молекулярной нейробиологии порождает и скептическое отношение по принципу: "Надо ли знать молекулярный состав металла, чтобы понять принцип работы двигателя?" Нейробиология - многоуровневая наука, исследования которой ведутся на молекулярном - субклеточном - клеточном - структурном - межструктурном (мозговом) - поведенческом (когнитивном) уровнях. Каждый уровень использует синтетические данные предыдущего и представляет аналитические данные для последующего уровня; перепрыгивание через уровень в логических и модельных построениях недопустимо. Нет сомнений, что наблюдающийся кризис нейронауки как нарушение равновесия между анализом и синтезом в изучении мозга, будет преодолен. Но этим будут заниматься уже нейробиологи следующего, третьего тысячелетия.
Институт теоретической и экспериментальной
Биофизики РАН
Работа выполнена при поддержке РФФИ ( N 99-04-48281, N 15-98-035).
РЕЗЮМЕ
Быстрое накопление новых нейробиологических данных к концу второго тысячелетия привело к радикальному пересмотру многих давно установленных и общепринятых постулатов. Статья представляет краткий обзор некоторых данных, требующих создания новых представлений о жизни и работе нервных клеток. Взрослый мозг содержит стволовые клетки, источники предшественников всех основных клеточных элементов – нейронов, астроцитов и олигодендроцитов. Эти пролифирирующие клетки могут заменять гибнущие элементы во взрослом и даже стареющем мозге. Нервные клетки относительно устойчивы к повреждению их отростков, а также к таким факторам как аноксия, причем тормозные нейроны оказались особенно резистентными к различным патологическим условиям. Изменения афферентных входов нейронов приводят к различным типам быстрых компенсаторных морфологических и функциональных перестроек на разных уровнях. Таким образом, прежние фаталистические представления о постепенной гибели сформировавшегося мозга теперь уступают место оптимистическим взглядам, рассматривающим различные возможности поддержания и восстановления нормального функционирования мозга.
Одновременно полностью изменились наши взгляды на функционирование нейрона. Одиночный нейрон может действовать путем высвобождения нескольких трансмиттерных веществ; влияния на дендриты могут вызывать активное распространение возбуждения; аксоны в зависимости от параметров возбуждения могут дифференцированно высвобождать нейротрансмиттеры. Все нейронные функции организуются и регулируются с участием астроглии, играющей важную роль в синтезе нейротрансмиттеров и других веществ и защищающей нейроны от экситотоксической гибели. Помимо синаптических взаимодействий между нейронами, в настоящее время широко исследуются другие типы коммуникаций, такие как объемное проведение при “переливании” трансмиттера за пределы возбужденного синапса или выделении его из не-синаптических варикоз, а также обмен молекулами и ионами через щелевые контакты. Сложная картина межнейронных коммуникаций, включающая множественные синаптические, пресинаптические и парасинаптические взаимодействия, еще более усложняется интимным участием нейротрофических веществ и “медиаторов иммунной системы” – цитокинов в этих процессах. В нормальном мозге различные трансмиттеры, нейротрофины и цитокины согласованно осуществляют взаимные регуляторные влияния. Это возрастание количества факторов, определяющих конечный результат взаимодействия нейронов, создает новые трудности в развитии теоретических концепций и моделировании функций мозга. В этом контексте можно говорить об известном кризисе, переживаемом теоретической нейробиологией в настоящее время, поскольку множество деталей работы клеток, выявляемое молекулярной нейробиологией и нейрогенетикой, невозможно интегрировать в когерентное представление об организации функций мозга. Преодоление существующего разрыва между аналитическим и синтетическим уровенем интерпретации работы мозга будет основной задачей нейробиологов в третьем тысячелетии.
NEUROSCIENCE AT THE END OF THE SECOND MILLENNIUM:
CHANGE OF PARADIGMS
O.S.Vinogradova
Institute of Theoretic and Experimental Biophysics
The new neuroscience data, rapidly accumulating by the end of the second millenium, demand radical revision of many long-established and widely accepted postulates. This paper shortly reviews some data leading to the new concepts of life and work of the neurons. The adult brain contains stem cells which are the source of the precursors for all main types of the brain cells - neurons, astrocytes and oligodendroglia. These cells can substitute the detеriorating elements in the adult and even old brain. The neurons occur to be highly resistant to lesion of their processes, as well as to anoxia, and inhibitory neurons are shown to be especially stable in some pathological conditions. Changes of the afferent inputs result in various types of rapid compensatory morphological and functional reorganizations at different levels. Thus, the previous fatalistic view of the nervous system is substituted now by an optimistic one, regarding various possibilities of prolongation and restoration of normal functioning of the brain.
Simultaneously our concepts of the neuron are drastically changed. The unitary neuron may operate by several neurotransmitting substances; their synaptic influences upon the dendrites may evoke active propagation of calcium and sodium spikes, their axons, depending on parameters of excitation, may differentially release transmitter substances. All neuronal functions are helped and controlled by astroglia, which participates in synthesis of transmitters and protects the neurons from excitotoxic death.
Besides the synaptic interactions between the neurons there exist other types of communications, such as volume conduction of transmitters after their spillover from the excited synapses and non-synaptic (varicose) zones, as well as exchange of molecules and ions through the gap junctions. The complex picture of interneuronal communications with multiple synaptic, presynaptic and parasynaptic interactions is further complicated by intimate participation of neurotrophic substances and “mediators of the immune system” – cytokines in these processes. The mutual regulatory influences between neurotransmitters, neurotrophic and neuroimmune systems show that in normal conditions all they are working in concert. This increase in number of factors, determining the final result of interaction between the neurons contributes new difficulties to the development of the theoretical concepts or simulation of the brain functions. In this context it is possible to speak about a certain crisis of theoretical neurobiology at present, because multiplicity of the fine details obtained by molecular neurobiology and neurogenetics can't be integrated in coherent view of the brain functions. Overcoming the present gap between analytic and synthetic approaches to understanding the brain work will be the main aim for the neurobiologists of the third millennium.