Роль внешних факторов в развитии опухолей
Поскольку лишь около 10% опухолей человека можно связать с наследственным фактором, соответственно более 90% опухолей либо возникают спонтанно, либо индуцированы какими-либо канцерогенными факторами. Разделяют физический, химический и вирусный канцерогенез.
Физический канцерогенез
Основными физическими канцерогенами являются ультрафиолетовое и ионизирующие излучения.
Ультрафиолетовое излучение (УФ)с длиной волны 240-330 нм в больших дозах вызывает рак кожи и наружных слизистых оболочек, поскольку обладает высокой проникающей способностью и мутагенным действием на клетки эпидермиса и дермы. Поэтому длительный прием солнечных ванн, особенно в периоды высокой солнечной активности, может спровоцировать развитие рака кожи. Мутагенный эффект усиливается химическими канцерогенами, а также при действии фотосенсибилизаторов, которыми могут быть различные вещества (описано мощное фотосенсибилизирующее действие духов и другой парфюмерии).
Ионизирующее излучение (гамма - лучи, рентгеновские лучи, нейтронное излучение и пр.) обладают мощным мутагенным действием. Около 3% всех опухолей человека можно связать с мутагенным воздействием радиации. Если принять риск возникновения спонтанных опухолей за единицу, то после радиационного воздействия он возрастает в 20 раз, хотя эта закономерность имеет нелинейный характер. Существует избирательная чувствительность органов к радиации. Наиболее чувствительной тканью является кроветворная: после общего облучения резко увеличивается частота лейкозов. Очень чувствительны к воздействию радиации щитовидная железа и молочные железы. Известно, что женщины, болеющие туберкулезом легких, и вследствие этого проходившие частые рентгеноскопические исследования, имели и более высокую частоту развития опухолей молочной железы. Необходимо отметить, что женщины более чувствительны к воздействию радиации, так радиационно-индуцированные опухоли щитовидной железы чаще возникают именно у женщин. Несмотря на высокую частоту спонтанно развивающихся опухолей матки и яичников, действие радиации на эти органы не приводит к индукции опухолевого роста.
Степень канцерогенности зависит от вида радиации. Например, нейтронное поражение более мутагенно, чем g - излучение. Важное значение имеет возраст, в котором произошло воздействие радиации: максимальная частота развития опухолей молочной железы отмечается после радиационного поражения, полученного в возрасте 10-20 лет; при облучении в более молодом или старшем возрасте риск развития опухоли уменьшается.
Механические факторы. Известно, что сильная травма, ушиб могут спровоцировать развитие саркомы кости. Если вживить инородное тело в ткань, например под кожу, и при этом вызывать индукцию опухоли канцерогенными веществами, то скорость возникновения опухолей будет выше, чем при индукции теми же канцерогенами, но без влияния инородного тела. Опухоли могут возникать при длительном существовании язвы, например малигнизация язвы желудка, после заживления ожогов и т.д., хотя однозначно оценить роль травмы как причины малигнизации клеток нельзя и, по-видимому, механический фактор является дополнительным условием, но не причиной развития опухолей.
Вирусный канцерогенез
У человека опухоли вызываются в основном ДНК - содержащими вирусами, однако, несмотря на множество предположений и статистических данных, однозначного мнения о роли вирусов в канцерогенезе у человека нет. Существуют отдельные опухоли у человека в развитии которых в достаточной степени доказана роль вирусов. Было установлено, что хронические вирусные инфекции являются причинными факторами развития опухолевого процесса в 8-17 % всех случаев. Канцерогенез, связанный с инфекцией является комплексным процессом. С начала 60-х годов прошлого века были установлены следующие шесть вирусов, ассоциированных с опухолевыми заболеваниями, а именно, вирус Эпштейн-Барра (ЕВV) связан с лимфомой Беркита, Ходжскинской лимфомой, вирус папилломы человека (HPV) с раком шейки матки, половых органов, а также ротоглотки, вирусы гепатита B (HBV) и гепатита С (HCV) ассоциированы с гепатоцеллюлярной карциномой, Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV) - с Т-клеточной лимфомой, а также ассоциированный с саркомой Капоши вирус (KSHV) инициирует саркому Капоши.
ДНК- содержащие вирусы
Вирус папилломы человека. Известно больше 60 типов вирусов папилломы человека. Некоторые типы: 1, 2, 4, 7 - вызывают доброкачественную опухоль кожи - папиллому. Типы 16 и 18, реже 31, 33, 35, 51 являются причиной 85% карцином шейки матки, полового члена и прямой кишки. Однако, вирус-индуцированное опухолевое перерождение клетки in vitro не является полным. Таким образом, на развитие опухоли, по-видимому, влияют и другие факторы, в частности, другие вирусы (например вирус герпеса II типа).
Вирус герпеса II типа. Считается одним из факторов, являющихся причиной развития рака шейки матки у человека. При этом в большинстве случаев предполагается синергическое действие вирусов папилломы и герпеса, приводящее к опухолевому перерождению клеток.
Цитомегаловирус. Возможна его роль в развитии саркомы Капоши, однако, наиболее часто эта опухоль наблюдается при ВИЧ-инфекции, т.е. на фоне выраженного иммуннодефицита, поэтому роль цитомегаловируса в механизме канцерогенеза не окончательно ясна.
Вирус Эпштейна-Барра. Доказана роль этого вируса в развитии нескольких типов опухолей человека:
· лимфомы Беркитта (африканский тип)
· В-клеточной лимфомы в условиях иммунодефицита (часто развивается при ВИЧ-инфекции, трансплантации органов)
· назофарингеальная карцинома
Вирус поражает В-лимфоциты и клетки эпителия носоглотки, вызывая их малигнизацию. Однако, этот вирус также не единственная причина перечисленных опухолей. Несмотря на повсеместное распространение вируса, четкая связь его с лимфомой Беркита прослеживается лишь в Африке, в других регионах только 15-20% лимфом Беркитта связано с вирусом. Таким образом, поражение клетки этим вирусом является всего лишь одним из механизмов канцерогенеза. В частности, в регионах, где есть лимфома Беркитта очень высока частота хронической малярии. Назофарингеальная карцинома встречается в южных районах Китая, в Африке и у эскимосов в Гренландии и на Аляске. Однако, учитывая столь ограниченные регионы встречаемости, вероятно, что генетические особенности, а также особенности окружающей среды являются важными.
Вирус гепатита В. Этот вирус может являться причиной развития рака печени, причем вероятнее всего в сочетании с химическими канцерогенами, например афлатоксином. Поэтому связь этого вируса с раком печени можно проследить лишь на Дальнем Востоке и в Африке, что связано с высоким содержанием афлатоксина в пищевых продуктах в этих регионах.
РНК-содержащие вирусы
Вирус Т-клеточного лейкоза. Как и вирус иммунодефицита человека этот вирус поражает СD4+ лимфоциты, передается половым путем и при переливании крови. Опухоль развивается только у 1% инфицированных через 20-30 лет после инфицирования. Инфицированые вирусом клетки усиленно синтезируют ИЛ-2 и рецепторы к нему, а также КСФ-ГМ. Заболевание встречается в некоторых регионах Японии и Карибского бассейна.
Механизм развития опухолей под действием вирусов связан с тем, что онковирусы содержат гены, встраивание которых в ДНК хозяина вызывает опухолевое перерождение клетки. Вирусные гены, способствующие развитию опухолей, называются вирусными онкогенами.
Бактерии и паразиты также обусловливают появление опухолей. Так, при инфицирование Helicobacter pylori повышает риск аденокарциномы желудка. Хотя, при условии, что 50% населения планеты имеет эту инфекцию, ее значение в развитии опухолей относительно условно. Паразитарная инвазия Schistosoma haematobium и Clonorchis sinensis способствует развитию, соответственно, рака мочевого пузыря и холангиокарциномы.
Химический канцерогенез
Первое описание связи между возникновением опухоли и действием химических веществ принадлежит Джону Хиллу, который в 1761 году описал рак слизистой оболочки полости носа у людей, постоянно применявших нюхательный табак. В 1775 Персиваль Потт отметил частое развитие рака кожи мошонки у трубочистов, которые имели эту профессию с детства. Эти наблюдения имели, безусловно, описательный характер. Прямая связь между действием химических веществ и развитием опухолей была отмечена лишь через сто лет при исследовании высокой частоты развития рака легких у рабочих урановых рудников.
В настоящее время химическим канцерогенам уделяется пристальное внимание. Все химические вещества, существующие в природе, делят на 3 группы по степени опасности:
1. Вещества - опасные канцерогены, т.е. вещества, канцерогенные свойства которых доказаны для человека.
2. Вещества с возможными канцерогенными свойствами:
а) с более высокой степенью доказанности
б) с низкой степенью доказанности
3. Вещества, не являющиеся канцерогенными.
Канцерогенность химических веществ нередко выявляется случайно и их опасность для человека оценивается либо на основании экспериментальных данных, либо с помощью статистических исследований. Так, в свое время было отмечено, что у лиц, работающих с анилиновыми красителями, рак мочевого пузыря возникает в 33 раза чаще, чем в остальной популяции, что в последствии привело к обнаружению использующихся в этом производстве химических веществ, обладающих канцерогенным действием.
Классификация канцерогенных веществ. Существуют различные классификации канцерогенных веществ, основанные на их химическом строении, происхождении, механизме действия и т.д. Выделяют экзогенные и эндогенные канцерогены, вызывающие развитие опухолей у животных.
Экзогенные канцерогенные вещества:
1) Полициклические ароматические углеводороды, ПАУ (бензпирен, метилхолантрен) вызывают опухоли кожи, молочной железы, мышечной, соединительной тканей.
2) Ароматические амины: 2-нафтиламин, бензидил, аминоазобензол, аминоазотолуол (вызывают опухоли печени, молочной железы, мочевого пузыря).
3) Нитрозосоединения (нитрозамины, нитрозамиды): нитрозодиметиламин, нитрозомочевина (вызывают опухоли печени, легких, почек, мозга, органов желудочно-кишечного тракта).
4) Неорганические вещества
· асбест (вызывает развитие мезотелиом).
· металлы и их соли: бериллий, никель, хром (вызывают развитие рака кожи).
5) Природные: афлатоксин, вырабатываемый грибом Aspergillus flavum (вызывает развитие рака печени).
6) Противоопухолевые препараты, особенно из группы алкилирующих соединений (цисплатин, циклофосфамид).
Эндогенные канцерогены. Ряд веществ, являющихся естественными метаболитами в организме человека и животных способствует или ускоряет развитие опухолей. Так, доказана роль эстрогенов в развитии гормоно-зависимых опухолей, таких как рак молочной железы и опухоли гонад, желчные кислоты и метаболиты триптофана способствуют развитию рака толстой кишки.
Механизмы повреждающего действия канцерогенов
Экзогенные канцерогенные вещества поступают в организм через желудочно-кишечный тракт с пищей, через легкие, через кожу; эндогенные вырабатываются в самом организме. Они легко проникают через клеточную мембрану и включаются в метаболизм клетки. Канцерогены по механизму действия делятся на генотоксические, т.е. влияющие на геном клетки и эпигенетические, т.е. не влияющие на геном клетки. Генотоксические канцерогены в свою очередь разделяются на непрямые (или проканцерогены) и прямые канцерогены.
Непрямые канцерогены подвергаются метаболизму в различных клетках, в частности, по механизму микросомального окисления с участием фермента цитохрома Р-450. Образовавшиеся при этом промежуточные метаболиты являются более активными, чем исходные продукты, и способны реагировать с ДНК клетки (наиболее частый механизм повреждения - метилирование ДНК). К таким веществам относятся, например, ПАУ и нитрозамины. Аналогичный процесс метилирования ДНК происходит и спонтанно, увеличиваясь с возрастом человека, что объясняет высокую частоту развития опухолей у лиц старческого и пожилого возраста. Прямые канцерогены, например нитрозамиды и неорганические канцерогены, непосредственно повреждают ДНК при попадании в клетку.
Эпигенетические канцерогены (к ним, например, относятся эндогенные канцерогены и вещества с возможными канцерогенными свойствами) стимулируют клеточную пролиферацию или способствуют развитию иммуносупрессии, что может ускорять малигнизацию клеток.
Химические канцерогены имеют важное значение в развитии опухолей у человека, поскольку предполагается, что основная масса развивающихся опухолей у человека связана с поступлением химических канцерогенов в связи с вредными привычками, при контакте с ними на производстве, с пищей и т.д. Так, по некоторым данным до 30% опухолей у человека можно связать с курением, 35% опухолей могут быть связаны с особенностями питания и около 4% - с производственными вредностями.
Курение - один из наиболее изученных факторов риска развития опухолей, особенно опасными является курение с детского возраста и большой стаж курения. В табачном дыму содержатся ПАУ, нитрозосоединения, ароматические амины и другие химические канцерогены. Кроме опухолей легких канцерогены, поступающие с табачным дымом, уменьшают выработку пролактина, лютеинизирующего и других гормонов, что приводит к дисгормонозу и предрасположенности к раку молочной железы.
Особенности питания. Канцерогенным действием обладает этиловый спирт, злоупотребление которым является фактором риска онкологических заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. Так, употребляющие 120 и более граммов этанола в сутки имеют в 20 раз большую вероятность развития рака пищевода по сравнению с лицами, употребляющими менее 40 г/сутки.
Важное значение имеют пищевые нитраты, поступающие в основном с овощами, а также с некоторыми деликатесными продуктами, например копчеными колбасами. Повышенные дозы нитратов увеличивают риск развития рака желудка. Пищевые нитраты всасываются в желудочно-кишечном тракте, а затем с кровью попадают в слюнные железы, откуда со слюной снова поступают в желудок в течение нескольких часов. Около 20% нитратов превращается в нитриты под действием микрофлоры полости рта, а другая часть нитратов переходит в нитриты в желудке. Эта реакция протекает особенно быстро в щелочной или нейтральной среде желудка, например при гипоацидных состояниях. Из нитритов в желудке в свою очередь образуются нитрозамины, являющиеся генотоксическими канцерогенами.
Увеличенное потребление с пищей животных жиров является фактором риска развития рака толстой кишки. Это связано с тем, что пищевые жиры стимулируют желчеобразование и желчевыделение, а следовательно, значительная часть желчных кислот не успевает всасываться и поступает в толстую кишку. Дезоксихолевая кислота вызывает стимуляцию пролиферации эпителия толстой кишки, что является фоном, на котором не успевает происходить репарация ДНК при повреждении генома клетки.
Важную роль в канцерогенезе может играть дефицит поступающих с пищей веществ, таких как витамины А, Е, С, а также некоторых микроэлементов, например селена, поскольку они уменьшают мутагенное действие химических канцерогенов.