Вопрос: Общая характеристика хромосомных болезней
Эта группа заболеваний обусловлена изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе. Как правило, при таких мутациях наблюдается дисбаланс наследственного материала, который и ведет к нарушению развития организма. Приводят к выраженным отклонениям в развитии и часто являются причиной гибели организма на разных стадиях его онтогенеза, обычно в раннем эмбриогенезе. В значительной степени именно этими мутациями определяется высокий процент (15%) прерывания диагностированных беременностей. Частота – 0,8%. На 1000 младенцев 3-4 имеют заболевания. Среди детей с врожденными пороками развития 35-40% составляют хромосомные мутации. Аномалии связаны с: 1) изменением числа хромосом (анеуплоидии, триплоидии) «геномные мутации» и 2) нарушениями в структуре хромосом «хромосомные мутации»
7 Вопрос: Нарушение числа копий целого хромосомного набора, когда аномальный кариотип отличается изменением количества хромосом, кратным гаплоидному, называется моно- либо полиплоидией. При этом моноплоидия - это кариотип, состоящий из одного гаплоидного набора (1n). Полиплоидия - увеличение количества хромосом до 3n (триплоидия), 4n (тетраплоидия) и т.д. Подобные изменения хромосомного набора практически не встречаются среди живорождённых детей, т.к. приводят к серьёзнейшим нарушениям эмбриогенеза и чаще всего являются причиной внутриутробной гибели эмбриона на ранней стадии его развития.
В свою очередь, нарушение числа хромосом, при котором мутантный организм отличается от нормального лишь какой-то частью хромосомного набора, называется анеуплоидией. Если происходит потеря одной хромосомы, то такое явление носит название моносомии. Пожалуй, в качестве одного из немногих примеров среди живорожденных детей в данном случае можно привести синдром Шерешевского-Тернера, при котором кариотип пациентки отличается отсутствием одной из Х-хромосом (45,X).
В случае если в хромосомном наборе появляется дополнительная копия определённой хромосомы, такое явление носит название трисомии или полисомии. При этом трисомия – это кариотип, характеризующийся одной дополнительной, а полисомия - двумя и боле дополнительными хромосомами. Примеров хромосомных болезней с подобным изменением кариотипа гораздо больше. Это и синдром Дауна (трисомия по 21-ой паре), и синдром Патау (трисомия по 13-ой паре), и синдром Клайнфельтера (полисомия по Х-хромосоме у мальчиков), и многие другие.
При формировании половых клеток в норме лишь одна представительница каждой пары должна оказаться в яйцеклетке или сперматозоиде. Если по каким-либо причинам в процессе оогенеза или сперматогенеза хромосомы гомологичной пары не разошлись относительно друг друга, то образуется половая клетка, несущая дополнительную (лишнюю) хромосому. При оплодотворении такой яйцеклетки нормальным сперматозоидом будет заложен эмбрион с хромосомной аномалией.
Подобное событие может произойти как в первом, так и во втором мейотическом делении. В таком случае родится ребёнок с полной формой хромосомной болезни (например, трисомии по 21-й паре хромосом – с.Дауна). Т.е. каждая клетка организма такого ребёнка будет обладать аномальным хромосомным набором 47,XY,+21.
Следует упомянуть, что спонтанные хромосомные мутации могут происходить не только на уровне половых клеток, но и в соматических клетках. Например, такая мутация может произойти под воздействием какого-либо тератогенного фактора при митотическом делении в одной из клеток эмбриона на ранних стадиях его развития. В таком случае аномальная клетка с добавочной хромосомой даст начало клону клеток с аномальным кариотипом. В результате это приведёт к рождению ребёнка с мозаичной формой хромосомной патологии, когда часть клеток организма несёт нормальный хромосомный набор, а часть – патологический. Подобные ситуации в одной семье повторяются крайне редко, поэтому риск повторного рождения в семье ребёнка с таким же хромосомным заболеванием при мозаичной форме считается низким.
Транслокации хромосом
перенос генетического материала с одной хромосомы на другую. Реципрокными транслокациями считаются транслокации, при которых разрывы возникают одновременно в двух хромосомах и последние обмениваются образовавшимися свободными сегментами. Чаще всего в такую перестройку вовлекаются длинные плечи 11 и 22 хромосом, но могут быть задействованы и другие хромосомы. При этом изменяется порядок сегментов на хромосоме, но потери генетического материала не возникает, и, соответственно, фенотипически данный вид перестроек никак себя не проявляет. Такой человек прекрасно социально адаптирован, ведёт обычный образ жизни и, как правило, ничего не подозревает о том, что он является носителем хромосомной перестройки. Однако подобное изменение хромосом может приводить к образованию несбалансированных с точки зрения своего хромосомного набора гамет, последнее ведёт к закономерному риску рождения у таких людей детей с хромосомной патологией.
На рис. 6 представлен особый вид реципрокных транслокаций – робертсоновская транслокация. При данном виде транслокации две акроцентрические хромосомы теряют короткие плечи, а длинные плечи сливаются друг с другом, формируя вместо двух одну химерную хромосому. В коротких плечах акроцентрических хромосом в основном локализуются гены рРНК, которые многократно дублируются в других акроцентрических хромосомах. Поэтому потеря коротких плеч акроцентрических хромосом не сопровождается какой-либо существенной симптоматикой. В данном случае в перестройке задействованы 14-я и 21-я хромосомы, что ведёт к формированию разного типа гамет, среди которых часть несёт добавочный материал 21-ой хромосомы. При оплодотворении такой яйцеклетки сперматозоидом с нормальным хромосомным набором произойдёт закладка эмбриона с так называемым транслокационным вариантом синдрома Дауна.
В случае участия в робертсоновской транслокации двух 21-х хромосом, риск рождения ребёнка с синдромом Дауна у носителя перестройки достигает 100%.
Именно поэтому даже при полной уверенности в правильности постановки диагноза хромосомной патологии по фенотипу, крайне важно провести цитогенетическое исследование. Ведь от формы кариотипа пациента будут напрямую зависеть рекомендации семье, в которой он родился. Так, если определена транслокационная форма хромосомной патологии, золотым стандартом является проведение кариотипирования родителей больного ребёнка. В этом случае велика вероятность, что один из них окажется носителем сбалансированной перестройки хромосом. При подтверждении
данного факта при каждой последующей беременности семье рекомендуется проведение пренатальной диагностики.
Итак, исходя из выше изложенного, любая хромосомная патология с цитогенетической точки зрения может быть представлена полной, мозаичной или транслокационной формой. От того, какой вариант обнаружен, будет зависеть риск повторного рождения в семье ребёнка с аналогичным заболеванием.
8 Вопрос: Следует отметить, что для большинства хромосомных болезней характерно наличие умственной отсталости и множественных пороков развития. Вместе с тем, есть и специфические черты, в большей степени характерные для каждой конкретной патологии.
Синдром Дауна представляет собой трисомию по 21-й паре хромосом. Кариотип при простой полной форме выглядит следующим образом: 47,ХХ,+21 (если больна девочка) и 47,ХУ,+21 (если болен мальчик). Частота 1:700-1:800 новорожденных и зависит от возраста матери.
Основные признаки у новорожденного:
o гипотония (80%)
o слабый рефлекс Моро (85%)
o 
гипермобильность суставов (80%)
o переизбыток кожи на задней поверхности шеи (80%)
o уплощенный профиль лица (90%)
o косой (монголоидный) разрез глаз (80%)
o аномалия ушных раковин (60%)
o дисплазия средней фаланги мизинца (60%)
o дисплазия тазобедренных суставов (70%)
o поперечная складка на ладони (45%)
Синдром Клайнфельтера представляет собой полисомию по Х хромосоме у мальчиков. Кариотип при классической форме выглядит следующим образом: 47,ХXY. Однако может быть и большее количество добавочных Х хромосом: 48,XXXY; 49,XXXXY. Частота 1:500 мальчиков.
До периода полового созревания мальчики развиваются почти нормально, лишь с небольшим отставанием в психическом развитии (IQ 85-90). Однако при кариотипе 48,XXXY или 49,XXXXY может быть выражена умственная отсталость (IQ 20-78).
Микроделеционные и дупликационные синдромыКак было упомянуто ранее, часть хромосомных болезней связана с качественным изменением хромосом, например, с появлением делеций или дупликаций в хромосомном материале. На сегодняшний день известно большое количество разнообразных наследственных синдромов, которые связывают с данным видом мутаций. Часть из них, в силу малого размера дефекта, не заметного под микроскопом при проведении кариотипирования, относят, к так называемым, 
микроделеционным и микродупликационным синдромам. Из табл. 2 видно, что, как и для большинства хромосомных болезней, несмотря на разнообразие клинической симптоматики, их объединяет один общий симптом - наличие у больных умственной отсталости.
В силу упомянутой микроскопичности дефекта диагностика таких заболеваний требует проведения специального молекулярно-цитогенетического метода (FISH – флуоресцентная гибридизация in situ).
Так, чтобы установить природу сложной хромосомной перестройки или обнаружить небольшой клон клеток с аномальным кариотипом
при слабовыраженном мозаицизме, требуется либо полная цветовая визуализация каждой хромосомы, либо анализ огромного количества клеток (до нескольких тысяч). Именно для этих целей был разработан FISH-метод, который с помощью специальных молекулярных зондов со специфичными цветовыми метками позволяет визуализировать интересующую нас область той или иной хромосомы и с использованием специального программного обеспечения проанализировать наличие аномалии на большом количестве интерфазных ядер. Также возможна одновременная окраска всех хромосом, такой метод получил название многоцветного FISH-анализа.
9,10 вопрос: Мультифакториальные болезни
МФ болезни – есть наследственная предрасположенность, но проявление зависит от группы факторов среды.
Среди них также различают моногенные, при которых наследственная предрасположенность обусловлена одним патологически измененным геном, и полигенные. Последние определяются многими генами, которые в нормальном состоянии, но при определенном взаимодействии между собой и с факторами среды создают предрасположение к появлению заболевания. Они называются мультифакториальными заболеваниями (МФЗ).
Заболевания моногенные с наследственным предрасположением относительно немногочисленны. К ним применим метод менделевского генетического анализа. Учитывая важную роль среды в их проявлении, они рассматриваются как наследственно обусловленные патологические реакции на действие различных внешних факторов (лекарственных препаратов, пищевых добавок, физических и биологических агентов), в основе которых лежит наследственная недостаточность некоторых ферментов.
К таким реакциям могут быть отнесены наследственно обусловленная непереносимость сульфаниламидных препаратов, проявляющаяся в гемолизе эритроцитов, повышении температуры при применении общих анестезирующих средств.
У генетически чувствительных индивидов нежелательные реакции могут вызывать некоторые компоненты пищи и пищевые добавки. Известна непереносимость у ряда людей молочного сахара —лактозы. Гены непереносимости лактозы широко распространены среди азиатского населения (до 95—100%) и среди американских негров и индейцев (до 70—75%). У некоторых людей наблюдается непереносимость к употребляемым в пищу конским бобам, вызывающим у них гемолиз. Ряд лиц не переносит жирной пищи и в раннем возрасте страдает атеросклерозом, что повышает риск инфаркта миокарда. У некоторых людей употребление в пищу сыра и шоколада провоцирует мигрень. Отмечены специфические реакции людей на алкоголь. Консерванты и пищевые красители у некоторых людей не подвергаются нормальному усвоению, что также проявляется в непереносимости этих компонентов пищи.
Наряду с химическими агентами у людей отмечается наследуемая патологическая реакция на физические факторы (тепло, холод, солнечный свет) и факторы биологической природы (вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, вакцины). Иногда отмечается наследственная устойчивость к действию биологических агентов. Например гетерозиготы HbA HbS устойчивы к заражению возбудителем тропической малярии.
К болезням с наследственной предрасположенностью, обусловленной многими генетическими и средовыми факторами, относятся такие заболевания, как псориаз, сахарный диабет, шизофрения. Этим заболеваниям присущ семейный характер, и участие наследственных факторов в их возникновении не вызывает сомнений. Однако генетическая природа предрасположенности к ним пока не расшифрована.
Нередко предрасположенность к ряду заболеваний наблюдается у людей с определенным сочетанием различных генов. Так, у людей со II (А) группой крови чаще наблюдается рак желудка и кишечника, матки, яичников и молочной железы, а также пернициозная анемия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, холецистит, желчно-каменная болезнь, ревматизм. У людей с I (0) группой крови чаще встречается язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
11 Вопрос: Основные направления лечебной коррекции наследственной патологии
- симптоматический подход (коррекция симптомов)
- патогенетический (лечение воздействует на звенья)
- этиологический (воздействие на ДНК)
Принципы патогенетического подхода:
1) Ограничение или исключение некоторых веществ из пищи
2) Добавление в пищу веществ в избыточном количестве
3) Возмещение несинтезируемых в организме веществ
4) Усиление выведения из организма некоторых веществ
5) Исключение лекарств из употребления для лиц, обладающих наиболее повышенной чувствительностью