Клетки и ткани иммунного ответа.
Иммунная система состоит из лимфоидных органов (центральных и периферических) и продуктов, которые образуются клетками (цитокины, цитотоксические вещества и антитела). Первичными лимфоидными органами являются костный мозг и вилочковая железа (тимус), где дозревающие Т-лимфоциты формируются, а потом выселяются в тимусзависимые зоны лимфатических узлов, лимфоидные муфти артерий селезенки и периферических лимфоидных органов. Вторичными лимфатическими органами является селезенка, лимфатические узлы. В-лимфоциты образуются в костном мозге и потом расселяются во вторичные лимфоидные органы (селезенка, лимфатические узлы), преимущественно в их тимуснезависимые зоны.
Лимфоциты - это овоидные клетки диаметром 8-12 м, которые мобильные и циркулируют по всему организму. Лимфоциты имеют уникальную структуру, которая позволяет им отвечать на действие антигенов. Существует 2 основных класса лимфоцитов, которые обозначают как Т-клетки и В-клетки. Т- и В-клетки невозможно различить при помощи светового микроскопа, каждая из них почти полностью заполнена ядром. Эти клетки можно отличить по наличию мембранных маркеров.
Классификация лимфоцитов на основе поверхностных маркеров использует 2 важных класса характерных особенностей. Один из этих классов называют кластером определения (CD, от англ. cluster designation - группа определения), второй - это рецепторы, которые распознают антигены (антитела или Т-клеточные рецепторы). CD антигены составляют семьи поверхностных антигенов, которые можно распознать специфическими антителами, продуцируемыми против них. Так, зрелые Т-лимфоциты имеют кластеры определения CD3, CD4 или CD8, CD3, В-лимфоциты - CD19-22. Всего существует 78 различных кластеров определения.
Другой диагностической чертой, которую используют для классификации лимфоцитов, являются рецепторы распознавания антигенов, локализованные на клеточной мембране. В-клетки имеют связанный с мембраной иммуноглобулин (мIg), Т-клетки имеют молекулу Т-клеточеского рецептора (TCR). Рецепторы распознавания антигенов существуют только на Т- и В-клетках, эти молекулы определяют их специфичность. Среди циркулирующих лимфоцитов примерно 20-30 % составляют антигенреактивные В-клетки, 65-75 % - Т-клетки и менее 5 % - нулевые клетки. Количество лимфоцитов в макроорганизме очень велико, примерно 12 lg клеток, что составляет примерно 1 % от общей массы тела человека. Некоторые из больших В-клеток могут антигензависимо дифференцироваться в плазматические клетки, заполненные эндоплазматической сеткой для синтеза антител. Другие большие лимфоциты после антигенной стимуляции могут превратиться в малые клетки и функционировать как клетки памяти.
Т-клетки или Т-лимфоциты принимают участие и в клеточном, и в гуморальном иммунном ответе. Количество и качество нашей жизни зависит от достаточности Т-лимфоцитов в организме. Если популяция Т-клеток изменена вследствие генетических дефектов, приема наркотиков, действия ионизирующего излучения или процессов старения, индивидуум становится чувствительным к вирусам, внутриклеточным паразитам, злокачественным опухолям и аутоиммунным заболеваниям. Т-клетки определяют, выделяют и оценивают по их поверхностным маркерам на клеточных мембранах.
Полипотентные стволовые клетки в костном мозге дают развитие предшественникам Т-клеток, которые мигрируют к вилочковой железе. Когда они поступают в кортекс (внешнюю часть тимуса), их называют тимоцитами. Во время их созревания природа и распространённость маркеров CD и ТСR изменяется. Поверхностные маркеры и рецепторы является инструментом для изучения процесса дифференцирования, поскольку благодаря ним Т-клетки можно идентифицировать на различных степенях развития.
Субклассы Т-клеток выделяют на основе их участия в развитии иммунного ответа. Например, Т-клетки, которые способны угнетать гуморальный ответ, называют Т-супрессорами, а Т-клетки, которые способствуют развитию гуморального ответа, называют Т-хелперами. Т-супрессоры имеют маркеры CD8, а Т-хелперы - CD4. Другие клетки не являются хелперами или супрессорами, но выступают в качестве цитотоксических эффекторов. Часть из них опосредует развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа (оба типа этих клеток могут прямо принимать участие в реакциях отторжения трансплантатов в организме хозяина).
Основной комплекс гистосовместимости. Основные антигены гистосовместимости являются продуктами группы связанных между собой генов, известных как основной комплекс гистосовместимости. Гены И участка мышиного комплекса гистосовместимости осуществляют контроль над иммунным ответом. Продукты генов иммунного ответа (Иа антигены) могут проявляться на лимфоцитах и макрофагах и усиливать или угнетать активность Т- и В-клеток. Участок D основного комплекса гистосовместимости человека аналогичен участку И у мышей.
В-клетки или В-лимфоциты имеют мембранный рецептор для иммуноглобулинов (мIg). Эти клетки образуются из полипотентных стволовых клеток в костном мозге. Предшественники В-лимфоцитов (пред-В-клетки) могут мигрировать для созревания к некоторым эквивалентам сумки Фабрициуса, но, скорее всего, они созревают в самом костном мозге и мигрируют во вторичные лимфоидные органы. Большинство циркулирующих В-лимфоцитов одновременно экспрессирует иммуноглобулины М и D, тогда как небольшое количество экспрессирует иммуноглобулины G, А и Е. Мембранные рецепторы для иммуноглобулинов выступают в качестве специфических рецепторов для антигенов и аналогичны рецепторам ТСR на Т-клетках. Большинство В-клеток продуцирует генные продукты ИИ класса основного комплекса гистосовместимости.
Плазматические клетки являются полностью дифференцированными клетками, которые продуцируют антитела. Они образуются из переходных В-лимфоцитов после активации небольших лимфоцитов и заселяют лимфоидные органы иммунизированного макроорганизма. Плазматические клетки имеют эксцентрично расположенное ядро, большое количество овальных митохондрий, шероховатый эндоплазматический ретикулум и развитый аппарат Гольджи. Они хорошо адаптированы для эффективной продукции и формирования антител. Антитела, которые продуцируются единичной плазматической клеткой (или специфическим клоном) могут быть любого класса (Ig M, Ig G, Ig A, Ig D или Ig E). Плазмоциты являются короткоживущими клетками (несколько дней) по сравнению с циркулирующими В-лимфоцитами, которые могут жить годами.
Ни-Т- и ни-В-лимфоциты. Небольшая популяция лимфоцитов, которые называют нулевыми клетками, не имеет признаков ни Т-клеток, ни В-клеток. Они не имеют нормальных уровней одинаковых поверхностных маркеров CD, TCR или мIg. Большинство этих клеток является большими гранулосодержащими лимфоцитами, которые образовались из полипотентных стволовых клеток в костном мозге. Они мигрируют к селезенке и лимфатическим узлам, в крови содержится их около 5 %. Нулевые клетки являются гетерогенными без преобладания экспрессии какого-нибудь маркера. Большинство нулевых клеток имеет рецептор к Ig G. Путем связывания с антителами этого комплекса поверхностных антигенов клетки-мишени они способны вызывать цитолиз через механизм, известный как антителозависимая клеточная цитотоксичность. По этому свойству нулевые клетки делят на киллеры (К), натуральные киллеры (НК) и натуральные клетки цитотоксики. Они являются спонтанно цитотоксичными для многих мишеней, включая определенные опухолевые клетки.
И.И. Мечников разделил клетки по способности к фагоцитозу на микрофаги и макрофаги. К микрофагам относят гранулосодержащие лейкоциты (нейтрофилы, базофилы и эозинофилы). Полиморфноядерные лейкоциты или нейтрофилы являются основным компонентом реакций острого воспаления и принимают активное участие в фагоцитозе. Они также имеют Fc и С3 рецепторы, благодаря которым они модулируют антителозависимый клеточный цитолиз. Другими гранулоцитами, менее способными к фагоцитозу, является эозинофилы. Они активируются эозинофильным хемотактическим фактором базофилов, активированных Ig Е, и клеток соединительной ткани и связаны с гиперчувствительностью I типа и с гельминтными инфекциями (например, прямой противопаразитарный эффект эозинофильной дегрануляции). Базофилы и стромальные клетки при связывании с Ig E специфическими поверхностными рецепторами, дегранулируют с высвобождением сосудоактивных веществ (гистамин, медленно реагирующее вещество А).
Макрофаги (кровяные моноциты и фиксированные гистиоциты) являются центральными клетками, инициирующими первичный иммунный ответ Т- и В-лимфоцитов, а также имеют рецепторы Fc и С3b, которые принимают участие в антителозависимой клеточной цитотоксичности. Макрофаги активируются лимфокинами (например, фактором некроза опухоли-a, интерлейкином-2, макрофаг-активирующим фактором), которые вырабатываются во время эффекторной фазы сенсибилизированными Т-лимфоцитами, модулируя одну и ту же гиперчувствительность замедленного типа. Однако репликация некоторых вирусов и определенных видов бактерий, являющихся факультативными (например, микобактерии) или строгими (вирусы) внутриклеточными паразитами, может происходить в макрофагах.
Фагоцитоз является наиболее древней формой иммунитета. Это адаптация защиты, которая обеспечивает захват и переваривание чужеродных частиц, включая бактерии и остатки дезинтегрированных клеток фагоцитами. Процесс фагоцитоза состоит из 4 фаз.
Первая фаза включает приближение фагоцитов к микробам в результате положительного хемотаксиса. Под влиянием продуктов микробного метаболизма процессы фагоцитоза активируются, что ведет к изменению поверхностного напряжения цитоплазмы и способствует амебоподобному движению фагоцитов.
Во время второй фазы происходит адгезия микробов на поверхности фагоцитов.
Третья фаза характеризуется поглощением микробов фагоцитами, которые захватывают небольшие объекты достаточно быстро, а большие (некоторых простейших, актиномицетов и др.) расщепляют на обрывки. Уничтожение чужеродных клеток осуществляется по 2 механизмам: кислородзависимым и кислороднезависимым. При кислородзависимом механизме образуются биологически активные вещества, которые губительно действуют на захваченный объект: надпероксидный анион, перекись водорода, гидроксильные радикалы и др. При кислороднезависимом механизме создаются оптимальные условия для разрушения бактериальной мембраны катионными белками. Определенное значение здесь имеют лизоцим, лактоферрин, оксид азота, концентрация водородных ионов.
В четвертой фазе происходит внутриклеточное переваривание чужеродных агентов фагоцитами и удаление продуктов распада за пределы клеток.
Кроме полного фагоцитоза, неполный фагоцитоз наблюдают при некоторых заболеваниях (гонорея, туберкулёз, лепра), при которых микробы адсорбируются фагоцитами, но не разрушаются и не перевариваются, а в некоторых случаях - даже могут репродуцироваться.
Вирусы также могут перевариваться макрофагами иммунизированных животных под действием кислого содержимого вакуолей и ферментов фагоцитов, однако, в отличие от бактерий, вирусы и внутриклеточные паразиты способны противостоять фагоцитозу.