С х е м а 4.1. Образование нескольких белково-пептидных гормонов из одного
Белкового предшественника под действием стресса
Стресс
Гипоталамус
Кортиколиберин
Гипофиз
Проопиокортин (м.м. 30 000)
АКТГ (1—39)
а-МСГ(1—13)
бета -ЛТ(42—134)
гама -ЛТ (42—101)
бета -МСГ(84—101)
бета-Эндорфин (104—134)
мет-Энкефалин (104—108)
Полупериод жизни белково-пептидных гормонов в крови составляет
10-20 мин. Они разрушаются протеиназами клеток-мишеней крови, пече
ни, почек.
Стероидные гормонывключают тестостерон, эстрадиол, эстрон, прогес
терон, кортизол, альдостерон и др. Эти гормоны образуются из холесте
рина в корковом веществе надпочечников (кортикостероиды), а также в
семенниках и яичниках (половые стероиды).
В малом количестве половые стероиды могут образовываться в корко
вом веществе надпочечников, а кортикостероиды — в половых железах.
Свободный холестерин поступает в митохондрии, где превращается в пре-
гненолон, который затем попадает в эндоплазматическую сеть и после
этого — в цитоплазму.
В корковом веществе надпочечников синтез стероидных гормонов сти
мулируется кортикотропином, а в половых железах — лютеинизирующим
гормоном (ЛГ). Эти гормоны ускоряют транспорт эфиров холестерина в
эндокринные клетки и активируют митохондриальные ферменты, участву
ющие в образовании прегненолона. Кроме того, тропные гормоны активи
руют процессы окисления Сахаров и жирных кислот в эндокринных клет
ках, что обеспечивает стероидогенез энергией и пластическим материа
лом.
Кортикостероиды подразделяют на две группы. Глюкокортикоиды (ти
пичный представитель — кортизол) индуцируют синтез ферментов глю-
конеогенеза в печени, препятствуют поглощению глюкозы мышцами и
жировыми клетками, а также способствуют высвобождению из мышц мо
лочной кислоты и аминокислот, тем самым ускоряя глюконеогенез в пе
чени.
Стимуляция синтеза глюкокортикоидов осуществляется через систему
гипоталамус—гипофиз—надпочечники. Стресс (эмоциональное возбужде
ние, боль, холод и др.), тироксин, адреналин и инсулин стимулируют вы
свобождение кортиколиберина из аксонов гипоталамуса. Этот гормон свя
зывается с мембранными рецепторами аденогипофиза и вызывает высво
бождение кортикотропина, который с током крови попадает в надпочеч
ники и стимулирует там образование глюкокортикоидов — гормонов, по
вышающих устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям.
Минералокортикоиды (типичный представитель — альдостерон) задер
живают натрий в крови. Снижение концентрации натрия в выделяемой
моче, а также в секретах слюнных и потовых желез приводит к меньшим
потерям воды, так как вода движется через биологические мембраны в на
правлении высокой концентрации солей.
Кортикотропин влияет слабо на синтез минералокортикоидов. Имеется
дополнительный механизм регуляции синтеза минералокортикоидов, осу
ществляющийся через так называемую ренин-ангиотензиновую систему.
Рецепторы, реагирующие на давление крови, локализованы в артериолах
почек. При снижении давления крови эти рецепторы стимулируют секре
цию ренина почками. Ренин является специфической эндопептидазой, от
щепляющей от альфа2-глобулина крови С-концевой декапептид, который на
зывают «ангиотензин /». От ангиотензина I карбоксипептидаза (ангиотен-
зинпревращающий фермент, АПФ, расположенный на наружной поверх
ности эндотелия кровеносных сосудов) отщепляет два аминокислотных
остатка и образует октапептид ангиотензин II — гормон, к которому на
мембране клеток коркового вещества надпочечников имеются специаль-
ные рецепторы. Связываясь с этими рецепторами, ангиотензин II стиму
лирует образование альдостерона, который действует на дистальные кана
льцы почек, потовые железы, слизистую оболочку кишечника и увеличи
вает в них реабсорбцию ионов Na+ , Cl- и НСО3
- . В результате в крови по
вышается концентрация ионов Na+ и снижается концентрация ионов К+.
Эти эффекты альдостерона полностью блокируются ингибиторами синтеза
белка.
В крови человека около 500 мкг кортизола. При стрессе его содержание
повышается до 2000 мкг. Альдостерона в 1000 раз меньше — около 0,5 мкг.
Если человек находится на бессолевой диете, содержание альдостерона
повышается до 2 мкг.
Половые стероиды. Андрогены (мужские половые гормоны) продуциру
ются интерстициальными клетками яичек и в меньшем количестве яични
ками и корковым веществом надпочечников. Основным андрогеном явля
ется тестостерон. Этот гормон может претерпевать изменения в клет
ке-мишени — превращаться в дигидротестостерон, который обладает бо
льшей активностью, чем тестостерон. ЛГ, который стимулирует начальные
этапы биосинтеза стероидов в эндокринной железе, активирует также пре
вращение тестостерона в дигидротестостерон в клетке-мишени, тем самым
усиливая андрогенные эффекты.
Яичники секретируют эстрадиол, андростендион и прогестерон. Фол
ликул яичника представляет собой яйцеклетку, окруженную плоскими
эпителиальными клетками и соединительнотканной оболочкой. Изнутри
эта капсула заполнена фолликулярной жидкостью и зернистыми клетка
ми.
При половом созревании синтез этих гормонов начинает контролиро
ваться гонадотропинами. При этом фолликулостимулирующий гормон
(ФСГ) стимулирует стероидогенез в зернистых клетках, погруженных во
внутреннее пространство фолликула, а лютеинизирующий гормон (ЛГ)
действует на клетки, формирующие оболочку капсулы. Так как в оболочке
образуются мужские половые гормоны (андростерон и тестостерон), а в
зернистых клетках они превращаются в женские половые гормоны (эстрон
и эстрадиол), очевидно, что для продукции женских половых стероидов
должна осуществляться строгая согласованность синтеза и секреции гона-
дотропинов в гипофизе.
Образование в гипоталамусе гонадолиберина и стимуляция им секре
ции ФСГ и ЛГ инициирует механизмы полового созревания. Время начала
секреции и количество секретируемого гонадолиберина детерминировано
генетически, однако на его секрецию влияют также нейромедиаторы
ЦНС: норадреналин, дофамин, серотонин и эндорфины.
Высвобождение гонадолиберина из гипоталамуса обычно происходит
во время коротких по своей продолжительности периодов секреции,
между которыми наблюдается 2—3-часовая «пауза». Спустя несколько
минут после выведения гонадолиберина в крови появляются гонадотро-
пины. Секреция гонадотропинов зависит также от уровня половых стеро
идов в крови: эстрогены подавляют выведение ФСГ и стимулируют сек
рецию ЛГ гипофизом, а прогестерон тормозит секрецию гонадолиберина
в гипоталамусе. Таким образом замыкаются регуляторные связи между
сигналами из ЦНС и активностью яичников, осуществляющих стероидо
генез.
Ключевую роль в циклическом функционировании женских половых
желез играет ФСГ, секреция которого стимулируется гонадолиберином и
низким уровнем эстрогенов. ФСГ проводит селекцию только одной из
фолликул (доминантная), которая вступает в менструальный цикл. После
этого резко усиливается синтез эстрогенов, что вызывает (по механизму
отрицательной обратной связи) снижение уровня ФСГ. Почти одновре
менно с этим наблюдается резкий подъем уровня ЛГ, который стимулиру
ет созревание доминантной фолликулы, ее разрыв и выход яйцеклетки.
Сразу же после этого снижается продукция эстрогенов, что приводит (по
механизму отрицательной обратной связи) к подавлению секреции Л Г.
Наступает фаза созревания желтого тела, которая сопровождается переме
щением яйцеклетки в матку. Это «путешествие» длится 8—9 дней, и, если
не происходит оплодотворения яйцеклетки, желтое тело постепенно сни
жает продукцию эстрогенов и прогестерона, в результате чего наступает
менструация.
Эстрогены (женские половые гормоны) в организме человека в основ
ном представлены эстрадиолом. В клетках-мишенях они не метаболизиру-
ются.
Действие андрогенов и эстрогенов направлено в основном на органы
воспроизведения, проявление вторичных половых признаков, поведенче
ские реакции. Андрогенам свойственны также анаболические эффекты —
усиление синтеза белка в мышцах, печени, почках. Эстрогены оказывают
катаболическое влияние на скелетные мышцы, но стимулируют синтез
белка в сердце и печени. Таким образом, основные эффекты половых гор
монов опосредуются процессами индукции и репрессии синтеза белка.
Стероидные гормоны легко проникают через клеточную мембрану, по
этому их выведение из клетки происходит параллельно с синтезом гормо
нов. Содержание стероидов в крови определяется соотношением скоро
стей их синтеза и распада. Регуляция этого содержания осуществляется
главным образом путем изменения скорости синтеза. Тропные гормоны
(кортикотропин, ЛГ и ангиотензин) стимулируют этот синтез. Устранение
тропного влияния приводит к торможению синтеза стероидных гормонов.
У мужчин содержание в крови тестостерона (20—40 мкг) больше, чем у
женщин (2—4 мкг). Содержание эстрадиола у женщин (0,25—2,5 мкг, а
при беременности 50—100 мкг) большее, чем у мужчин (0,1—0,2 мкг),
90—95 % стероидных гормонов в крови обычно находится в связанном со
стоянии с белками плазмы.
Действующие концентрации стероидных гормонов составляют
10- 1 1—10- 9 М. Период их полураспада равен 1/2—1 1/2 ч.
Тиреоидные гормонывключают тироксин и трийодтиронин. Синтез
этих гормонов осуществляется в щитовидной железе, в которой ионы
йода окисляются при участии пероксидазы до йодиниум-иона, способно
го йодировать тиреоглобулин — тетрамерный белок, содержащий около
120 тирозинов. Йодирование тирозиновых остатков происходит при учас
тии пероксида водорода и завершается образованием монойодтирозинов
и дийодтирозинов. После этого происходит «сшивка» двух йодированных
тирозинов. Эта окислительная реакция протекает с участием пероксида
зы и завершается образованием в составе тиреоглобулина трийодтирони-
на и тироксина. Для того чтобы эти гормоны освободились из связи с
белком, должен произойти протеолиз тиреоглобулина. При расщеплении
одной молекулы этого белка образуется 2—5 молекул тироксина (Т4) и
трийодтиронина (Т3), которые секретируются в молярных соотношениях,
равных 4:1.
Синтез и выведение тиреоидных гормонов из продуцирующих их кле
ток находятся под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Тиреот-
ропин активирует аденилатциклазу щитовидной железы, ускоряет актив-
ный транспорт йода, а также стимулирует рост эпителиальных клеток щи
товидной железы. Эти клетки формируют фолликул, в полости которого
происходит йодирование тирозина. Адреналин и простагландин Е2 также
могут повышать концентрацию цАМФ в щитовидной железе, при этом
они вызывают такое же стимулирующее влияние на синтез тироксина, как
и тиреотропин.
Активный транспорт ионов йода в железу при действии тиреотропина
происходит против 500-кратного градиента. Тиреотропин стимулирует
также синтез рибосомальной РНК и мРНК тиреоглобулина, т.е. происхо
дит усиление как транскрипции, так и трансляции белка, служащего ис
точником тирозинов для синтеза Т3 и Т4. Выведение Т3 и Т4 из клеток —
их продуцентов — осуществляется посредством пиноцитоза. Частички
коллоида окружаются мембраной эпителиальной клетки и поступают в
цитоплазму в виде пиноцитозных пузырьков. При слиянии этих пузырь
ков с лизосомами эпителиальной клетки происходит расщепление тиреог
лобулина, который составляет основную массу коллоида, что приводит к
выделению Т3 и Т4 . Тиреотропин и другие факторы, повышающие концен
трацию цАМФ в щитовидной железе, стимулируют пиноцитоз коллоида,
процесс образования и движения секреторных пузырьков. Таким образом,
тиреотропин ускоряет не только синтез, но и выведение Т3 и Т4 из клеток-
продуцентов. При повышении уровня Т3 и Т4 в крови подавляется секре
ция тиреолиберина и тиреотропина.
Тиреоидные гормоны могут циркулировать в крови в неизменном виде
в течение нескольких дней. Такая устойчивость гормонов объясняется,
по-видимому, образованием прочной связи с Т4-связывающими глобули
нами и преальбуминами в плазме крови. Эти белки имеют в 10—100 раз
большее сродство к Т4 , чем к Т3, поэтому в крови человека содержится
300—500 мкг Т4 и лишь 6—12 мкг Т3.
Катехоламинывключают адреналин, норадреналин и дофамин. Источ
ником катехоламинов, как и тиреоидных гормонов, служит тирозин. Кате
холамины, образующиеся в мозговом веществе надпочечников, выделяют
ся в кровь, а не в синаптическую щель, т.е. являются типичными гормона
ми.
В некоторых клетках синтез катехоламинов заканчивается образовани
ем дофамина, а адреналин и норадреналин образуются в меньшем количе
стве. Такие клетки есть в составе гипоталамуса.
Синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников стимулиру
ется нервными импульсами, поступающими по чревному симпатическому
нерву. Выделяющийся в синапсах ацетилхолин взаимодействует с холи-
нергическими рецепторами никотинового типа и возбуждает нейросекре-
торную клетку надпочечника. Благодаря существованию нервно-рефлек
торных связей надпочечники отвечают усилением синтеза и выделения ка
техоламинов в ответ на болевые и эмоциональные раздражители, гипок
сию, мышечную нагрузку, охлаждение и др. Подобный тип регуляции эн
докринной железы, являющийся исключением из обычного правила, мож
но объяснить тем, что мозговой слой надпочечника в эмбриогенезе обра
зуется из нервной ткани, поэтому у него сохраняется типичный нейрона-
льный тип регуляции. Существуют и гуморальные пути регуляции актив
ности клеток мозгового вещества надпочечников: синтез и выделение ка
техоламинов могут возрастать под действием инсулина, глюкокортикоидов
при гипогликемии.
Катехоламины подавляют как собственный синтез, так и выделение.
В адренергических синапсах на пресинаптической мембране есть адьфа-адре-
нергические рецепторы. При выбросе катехоламинов в синапс эти рецеп
торы активируются и оказывают ингибирующее влияние на секрецию ка
техоламинов.
Гематоэнцефалический барьер не пропускает катехоламины из крови в
мозг. В то же время диоксифенилаланин, их предшественник, легко про
никает через этот барьер и может усилить образование катехоламинов в
мозге.
Катехоламины инактивируются в тканях-мишенях, печени и почках.
Решающее значение в этом процессе играют два фермента — моноами-
ноксидаза, расположенная на внутренней мембране митохондрий, и кате-
хол-О-метилтрансфераза, цитозольный фермент.
Эйкозаноидывключают простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.
Эйкозаноиды называют гормоноподобными веществами, так как они мо
гут оказывать только местное действие, сохраняясь в крови в течение не
скольких секунд. Образуются во всех органах и тканях практически всеми
типами клеток.
Биосинтез большинства эйкозаноидов начинается с отщепления ара-
хидоновой кислоты от мембранного фосфолипида или диацилглицерина
в плазматической мембране. Синтетазный комплекс представляет собой
полиферментную систему, функционирующую преимущественно на мем
бранах эндоплазматической сети. Образующиеся эйкозаноиды легко про
никают через плазматическую мембрану клетки, а затем через межкле
точное пространство переносятся на соседние клетки и выходят в кровь
и лимфу. Наиболее интенсивно простагландины образуются в яичках и
яичниках.
Простагландины могут активировать аденилатциклазу, тромбоксаны
увеличивают активность фосфоинозитидного обмена, а лейкотриены по
вышают проницаемость мембран для Са2 + . Поскольку цАМФ и Са2 + сти
мулируют синтез эйкозаноидов, замыкается положительная обратная связь
в синтезе этих специфических регуляторов.
Период полураспада эйкозаноидов составляет 1—20 с. Ферменты, инак-
тивирующие их, имеются практически во всех тканях, но наибольшее их
количество содержится в легких.