Радости совместной трапезы
Как уже говорилось, человек не ест в одиночку, его трапезу всегда разделяют бактерии. Недавно профессор Руанского университета Виктор Норрис, директор лаборатории «Sysdiag» (Франция) Франк Молина и профессор Университета штата Джорджия (США) Эндрю Гевиц предложили гипотезу, согласно которой существует связь между пищевыми предпочтениями хозяина и составом его кишечной микрофлоры, причем бактерии имеют возможность влиять на питание хозяина («Journal of Bacteriology» 2013, 195, 3, 411—416, doi:10.1128/JB.01384-12).
Фактов, доказывающих, что состав микробного сообщества зависит от питания хозяина, множество. Авторы гипотезы ссылаются на сравнительное исследование микрофлоры европейских детей и детей из Буркина-Фасо, которые едят в основном растительную пищу с малым количеством жиров. Видовой состав бактерий у них разный. Очевидно, кишечная микробиота людей, в рационе которых много полисахаридов, помогает им извлекать максимум энергии из растительных волокон и защищает от кишечных заболеваний.
Бактериям важно не только качество, но и количество поступающих веществ. В условиях избытка пищи и голода они должны чувствовать себя по-разному. В подобных экспериментах к исследованиям удобно привлекать бирманского питона, который постится много дней, а потом наедается до отвала. И действительно, у голодного и сытого питона состав микрофлоры различается.
На состав микробного сообщества влияют и психологические стрессы. Они сопровождаются выбросами адреналина и норадреналина, которые стимулируют выделение железа и других индукторов, воздействующих на рост бактерий. Особенно заметно выброс гормонов стресса меняет состав микрофлоры ротовой полости. Не исключено, что гормональные изменения, вызванные беременностью, также сказываются на микробном сообществе, чем и можно объяснить неумеренный аппетит некоторых беременных дам и их тягу к определенным продуктам.
Авторы гипотезы также уверены, что люди, живущие вместе, страдают сходными алиментарными нарушениями, потому что едят одно и то же, и у них, благодаря сходному питанию, должны быть похожие микробные сообщества. По мнению исследователей, различная восприимчивость некоторых народов к болезням зависит от локализации и состава микробного сообщества больше, чем от генетических факторов. Если разные народы по-разному питаются, то и микрофлора у них разная. Но эти предположения еще предстоит проверить.
Вторая часть гипотезы также нуждается в доказательствах. Исследователи подчеркивают, что кишечная микрофлора представляет собой сложную экосистему, входящие в нее виды неизбежно конкурируют друг с другом. Цель у них одна — развиваться и размножаться. Источник жизни для них — продукты, съеденные хозяином. Те виды бактерий, которые бы не жаловались, что их среда заела, а научились управлять предпочтениями своего хозяина, получили бы огромное преимущество. Разумно предположить, что у бактерий было достаточно времени, чтобы овладеть этим искусством.
Во всяком случае, воздействовать на поведение хозяина они в состоянии. Например, бактериальная сигнальная молекула индол, влияющая на прочность соединения эпителиальных клеток кишечника, структурно сходна с мелатонином, который помогает регулировать цикл сна-бодрствования. Тирозин и триптофан могут проходить через гематоэнцефалический барьер и превращаются в мозгу в дофамин, который вызывает чувство удовольствия и прилив бдительности, и серотонин, навевающий спокойствие и сон. Теоретически, регулируя синтез дофамина, бактерии влияют на удовольствие, получаемое человеком во время еды. А еще микроорганизмы могут воздействовать на содержание в плазме пептида YY, который сокращает потребление пищи и продлевает интервал между ее приемами. Микробиота также регулирует использование получаемой с пищей энергии: ожирение и метаболический синдром сопровождаются уменьшением видового разнообразия микробного сообщества и изменением пула работающих микробных генов. А еще микробы способны вызывать чувство тревоги, которое уж точно влияет на аппетит. В общем, возможностей много, но все надо подробно изучать.
Авторы гипотезы предлагают разные способы ее проверки. Например, можно стимулировать область мозга, вовлеченную в получение удовольствия, различными бактериальными метаболитами: индолом, полиаминами, жирными кислотами с короткой цепью, и проследить за изменениями активности нейронов. А можно экспериментировать с мышами, выращенными на разных диетах. Если животных из одной группы напичкать антибиотиками, а затем ввести им набор кишечной микрофлоры мышей другой группы, у них должны измениться и пищевые предпочтения.
Согласно гипотезе, состав микробного сообщества под влиянием внешних условий постоянно изменяется, и большинство изменений приводит к болезням. Если это действительно так, здоровье улучшится, если поддерживать стабильность видового состава сообщества. Такой стабилизации можно достигнуть, регулярно вводя животным постоянный набор непатогенных бактерий. Их видовой состав не имеет большого значения, главное, чтобы он не менялся.
Общее светлое будущее
Эпидемиологи и клиницисты отмечают стремительный рост некоторых аутоиммунных заболеваний: астмы, диабета второго типа, рассеянного склероза, воспалительных заболеваний кишечника. Медики пытаются объяснить ситуацию достижениями медицины: гигиена, мол, ограничила распространение патогенных микроорганизмов, что привело к развитию аутоиммунных заболеваний. Но патогенные бактерии — капля в море по сравнению с нормальной кишечной микрофлорой, которая имеет прямое касательство ко всем вышеперечисленным недугам, а также множеству других, в том числе раку, расстройствам метаболизма и поведения.
Фундаментальные аспекты здоровья абсолютно зависимы от микробного симбиоза — к этой мысли людям еще предстоит привыкнуть. Современные санитарные мероприятия и широкое распространение антибиотиков, которое правильнее было бы назвать разгулом, призваны укреплять наше здоровье, а на деле его подрывают. Поэтому разумнее нам обходиться без антибиотиков. Лечиться надо по-другому. Чем больше мы будем узнавать о влиянии разных видов бактерий на наш организм, тем шире сможем использовать микроорганизмы, их ферменты (ингибиторы или активаторы различных процессов), диету, благоприятную для необходимых пациенту бактерий, абсорбенты, позволяющие связывать вредные микробные метаболиты. Именно в этом направлении надлежит трудиться фармацевтам и разработчикам функционального питания.
Однако же эти меры не помогут справиться с патогенными бактериями. Если щадить патогенное меньшинство ради большинства нормальной микрофлоры, можно запросто умереть от инфекционной болезни, пневмонии например. Не проще ли обходиться вообще без микрофлоры, а вместо пробиотиков и специальных диет принимать необходимые пищевые добавки?
Вообще-то без микрофлоры прожить можно, и существование гнотобионтов это доказывает. Профессор Каролинского института (Швеция) Свен Петтерсон обнаружил, что безмикробные мыши, живущие в стерильных условиях, более предприимчивы и менее тревожны, чем животные с нормальной микрофлорой, и дольше живут (« Proceedings of the National Academy of Sciences», 2011, 108, 7, 3047—3052, doi: 10.1073/pnas.1010529108). Но гнотобионты имеют преимущество только в идеальных условиях, к негативным воздействиям такие животные более чувствительны, чем обычные. Нам после изгнания из рая без микрофлоры не обойтись, тем более что она нам как орган.
Увы, не обойтись пока и без антибиотиков, но, возможно, вскоре мы найдем управу на патогенов. Прекрасный способ борьбы с инфекционными болезнями — вакцинация, однако привиться от всего пока невозможно хотя бы потому, что возбудителей инфекции слишком много и все они разные. Если делать прививки от всех известных болезней, иммунная система просто не выдержит такой нагрузки. Идеальным выходом была бы универсальная вакцина. Ее разрабатывают исследователи из нескольких лабораторий разных стран под руководством Джеральда Пира (Медицинский центр Бостонского университета). В этой работе («Proceedings of the National Academy of Sciences», 2013, 110, 24, E2209—E2218, doi/10.1073/pnas.1303573110) участвуют и российские ученые, сотрудники лаборатории химии гликоконъюгатов Института органической химии имени Н.Д.Зелинского РАН под руководством члена-корреспондента РАН Николая Эдуардовича Нифантьева. В течение 16 лет ученые исследовали иммунные свойства полисахаридного компонента бактериальной оболочки — полимера N-ацетилглюкозамина (ПНАГ). Сначала исследователи обнаружили ПНАГ у нескольких видов патогенных бактерий, которые, размножаясь, образуют биопленки. ПНАГ как раз входит в полисахаридный каркас, объединяющий бактерии. Затем оказалось, что его синтезируют даже такие микроорганизмы, которые не образуют биопленок, а также некоторые одноклеточные грибы и простейшие, в том числе возбудители малярии и трихомониаза. Судя по широкому распространению этого полисахарида, он повышает устойчивость клеток к внешним воздействиям. Но, опять же благодаря своей распространенности и универсальности, ПНАГ может служить антигеном для единой вакцины. Чтобы ПНАГ вызывал эффективный иммунный ответ, его пришлось модифицировать. Исследователи создали вакцину, в состав которой помимо синтетического полисахарида входит более двадцати компонентов. Сейчас она проходит первую стадию клинических испытаний. Будем надеяться, что все закончится благополучно и ПНАГ окажется полисахаридом, присущим исключительно патогенным бактериям и простейшим.
Станет ли новая вакцина панацеей — неизвестно. Люди уже думали так, когда открыли антибиотики. Однако в любом случае мы скоро не сможем лечиться старыми методами. Патогенные микроорганизмы слишком быстро приобретают устойчивость к новым лекарствам, а мы все больше узнаем о свойствах нашей нормальной кишечной микрофлоры и учимся использовать эту информацию. Похоже, нас ожидает новая революция в биологии и медицине.
Деятельность «The Human Microbiome Project» не ограничивалась США, исследования проводили также в Европе, Китае, Японии. В том самом номере «Nature» опубликована статья о сравнении микробиоты кишечника у людей разных культур (T.Yatsunenko et al, «Nature», 2012, 486, 7402, 222—227, doi:10.1038/nature11053). Пробы взяли у 100 человек из народа гухибо (венесуэльская Амазонка), 115 человек из деревень Республики Малави в Южной Африке и у жителей трех городов США (316 человек). Выборки включали людей разных возрастов, от младенцев до пожилых.
Оказалось, что микробиота у новорожденных более разнообразна, чем у взрослых, и по мере взросления разнообразие уменьшается. В кишечнике младенцев преобладает род Bifidobacterium, те самые, что подавляют болезнетворную микрофлору и имеют множество других полезных свойств. Что касается «культурных различий» у взрослых, то, например, в микробиоте малавийцев и гухибо преобладали представители рода Prevotella, у жителей США — Bacteroides. Очевидно, это связано с особенностями диеты: в рационе аборигенных народов преобладают углеводы, а пища американцев богата белками и жирами.
Какое место на микробиомной «карте мира» занимает Россия? На одной шестой части суши весьма разнообразны природные условия, этнокультурные и экономические показатели, и все это влияет на состав микробиоты. Как именно — выясняли сотрудники геномного центра и лаборатории биоинформатики из НИИ физико-химической медицины (Москва). В рамках проекта образцы для анализа были получены у здоровых россиян в разных регионах России, причем не только в крупных городах, но и в сельских областях Татарстана, Омской области, Тувы. Для образцов проводили полногеномное секвенирование микробиоты с последующим метагеномным анализом. Каждый из этих двух этапов занял около полутора лет.
Российский микробиом имеет национальные черты, у сельского населения встречаются уникальные сообщества, не свойственные ни европейцам, ни американцам, ни китайцам, причем основу таких микробиот составляют бактерии, ассоциированные со здоровым кишечником. Некоторые образцы проявляют сходство с аборигенными, взятыми у гухибо и малавийцев. Для России более характерно преобладание Faecalibacterium, Ruminococcus, Roseburia,, для США, как уже говорилось, — Bacteroides. Интересно, что западноевропейские образцы по этим показателям занимают промежуточное положение между Россией и США. Сейчас готовится к публикации научная статья российских ученых про эти открытия и другие особенности российской микробиоты.
Кстати, в конце 2012 года вышла статья о веб-сервисе MALINA для метагеномного анализа кишечной микрофлоры человека, разработанном той же группой биоинформатики НИИФХМ (A.V.Tyakht et al, «Source Code for Biology and Medicine», 2012, 7, 13, doi:10.1186/1751-0473-7-13).
«Российский метагеномный проект» (http:// metagenome.ru)
http://www.hij.ru/read/issues/2013/august/2775/
http://www.hij.ru/read/issues/2013/january/ !!!