Внутривлагалищная абсорбция
Абсорбция происходит в высоковаскуляризированной области влагалища; рН этой среды во взрослой популяции обычно кислая - между 4,0 и 5,0. Низкая рН обусловлена ферментативным процессом брожения нормально секретируемого гликогена в молочную кислоту посредством бактерий, которые обычно колонизируют этот участок. Большинство вагинальных форм дозировок предназначено для проявления местного эффекта (клотримазол, флуконазол, препараты, нормализующие микрофлору влагалища и др.); однако этот участок может быть эффективно использован для достижения системного эффекта, например, для препаратов, содержащих прогестерон. Абсорбция из этого участка происходит посредством трансцеллюлярной и парацеллюлярной пассивной диффузии.
Трансдермальная абсорбция
Механизм чрезкожной абсорбции ксенобиотиков, хотя и базируется на диффузии, но отличается от вышеупомянутых путей введения препаратов из-за сложности этого барьера. Кожа состоит из следующих слоёв.
• Эпидермис, состоящий из рогового, зернистого, шиповатого и зародышевого (базального) слоя.
• Дерма представлена соединительной тканью, жировой тканью, капиллярами и железистой тканью.
• Придатки кожи включают: потовые железы, сальные железы и волосяные фолликулы.
Внешний роговой слой (stratum corneum) ограничивает абсорбцию. Роговой слой представлен плотно упакованным кератином, поэтому он предотвращает всасывание. Возможность прохождения через кожу ксенобиотиков обеспечивают придатки кожи, которые составляют приблизительно 1% от общей площади поверхности тела. Передача препаратов через эти открытые доступы быстра, но не представляет существенной важности, по сравнению с абсорбцией через 99% оставшейся площади поверхности. Поэтому два главных механизма, чрезкожная абсорбция и абсорбция через придатки кожи, участвуют во всасывании препаратов через кожу. Дерма или собственно кожа - слой выше подкожной области. Когда препараты достигают дермы,
то они могут свободно диффундировать в капилляры подкожной области и попасть в системное обращение. Уровень и степень трансдермальной абсорбции зависят от следующих факторов:
• Факторы, связанные с кожей:
- целостность кожи и её состояние;
- частота применения (нанесения) препаратов;
- место нанесения препарата;
- площадь нанесения препарата;
- кожная биотрансформация из-за присутствия на ней ферментов.
? Изоферменты цитохрома Р-450:
- СУР1А1;
- СУР2А1;
- СУР1В1;
- СУР2В1.
? Ферменты II фазы метаболизма.
? UDP-глюкуронозил трансфераза:
- рибизозимы трансферазы глутатиона;
- катаболические ферменты:
- протеазы;
- липазы;
- гликозидазы;
- фосфатазы.
• Факторы, связанные с препаратом:
- коэффициент разделения (разведения) препарата;
- частица и молекулярный размер;
- вязкость;
- коэффициент диффузии препарата в лекарственной форме;
- коэффициент диффузии препарата в коже.
• Экологические факторы:
- температура;
- влажность;
- скорость воздушного потока.
• Дополнения, усиливающие проникновение агентов в лекарственной форме:
- алкоголь или другие органические растворители;
- сурфактанты (сульфат лаурила натрия);
- запрещенные составы, такие, как диметилсульфоксид (dmso), диметилформамид (dmf), диметилацетамид (dma).
Традиционно накожные аппликации применяли для местных воздействий, в последние годы трансдермальный путь введения при- обрёл большое значение и для системного введения ЛС. Например, в кардиологии для профилактики приступов стенокардии широко используют нитроглицериновую мазь, пластыри. Дерма проницаема как для жирорастворимых, так и для полярных водорастворимых соединений. Через эпидермис хорошо проникают только жирорастворимые соединения, а ионы, не растворимые в липидах, проникают медленно, минуя липидный барьер эпидермиса через волосяные луковицы и сальные железы.
Таким образом, знание особенностей всасывания ЛС при различных способах введения помогает врачу правильно назначать препарат, определять дозу ксенобиотика и схему его приёма.
Литература
Amlacher R., Hartl А., Neubert R. et al. Influence of ion-pair formation оп the pharmacokinetic properties of drugs: pharmacokinetic interactions of bretylium and hexasalicylic acid in rabbit // J Pharm. Pharmacol. - 1991. - Vol. 43. - P. 794.
Burks T.F., Galligan J.J., Porreca F., Barker W.D. Regulation of gastric emptying // Fed. Proc. - 1985. - Vol. 44. - P. 2897.
Christian Р.Е., More J.G., Sorenson J.A. et al. Effect of meal size and correction technique оп gastric emptying time: studies with two tracers and opposed detectors // J. Nucl. Med. - 1980. - Vol. 21. - P. 883.
Ehle F. R., Robertson J. В., Van Soest. Inf1uence of dietary fibers оп fermentation in human large intestine // J. Nutr. - 1982. - Vol. 112. - P. 156.
Finegold S.M., Sutter V.L., Mathisen G.E. Normal indigenous intestinal flora // Human Intestinal Microflora in Health and Disease / Ed. D.J. Hentges. - N.Y.: Academic Press, 1983.
Gibaldi М. Limitation of classical theories of drug absorption // Drug Absorption / Eds L.E. Prescott, W.S. Nimmo. - Lancaster: МТР Press Limited Falcon House, 1981.
Guyton А.С., Hall J.E. Textbook of Medical Physiology. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1996. - 793 p.
Hall S.D., Thummel К. Е, Watkins Р.В. et al. Molecular and physical mechanism of first-pass extraction // Drug Metab. Dispos. - 1999. -
Vol. 27. - P. 161.
Hartl А., Amlacher R., Neubert R., Hause. С. Influence of ion-pair formation of beryllium and hexylsalicylic acid оп their blood levels in dogs //
Pharmazie. - 1990. - Vol. 45. - P. 295.
Hayton W.L. Rate-limiting barriers to intestinal drug absorption: а review // J. Pharmacokinet. Biopharm. - 1980. - Vol. 8. - P. 321.
Kim R.B., Fromm M.F., Wandel С. et al. The drug transporter P-glycoprotein limits oral absorption and brain entry of protease inhibitors // J. Clin.
Invest. - 1998. - Vol. 101. - P. 289.
Lown K. S., Baily D. G., Fontana .R. J. et al. Grapefruit juice increases felodipine oral availability in humans by decreasing intestinal СУР3А4 protein expression // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99. - P. 25-45.
Lown K. S., Мауо R. R., Leichtman А. B. et al. Role of intestinal P-glycoprotein (mdr 1) in interpatient variation in the oral bioavailability of cyclosporin А // Clin. Pharmacol. Ther. - 1997. - Vol. 62. - P. 248.
Nimmo W.S. Gastric emptying and drug absorption // Drug Absorption / Eds L.E. Prescott, W.S. Nimmo. - Lancaster: МТР Press Limited Falcon
House, 1981.
Oberle R.L., Amidon G.L. The influence of variable gastric emptying and intestinal transit rates оп the plasma level curve of cimetidine: ап explanation for double peak phenomenon // J. Pharтасоkiπеt. Biopharm. - 1987. - Vol. 15. - P. 529.
O'Reilly S, Wison C.G., Hardy J.G. The influence of food оп the gastric emptying of multiparticulate dosage forms // Int. J. Pharm. - 1987. -
Vol. 34. - P. 213.
Pond S.M., Tozer T.N. First-pass elimination: basic concepts and clinical consequences // Clin. Pharтасоkin. - 1984. - Vol. 9.
Rabinson P.H., Moran Т., McHugh P.R. Inhibition of gastric emptying and feeding by fenfluramine // J. Physiol. - 1986. - Vol. 250.
Savage D.C. Gastrointestinal microflora in mammalian nutrition // Аnnu.
Rev Nutr. - 1986. - Vol. 6. - P. 155.
Ueda K., Yoshida А., Amachi Т. Recent progress in P-glycoprotein research //
Anticancer Drug Des. - 1999. - Vol. 14. - P. 115.
van der Ohe М., Camillari М. Measurements of small bowel and colonic transit: indications and methods // Мауо Clin. Proc. - 1992. - Vol. 67. -
P. 1169.
Welling P.G. Effect offood оп drug absorption //Аnnu. Rev. Nutr. - 1996. -
Vol. 16. - P. 383.
Yu D.K. The contribution of P-glycoprotein to pharmacokinetic drug-drug interaction // J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 39. - P. 1203-1211.