История поиска биологически активных веществ. Формирование представлений о биологической активности веществ. 3 страница
Важным частным случаем взаимодействия двух лигандов с одним типом рецепторов являются конкурентные отношениямежду частичным и полным агонистами. Пусть лиганд А2 так же, как и агонист А|, способен вызывать определенную биологическую реакцию, но обладает более низкой внутренней активностью, т. е. равные концентрации лиганд-рецепторных комплексов ZAj и ZA2 вызывают неравные реакции: р (ZA|) > р (ZA2). Очевидно, что образование дополнительных комплексов ZA2 усиливает реакцию при относительно низких концентрациях агониста А,.
Однако при высоких концентрациях полного агониста А! реакция снижается вследствие вытеснения А| с части мест связывания менее эффективным агонистом А2. Таким образом, частичный агонист проявляет во взаимодействии с полным агонистом конкурентный дуализм: усиливает влияние низких концентраций полного агониста, а высоких - ослабляет.
Несколько усложняется схема конкурентных отношений агониста и антагониста в рамках модели «двух состояний рецептора». Предполагается, что взаимодействие с агонистом стабилизирует активированное состояние рецептора R*, а образование комплекса с антагонистом стабилизирует неактивное состояние R. Частичные агонисты могут взаимодействовать с различными константами равновесия КА и. КА* как с одной, так и с другой формой рецептора, стабилизируя то состояние, которое было у рецептора в момент образования комплекса. Внутренняя активность определяется, таким образом, отношением констант КА и КА*.
Неконкурентный антагонизм реализуется по механизму, аналогичному аллостерическим эффектам при ферментативном катализе. Взаимодействие неконкурентного антагониста с собственными рецепторами не приводит к независимому биологическому эффекту, а снижает эффект при образовании комплекса агонист-рецептор. Обычно рассматривают неконкурентный антагонизм, уменьшающий стимул, вызванный образованием агонист-рецепторных комплексов, или снижающий способность эффекторной системы реагировать на данный стимул. Антагонизм, приводящий к уменьшению внутренней активности агониста или обобщенно к изменению форм зависимости p(Z), называютметакоидным. Возможен, однако, и другой тип неконкурентных отношений, при котором занятие антагонистом неконкурентного центра (рецептора антагониста) вызывает некоторые изменения рецептора агониста, приводящие к снижению его сродства к агонисту. Такой антагонизм называютметаффиноидным.
Функциональный и физический антагонизмы. Функциональный антагонизм характеризуется взаимодействием двух агентов (агонист и антагонист) с независимыми рецепторными системами, причем вызывается противоположное влияние в одной и той же эффекторной системе.
Совершенно сходным образом определяется понятие физического антагонизма, который вызывается противоположным физиологическим действием эффекторов, активирующих полностью независимые рецептор-эффекторные системы.
Пример первого: антагонизм между действием ацетилхолина и но-радреналина на гладкую мускулатуру кишечника; второго — влияние на кровяное давление вазодиляторов и лекарств, стимулирующих деятельность сердца (в случае рассмотрения сердечно-сосудистой системы как единой эффекторной системы).
Между физическим и функциональным антагонизмами не существует принципиальных различий. Условное разграничение функционального и физического антагонизмов может основываться на изменении знака наблюдаемого эффекта с увеличением концентрации агониста. Например, при различных сочетаниях концентраций вазадилита- тора и сердечного стимулятора может быть в принципе достигнуто как понижение, так и повышение давления крови. Подобная способность агониста изменять знак наблюдаемого эффекта, указывающая на относительную независимость двух рецептор-эффекторных систем, более характерна для физического антагонизма. С другой стороны, в случае функционального антагонизма обычно считают, что эффект, противоположный наблюдаемому (например, сокращение полностью расслабленной мышцы), невозможен.
Бесконкурентный антагонизм предполагает инактивацию комплекса агонист-рецептор лигандом, не способным образовывать комплекс с рецептором, не занятым агонистом.Бесконкурентный антагонист в равной мере снижает количество рецепторов, способных образовывать эффективный комплекс с агонистом (т. е. в отсутствие резерва рецепторов уменьшает максимально достижимую реакцию), и снижает константу диссоциации этого комплекса (т. е. увеличивает сродство агониста к рецепторам, оказывая действие, противоположное конкурентному антагонизму).
Взаимодействие бесконкурентного антагониста с агонист- рецепторным комплексом представляется возможным лишь в том случае, когда агонист и антагонист обладают сродством к различным функциональным группам рецептора.
Убедительных доводов в пользу существования этого типа антагонизма пока не получено.
Смешанный антагонизм представляет собой более общую схему взаимодействия агониста А и антагониста В с рецепторами, допускающую комплексообразование рецепторов с обоими лигандами, а также образование тройного комплекса.В случае относительно низкого сродства антагониста к активному комплексу преобладают признаки конкурентного антагонизма, а низкое сродство антагониста к свободным рецепторам способствует проявлению бесконкурентного антагониз
17. Основные пути поступления ксенобиотиков в организм человека: через слизистую оболочку дыхательных путей, кожу, слизистую оболочку пищеварительного тракта. Резорбция через кожу.Проникновение веществ через кожу осуществляется 3 путями: 1) через эпидермис, 2) через сальные и потовые железы, 3) через волосяные фолликулы.Проникновениексенобиотиков через кожу представляет собой процесс пассивной диффузии. На скорость резорбции влияют многочисленные факторы, среди которых важнейшие: площадь и локализация резорбирующей поверхности, интенсивность кровоснабжения кожи, свойства токсиканта.На процесс резорбции в наибольшей степени влияют физико-химические свойства токсикантов и прежде всего способность растворяться в липидах. Липофильные агенты (например, ФОС, иприты, хлорированные углеводы и др.) достаточно легко преодолевают кожный барьер. Гидрофильные агенты, и особенно заряженные молекулы, практически не проникают через кожу. В этой связи проницаемость барьера для слабых кислот и оснований существенно зависит от степени их диссоциации. Так, салициловая кислота и нейтральные молекулы алкалоидов способны к резорбции, однако анионы кислоты и катионы алкалоидов этим путем в организм не проникают. Вместе с тем проникновение в организм липофильных веществ, вообще не растворяющихся в воде, также невозможно. Они депонируются в жировой смазке и эпидермисе и не захватываются кровью. Поэтому масла не пенетрируют через кожу.Газы, такие как кислород, азот, диоксид углерода, сероводород, аммиак, гелий, водород способны к кожной резорбции. На скорости процесса, прежде всего, сказывается их липофильность и концентрация в окружающей среде. Увеличение парциального давления газа в воздухе ускоряет его проникновение в организм, что может приводить к тяжелым интоксикациям. Так, для кроликов содержание H2S в воздухе в концентрации 9,3% оказывается смертельным. Повреждение рогового слоя эпидермиса и жировой смазки кожи (кератолитическими средствами, органическими растворителями) приводит к усилению резорбции токсикантов. Механическое повреждение кожи с образованием дефектов, особенно обширных, лишает ее барьерных свойств. Увлажненная кожа лучше всасывает токсиканты, чем сухая.
Резорбция через слизистые оболочки1. Резорбция в ротовой полости. Проникать через слизистые могут лишь вещества, находящиеся в полости рта в молекулярной форме. Растворы лучше резорбируются, чем взвеси. Раствор обволакивает всю поверхность ротовой полости, покрывая слизистую пленкой. Взвеси плохо растворимых веществ, во-первых, имеют меньшую площадь контакта с поверхностью слизистой, во-вторых, большая часть вещества находится в агрегатном состоянии, препятствующем резорбции. При резорбции в ротовой полости, всосавшиеся токсиканты распределяются в организме минуя печень, что сказывается на биологической активности быстро метаболизирующих соединений.2. Резорбция в желудке. Ксенобиотики плохо всасывается в желудке, хотя его слизистая оболочка мало отличается от слизистой других отделов желудочно-кишечного тракта. В основе резорбции лежит механизм простой диффузии. Необходимым условие резорбции вещества в желудке является его растворимость в желудочном соке. Потому практически не растворимые в воде вещества, даже в случае высокой растворимости в жирах, здесь не всасываются (дикумарол). Взвеси химических соединений перед всасыванием должны перейти в раствор. Поскольку время нахождения в желудке ограничено взвеси действуют слабее, чем растворы того же вещества. Если токсикант поступает в желудок с пищей, то возможно взаимодействие с ее компонентами (растворение в жирах и воде, абсорбция белками и т.д.). Поскольку градиент концентрации ксенобиотика при этом снижается, уменьшается и скорость диффузии в кровь. Хорошо известно, что резорбция алкоголя в желудке значительно замедляется при приеме с жирной пищей. Из пустого желудка вещества всасываются лучше, чем из наполненного. Однако, поскольку прием пищи сопровождается изменением рН содержимого и увеличением времени эвакуации из желудка, порой может наблюдаться и увеличение степени резорбции некоторых ксенобиотиков. 3. Резорбция в кишечнике.Все отделы кишечника принимают участие в резорбции ксенобиотиков. С наивысшей скоростью всасывание происходит в тонкой кишке.Резорбция в толстой кишке происходит сравнительно медленно. Этому способствует не только меньшая площадь поверхности слизистой этого отдела, но и более низкая, в сравнении с вышележащими отделами, концентрация токсикантов в просвете кишки. Кишечник хорошо кровоснабжаемый орган. Вещества, проникающие через слизистую оболочку, быстро уносятся оттекающей кровью, поэтому скорость кровотока здесь не является фактором, лимитирующим процесс резорбции. Потребленная пища модифицирует всасывание токсикантов в кишечнике. Желчные кислоты, обладая свойствами эмульгаторов, способствуют всасыванию жиров, однако, усиливают ли они резорбцию жирорастворимых ксенобиотиков остается неизвестным. Микрофлора кишечника может вызвать химическую модификацию молекул токсикантов. Так, у человека описана способность лактобактерий, энтерококков, клостридий кишечника вызывать деметилированиеметамфетамина. Некоторое токсикологическое значение может иметь инициируемый кишечной флорой процесс восстановления нитратов до нитритов особенно у грудных детей. Образующиеся нитриты проникают в кровь и вызывают образование метгемоглобина с соответствующими пагубными последствиями.4. Резорбция в легких.Для резорбции вдыхаемый газ должен вступить в контакт с альвеолярной поверхностью легких. Альвеолы расположены глубоко в легочной ткани, поэтому путем простой диффузии газ не сможет быстро преодолеть расстояние от полости носа или ротового отверстия до стенок альвеол. Вентиляция легких обеспечивает очень быструю доставку газа из окружающей среды к поверхности альвеолярных мембран. Одновременно с вентиляцией легких осуществляются и другие процессы: растворение газа в стенке альвеолы, диффузия газа в кровь, конвекция в кровяном русле, диффузия в ткани. Вследствие этого динамическое равновесие в системе распределения газов в воздухе, крови и тканях устанавливается лишь спустя некоторое время. Переход газа из альвеолы в кровоток осуществляется посредством диффузии. При этом молекула соединения переходит из газообразной среды в жидкую фазу. В этой связи поступление вещества зависит от следующих факторов:1. растворимости газа в крови 2. градиента концентрации газа между альвеолярным воздухом и кровью 3. интенсивности кровотока. Кровь, насыщенная газом в легких, распространяется по организму. Вследствие более высокого содержания в крови, молекулы газа диффундируют в ткани.5. Резорбция слизистой глаз.Проникновениетоксикантов через слизистую глаз подчиняется общим закономерностям. Прежде всего, скорость процесса определяется физико-химическими свойствами вещества (растворимостью в липидах и воде, зарядом молекулы, значением рКа, размерами молекулы). Липидный барьер роговицы глаза представляет собой тонкую структуру многослойного плоского эпителия, покрытого снаружи роговым слоем. Через барьер легко проникают жирорастворимые вещества и даже растворимые преимущественно в воде соединения. При попадании токсиканта на роговицу большая его часть смывается слезой и распространяется по поверхности склеры и конъюнктивы глаз. Исследования показывают, что около 50% нанесенного на роговицу вещества удаляется в течение 30 секунд, и более 85% – в течение 3-6 мин. При нанесении на роговицу глаза кролика пропранолола содержание вещества в различных структурах глаза снижается в ряду: роговица, радужка, жидкость камер глаза, хрусталик.Резорбция из тканей.При действии веществ на раневые поверхности или введении в ткань (например, подкожно или внутримышечно) с помощью специальных устройств, возможно, их поступление либо непосредственно в кровь, либо сначала в ткани, а уже затем в кровь. При этом в ткань могут проникать высокомолекулярные (белковые), водорастворимые и даже ионизированные молекулы. Создающийся градиент концентрации токсиканта между местом аппликации, окружающей тканью и кровью является движущей силой процесса резорбции вещества в кровь и внутренние среды организма. Скорость резорбции определяется свойствами тканей и ксенобиотиков.
18. Распределение и связывание ксенобиотиков в тканях организма. Схеме тока крови и распределения веществ в тканях организма как многоячеечной системы.Распределение – динамический процесс, его направленность во многом определяется соотношением содержания ксенобиотика во внешней среде, на месте аппликации, в крови и тканях. По большей части вещества распределяются в организме неравномерно. Неодинаково и время пребывания ксенобиотиков в различных органах и тканях. Некоторые избирательно накапливаются в том или ином органе, ткани, даже клетках определенного типа. Токсический процесс далеко не всегда характеризуется повреждением именно тех структур, в которых вещество накапливается в наибольшем количестве. Выраженность токсического эффекта пропорциональна концентрации ксенобиотика в месте действия на биологически значимую "структуру-мишень". Для того, чтобы эффект был сильным необходима высокая концентрация вещества в "биофазе" чувствительных рецепторов. Сразу после введения вещества попадают в органы, богато снабжаемые кровью. Однако в дальнейшем они перераспределяются в соответствии с другими свойствами тканей. Связывание с белками – один из важных факторов, определяющих особенности токсикокинетики некоторых металлов. Ключевую роль здесь играют низкомолекулярные, содержащие SH-группы металлсвязывающие белки – металлотионеины, усиленно синтезируемые в ответ на поступление целого ряда металлов в организм. Эти белки активно соединяются с металлами, формируя ковалентную связь, и при острых воздействиях снижают их токсичность. Печень и почки – органы, в которых синтез металлотионеинов проходит с наивысшей скоростью. Именно в этих органах первоначально накапливается и большая часть металла, поступившего в организм. При длительном поступлении в организм комплекс металл-металлотионеин появляется в крови. Источником циркулирующего в крови комплекса, как полагают, является печень.Кровь, оттекающая от кишечника и содержащая вещества, поступившие в организм, направляются по системе портальной вены, прежде всего, в печень. Бесчисленное количество необходимых для организма и чужеродных соединений попадают в печень и подвергаются здесь метаболическим превращениям.Если химическое вещество поступает в организм беременной женщины, оно может оказаться опасным не только для будущей матери, но и для плода. Такая опасность обусловлена способностью многих чужеродных соединений проходить через плацентарный барьер. Особую опасность, в этой связи, представляют лекарственные препараты, вредные привычки, профессиональные вредности.Большинство чужеродных веществ преодолевает плацентарный барьер путем простой диффузии. Для некоторых субстратов, биорегуляторов и жизненно-необходимых веществ могут существовать механизмы активного транспорта через плаценту. После прохождения барьера вещества оказываются в крови плода. Отсюда, в соответствии с общими закономерностями, они распределяются в его органах и тканях. Между взрослым организмом и плодом существует огромная разница в строении и свойствах тканей. Эти особенности лежат в основе иной реакции плода на многие токсиканты.
Под депонированием понимают особый вид распределения ксенобиотиков в организме, проявляющийся накоплением, а затем относительным постоянством их содержания в определенном органе или ткани, в течение нескольких суток или многих лет.Депонирование имеет 3 основные причины: 1) активный захват клетками ксенобиотика с последующим его удержанием; 2) высокое химическое сродство вещества к определенным биомолекулам; 3) значительная растворимость ксенобиотика в липидах.Количественные характеристики процесса депонирования существенно зависят от условий, в которых они изучаются и потому носят относительный (больше/меньше) характер. Различные токсиканты могут образовывать с биологическими молекулами ковалентные связи и таким образом накапливаться в тканях. Типичными примерами являются алкилирующие агенты тип ипритов, взаимодействующие с нуклеиновыми кислотами, многие металлы, образующие ковалентные связи с белками и другими лигандами и т.д. Мышьяк вследствие высокого сродства к кератину депонируется в ногтях и волосах. Свинец депонируется в костной ткани. Чрезмерное поступление железа в организм приводит к развитию гемосидероза, который может сохраняться на протяжении всей жизни.Другой механизм депонирования – накопление липофильных веществ в жировой ткани. Таким образом, в организме в течение многих лет сохраняются полигалогенированные ароматические углеводороды (ПАУ), некоторые хлорорганические инсектицидыи др.
19. Экскреция ксенобиотиков и их метаболитов через различные выделительные системы человека и животных. Экскреция ксенобиотиков и их метаболитов через различные выделительные системы – заключительный этап превращений. Экскреция осуществляется через почки, легкие, кожу, кишечник, слюнные, потовые, слезные, сальные железы, а также молочные железы при лактации.Почечная экскреция – основной путь удаления из организма ксенобиотиков и продуктов их биотрансформации. В основе почечной экскреции лежат следующие биологические процессы: клубочковая фильтрация, канальцевая секреция, канальцеваяреабсорбция.В клубочках почечного тельца фильтрации подвергаются вода, глюкоза, аминокислоты, белки с молекулярной массой менее 60 кД и ксенобиотики-неэлектролиты. Канальцевая секреция – активный процесс, осуществляемый с помощью ферменных систем мембранного транспорта преимущественно в проксимальных участках канальцев нефрона. Этим путем в мочу попадают органические кислоты или органические основания.Канальцеваяреабсорбция – процесс обратного всасывания метаболитов и ксенобиотиков в канальцах нефрона. Кроме реабсорбции путем активного транспорта, в проксимальных и дистальных канальцах нефрона неионизированные вещества подвергаются реабсорбции и экскреции путем пассивной диффузии.При легочной экскреции из организма удаляются преимущественно летучие и газообразные ксенобиотики, например ингаляционные наркотики и их метаболиты, промышленные газы, также продукты печеночной биотрансформации многих токсических веществ, в том числе хлорированных углеводородов, этанола и т.д.
Отметим, что продукты метаболических превращений ксенобиотиков могут выделяться без дальнейших изменений либо экскретироваться в виде конъюгатов.Экскрецияксенобиотиков печенью (выделение метаболитов или конъюгатов из гепатоцитов) происходит главным образом через систему желчных ходов или после обратного всасывания в синусоиды через почки.
20. Поступление, распределение и особенности метаболизма ксенобиотиков у растений.Особенности метаболизма ксенобиотиков у микроорганизмовРазличные части растения содержат ферменты, катализирующие превращение ксенобиотиков. Т.к один и тот же организм имеет участки различного возраста, то их активность неодинакова. Микросомальная система, участвующая в процессах биотрансформации, распространена в разных растительных органах и тканях: корнях, корнеплодах, корневищах, листьях и зрелых плодах. Наличие системы биотрансформации чужеродных соединений у растений удалось выявить в результате опытов с меченными веществами. Растения могут запасать токсины в своих клетках в нетоксичной связанной форме.Трансформацияксенобиотиков у растений происходит за счет реакций окисления, восстановления, гидролиза и последующей конъюгации.Эти процессы служат иноктивации ксенобиотика и переводу его в растворимое состояние, что позволяет либо изолировать его в клеточных вакуолях, либо вывести через корневую систему и листья.Для растений характерна конъюгация с глюкозой. Иногда происходит конъюгация ксенобиотика с аминокислотой или белками. Чужеродные вещества, содержащие фенольные или азотистые группировки, биотрансформируются прямым путем с образованием глюкозида. Однако в случае отсутствия у токсических веществ таких функциональных группировок в преконъюгационном процессе должно происходить их введение в структуру молекулы.Ключевым процессом в трансформации органических веществ растением является образование глюкозида, которое протекает с участием фермента гликозилтрансферазы в присутствии в качестве кофакторауридиндифосфатглюкозы..
21. Характеристика ферментов, катализирующих метаболизм ксенобиотиков.Общие свойства ферментов: 1. Имеют белковую макромолекулярную природу. 2. На поверхности молекул белков - ферментов располагаются активные и регуляторные центры. 3. Ферменты обладают высокой специфичностью к превращаемым веществам субстратам. 4. Реакция начинается после того, как образуется фермент – субстратный комплекс. Высокая специфичность ферментов – одно из главных условий строгой упорядоченности химических превращений.Наиболее широко в живых организмах представлены ферменты и ферментативные системы, катализирующие процессы окисления, восстановления, гидролиза ксенобиотиков и синтеза метаболитов, содержащих эндогенные соединения.Среди ферментов, катализирующих окисление ксенобиотиков, особое место принадлежит микросомныммоноксигеназам. Оксигеназы катализируют наибольшее число биохимических превращений ксенобиотиков, связанных с внедрением в их молекулу активированного кислорода. Процесс восстановления ароматических нитросоединений до соответствующих аминов, катализируется нитроредуктазами, локализованными в микросомальной и растворимой фракциях клетки. Нитроредуктазымалоспецифичны к субстратам и восстанавливают нитрогруппы практически всех ароматических нитросоединений. Ароматические нитросоединения восстанавливаются также ферментами слизистой оболочки кишечника и его микрофлорой.Сложные чужеродные вещества могут гидролизоваться рядом гидролаз, находящихся в печени и плазме крови. В зависимости от субстратной специфичности ферменты. Катализирующие данные процессы, относятся к различным группам.Р – глюкуронидаза катализирует расщепление эфирных и сложноэфирных связей глюкуронидов и в незначительной степени – эфирных связей серной кислоты.Сульфатазагидролизируетэфирсульфат.Реакцииконьюгации катализируются ферментами трансферазами, переносящими заместитель в другое место.
22. Реакции восстановления и окисления в метаболизме ксенобиотиков. Реакции окислениях
1окисление спиртов и альдегидов;
2окисление аминов. Например, реакция диэтиламина с нитритом в кислой среде желудка, в результате которой образуется канцероген – диэтилнитрозамин.
3окисление ароматических аминов. Эти вещества подвергаются N- гидроксилированию, что может приводить к появлению канцерогенных продуктов.
4окисление ароматических алкилзамещенных соединений. Они обычно расщепляются между атомами С1 и С2 боковой цепи с образованием соответствующей ароматической кислоты
5гидроксилирование кольцевых систем. Алициклические кольцевые структуры гидроксилируются легче, чем ароматические. Это одна из причин высокой токсичности бензола, поскольку он тяжело окисляется до фенола. Большое значение имеет положение в ароматическом кольце неуглеродного заместителя.
6ароматизация алициклических соединений происходит в случае окисления циклогексанкарбоновых кислот с четным числом СН2-групп в боковой цепи) с участием митохондрий. Конечный продукт - бензойная кислота.
7реакция эпоксидации. При реакциях окисления с участием фермента эпоксидазы образуется эпоксидное кольцо.
8окисление или окислительное замещение органической серы. Гетероциклическая сера обычно окисляется в сульфоксиды или дисульфоны.Сера в алифатических комбинациях или ароматических боковых цепях иногда замещается кислородом.
9) окислительное дезалкилированиеО- и N-атомов. Наиболее часто дезалкилированию подвергаются ксенобиотики следующих классов: динитроанилины (гербициды трифлурамин, динитрамин и др.), фенилмочевины (гербициды хлороксурон, диурон, монурон, флуометурон, линурон и др.), симметричные триазины, фосфорорганические соединения, алкиламины и др. Эти реакции осуществляются оксигеназами микроорганизмов, а также клетками печени.
Реакции восстановления:
1восстановление некоторых альдегидов и кетонов в спирты под действием алкогольдегидрогеназ. Однако ацетон может прямо входить в цикл аэробного метаболизма через ацетоацетат и ацетил-КоА;
3)восстановление N-оксидов. Процесс катализируется N-ОКсидо-редуктазами, которые обнаружены в микросомальной и растворимой фракциях клеток, а также в митохондриях;
3восстановление дисульфидов Они расщепляются с образованием тиолов.
4восстановление двойных связей. Двойные связи некоторых алифатических или алициклических соединений могут становиться насыщенными (например, у циклогексана). Простейшие алкены и алкины часто экскрети-руются без изменений ихструктуры;
5дегидроксилирование;
6восстановление ароматических циклов анаэробными микроорганизмами.
23. Реакции гидролиза в метаболизма ксенобиотиков, коньюгации и дегалогенирования в метаболизма ксенобиотиков.Реакции гидролиза:
1гидролиз эфиров карбоновых кислот катализируют эстеразы. Эфиры карбоновых кислот гидролизуются в организме как животных, так и человека. Гидролиз эфирной связи - начальный этап микробиологической деградации многих пестицидов;
2гидролиз амидов, гидразидов и нитрилов. Эти реакции происходят в дополнение к другим реакциям биотрансформации. Гидролиз амидной связи описан при изучении микробиологической деградации фениламид-ных пестицидов и происходит с участием амидаз:
3гидролиз фосфорорганических веществ. В этом процессе участвуют ферменты, атакующие эфирные связи или действующие на ангидриды кислот.
Реакции конъюгации.К конъюгационным относятся процессы биосинтеза, в результате которых из ксенобиотиков или их метаболитов и эндогенных продуктов (глюкуроновой кислоты, ацетилсульфата, глицина и др.) образуются сложные вещества.
4конъюгация ацетата при участии ацетил-КоА с некоторыми ароматическими аминами и сульфонамидами;
5конъюгация глицина с бензойной кислотой, описанная Келлером в 1842 г., - одна из первых изученных реакций биотрансформации:
3)конъюгация трипептидаглутатиона.Глутатион - эффективный конъюгирующий агент для конденсирования кольцевых систем — нафталина, антрацена, фенантрена.
4метионин и этионин участвуют в реакциях алкилирования. Таким образом метилируется пиридин, пирогаллол; сульфиты, селениты, теллу-риты подвергаются биологическому метилированию и превращаются в летучие диметильные производные;
5орнитин используется при детоксикации бензойной кислоты в организме рептилий и птиц, а аргинин - в организмечленистоногих;
6глутамин у приматов используется для конъюгации фенилуксусной кислоты и некоторых ее гетероциклических аналогов;
7рибоза и глюкоза часто используются для конъюгации; конъюгаты глюкозы особенно широко представлены в растениях, у моллюсков и насекомых.;
8конъюгация ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой (образование глюкуронидов) - наиболее важный механизм детоксикацииксенобиотиов. В реакции участвует активная форма глюкуроновойкислоты - ури-диндифосфоглюкуроновая кислота (УДФГ). Катализирует процесс ури-диндифосфатглюкуронозилтрансфераза (УДФГТ), локализованная в мембранах ЭР гепатоцитов, легких, кожи, кишечника, почек.
9конъюгация с лигнином. С лигнином могут ковалентно связываться молекулы пестицидов 2,4-Д (дихлорфеноксиуксусная кислота), пента-хлорфенола,а также 3,4-дихлоранилина;
10сульфатная конъюгация (сулъфатирование) — эволюционно один из древних видов биотрансформации. В нее вступаю фенолы, спирты, ароматические амины, гидроксиламины, некоторые стероиды. Происходит с участием сульфатаденилтрансферазы, аденилсульфаткиназы, и др. ферментов. В некоторых случаях сульфатная конъюгация приводит к появлению канцерогенного вещества, взаимодействующего с нуклеиновыми кислотами.