Раздел III. Скрининг и мониторинг хронической болезни почек
Рекомендация 3.1.
Под скринингом ХБП следует понимать раннюю диагностику как самой ХБП, так и факторов риска (ФР) ее развития.
Комментарий
Существенное влияние на развитие и прогрессирование хронических заболеваний почек в той или иной популяции может оказать целый ряд факторов. К ним относятся распространенность некоторых инфекций, прием ряда лекарственных препаратов, алкоголь и курение, состояние окружающей среды, климат, характер и традиции питания, генетические особенности популяции и др. [Смирнов АВ и соавт., 2002, 2004; Мухин НА и соавт., 2004; Hsu C-Y и соавт., 2003; McClellan WM и соавт., 2003].
Очень важно, что многие факторы, ассоциирующиеся с развитием дисфункции почек, одновременно являются и «традиционными» сердечно-сосудистыми факторами риска, среди которых артериальная гипертония, сахарный диабет, возраст, мужской пол, дислипидемия, ожирение, метаболический синдром, табакокурение.
С другой стороны – результаты многочисленных исследований указывают на то, что кардиоваскулярные риски, которые в кардиологии принято относить к нетрадиционным (анемия, хроническое воспаление, гипергомоцистеинемия, увеличение синтеза асимметричного диметиларгинина, оксидативный стресс, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, стресс, гиперурикемия, натрийуретические факторы разного происхождения и др.), ассоциируются и, скорее всего, обусловлены прогрессирующей дисфункцией почек [Есаян АМ, 2002; Мухин НА и соавт., 2004: Смирнов АВ и соавт., 2005; Saito A и соавт. 2010].
В «концептуальной модели» хронической болезни почек NKF и KGIGO была предпринята попытка классифицировать факторы риска (ФР) [Levey AS и соавт., 2005]. Выделялись группы ФР: 1) повышающие восприимчивость почечной паренхимы к повреждающим агентам; 2) инициирующие повреждение почечной ткани; 3) способствующие прогрессированию почечного повреждения; 4) факторы терминальной почечной недостаточности, имеющие значение для решения вопросов профилактики у больных, получающих заместительную почечную терапию. Однако провести четкую грань между рядом факторов ХБП (например, инициации и прогрессирования) не представляется возможным, в этой связи предложена градация ФР, основанная на данных эпидемиологических исследований. Выделяют факторы риска развития ХБП и факторы ее прогрессирования (которые во многом повторяют факторы риска развития, но также включают ряд клинических характеристик ХБП), каждую группу которых разделяют на модифицируемые и немодифицируемые (табл. 9–10).
Таблица 9. Факторы риска развития ХБП
Таблица 10. Факторы прогрессирования ХБП
Рекомендация 3.2
Всем лицам с наличием хотя бы одного из факторов риска ХБП следует проводить регулярные обследования с определением рСКФ и уровня альбуминурии/протеинурии не реже 1 раза в год.
Комментарий
Проблема скрининга хронической болезни почек, учитывая ее высокую распространенность и трудности ранней диагностики, очень серьезна. Решение данной задачи возможно только при тесном сотрудничестве нефрологов и врачей общей практики, кардиологов, эндокринологов-диабетологов, урологов, других специалистов. Объем и частота исследований, подходы к скринингу ХБП у представителей тех или иных групп риска должны включаться в соответствующие Национальные Рекомендации, как это сделано в отношении скрининга диабетической нефропатии [Дедов ИИ, Шестакова МВ, 2006].
Рекомендация 3.3
Больным с впервые выявленными снижением СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, альбуминурией/протеинурией А3-А4, неконтролируемой артериальной гипертензией показана первичная консультация нефролога.
Пациенты с выявленной ХБП должны подвергаться регулярному медицинскому наблюдению с участием нефролога; частота наблюдения определяется тяжестью ХБП (стадией и индексом); больные с С4-С5 стадиями ХБП должны находиться под наблюдением в диализном центре по месту жительства для подготовки к заместительной терапии и ее планового начала.
Комментарий
Несмотря на то, что большую часть случаев ХБП в популяции представляют вторичные нефропатии (при сахарном диабете, артериальной гипертонии, атеросклерозе, системных заболеваниях соединительной ткани и др.), данные пациенты нуждаются в совместном ведении соответствующим специалистом (эндокринологом, кардиологом, ревматологом и т.д.) и нефрологом. К ведению пациентов с урологическими заболеваниями также должен привлекаться нефролог, если имеются даже начальные признаки ухудшения функции.
Основные показания к амбулаторной консультации нефролога.
Впервые выявленные и подтвержденные при повторном исследовании:
Протеинурия.
Альбуминурия 30 мг/сут (мг/г).
Гематурия.
Снижение СКФ до уровня менее 60 мл/мин/1,73 м2.
Повышение креатинина или мочевины крови.
Артериальная гипертония, впервые выявленная в возрасте моложе 40 лет или старше 60 лет. Резистентная к лечению артериальная гипертония.
Нарушение концентрационной функции почек, канальцевые нарушения (никтурия, полиурия, стойкая депрессия удельного веса мочи, глюкозурия при нормальном уровне сахара в крови).
Признаки синдрома Фанкони, других тубулопатий, резистентного рахита у ребенка, особенно в сочетании с нарушением физического развития.
Основные показания к специализированному нефрологическому стационарному обследованию.
Олигурия (диурез менее 500 мл/сут), анурия.
Быстропрогрессирующее снижение функции почек (удвоение уровня креатинина крови менее чем за 2 месяца).
Впервые выявленное снижение СКФ до уровня ниже 30 мл/мин или уровень креатинина крови 250 мкмоль/л для мужчин и 200 мкмоль/л для женщин.
Нефротический синдром (протеинурия более 3 г/сут, гипоальбуминемия).
Впервые выявленный выраженный мочевой синдром (протеинурия более 1 г/сут).
Основные задачи нефрологического обследования.
Установить нозологический диагноз.
Уточнить стадию ХБП.
Выявить осложнения ХБП.
Выявить сопутствующие заболевания.
Исследовать возможные факторы риска прогрессирования ХБП.
Оценить общий и почечный прогноз, скорость дальнейшего прогрессирования ХБП и риск сердечно-сосудистых осложнений.
Выявить больных с ближайшей угрозой ТПН для постановки на учет в диализном центре.
Разработать тактику этиотропной, патогенетической и нефропротективной терапии.
Предоставить больному рекомендации по диете и образу жизни с целью снижения риска прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистого риска.
Определить тактику и частоту дальнейших обследований нефрологом (табл. 11).
Таблица 11. Ориентировочная частота обследований пациентов с ХБП в зависимости от ее стадии и индекса альбуминурии*
Рекомендация 3.3
Каждый визит к нефрологу или другому специалисту, наблюдающему пациента с ХБП, должен сопровождаться регистрацией текущей стадии ХБП и индекса альбуминурии в медицинской документации.
Комментарий
Такой подход позволяет по мере накопления данных о течении ХБП более точно оценивать темпы ее прогрессирования и планировать соответствующую коррекцию характера и объема лечебно-диагностических мероприятий, а также прогнозировать потребность в заместительной почечной терапии.
Раздел IV. Профилактика и основные подходы к лечению хронической болезни почек
Рекомендация 4.1
Основой первичной профилактики ХБП является устранение или минимизация факторов риска ее развития в соответствии с принципами доказательной медицины.
Комментарий
Подходы к первичной профилактике ХБП неотделимы от мероприятий по ее скринингу и выявлению факторов риска (см. табл. 9). Основой первичной профилактики ХБП являются диспансерное наблюдение представителей групп риска, разработка индивидуальных медицинских рекомендаций по контролю модифицируемых факторов риска и контроль за их выполнением.
Рекомендация 4.2
Наличие ХБП следует считать важным независимым фактором риска развития и прогрессирования сердечнососудистых заболеваний. Пациенты с отсутствием традиционных факторов сердечно-сосудистого риска, но страдающие ХБП стадий С1-С2 и альбуминурией А1 относятся к группе среднего риска; пациенты с ХБП стадий С1-С2 и альбуминурией А2-А3 или ХБП стадии С3а, независимо от уровня альбуминурии/протеинурии, относятся к группе высокого риска; пациенты с ХБП стадий С3б – С5 независимо от уровня альбуминурии/протеинурии и традиционных факторов риска принадлежат к группе очень высокого риска.
Комментарий
Выраженность нарушения функции почек тесно связана с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. При этом даже умеренное снижение СКФ [Henry RM и соавт., 2002; Majunath G и соавт., 2003; Segura J и соавт., 2004; Mann JFE, 2005; Vanholder R и соавт., 2005; Nitsch D и соавт., 2006; Levey AS и соавт., 2010] или появление сравнительно небольшой протеинурии/альбуминурии связано с нарастанием риска развития кардиоваскулярных заболеваний и сопровождается повышением уровня общей смертности [Brantsma AH и соавт., 2005; Forman JP, Brenner BM., 2005; Klausen KP и соавт., 2005; Schmieder RE и соавт., 2007]. Все это дает основания рассматривать пациентов с ХБП как самостоятельную важную группу сердечно-сосудистого риска и требует тщательной стратификации таких больных. При этом при оценке степени сердечно-сосудистых рисков следует пользоваться общепринятыми градациями [Рекомендации НИИ нефрологии, 2008].
Рекомендация 4.3
Вторичная профилактика ХБП должна быть одновременно направлена на замедление темпов прогрессирования ХБП (ренопротекция) и предупреждение развития сердечно-сосудистой патологии (кардиопротекция).
Комментарий
Рено- и кардиопротекция представляет собой двуединую задачу, требующую комплексного подхода, поскольку прогрессирующее снижение функции почек и развитие сердечно-сосудистых осложнений тесно взаимосвязаны, и каждый из этих факторов имеет решающее значение для общего прогноза. Сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной гибели пациентов с ХБП, в то же время почечная дисфункция и альбуминурия – важнейшие факторы сердечно-сосудистого риска.
Общность причин (артериальная гипертония, нарушения углеводного, жирового, пуринового, фосфорно-кальциевого обмена и др.) и механизмов прогрессирования (например, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, экспрессия медиаторов воспаления и факторов фиброгенеза) поражения почек и сердечно-сосудистой системы дает основание особо выделять методы профилактики, нелекарственного и лекарственного лечения с двойным положительным эффектом: рено- и кардиопротективным, что имеет большое значение для пациентов с ХБП. К ним относятся низкосолевая диета, борьба с ожирением и курением, коррекция нарушений углеводного обмена, лечение препаратами, подавляющими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы ренина), статинами, некоторыми антагонистами кальция и препаратами, улучшающими микроциркуляцию. Эффективность новых методов лечения пациентов с ХБП следует оценивать, в первую очередь, по их влиянию на комбинированный исход, включающий развитие ТПН и сердечно-сосудистых осложнений.
Общие принципы снижения сердечно-сосудистого риска, закрепленные в соответствующих национальных рекомендациях, сохраняют силу и для пациентов с ХБП, поскольку снижение функции почек способствует усугублению или появлению de novo целого ряда традиционных факторов сердечно-сосудистого риска (артериальная гипертония, гиперлипидемия, инсулинорезистентность, гиперурикемия, воспаление) и значительно потенцирует их негативное влияние на прогноз. В то же время, проводя кардиопротективные мероприятия, необходимо учитывать особенности пациентов с ХБП на 3-5 стадиях: опасность диеты, богатой калием, повышенный риск осложнений ингибиторов АПФ и других препаратов, подавляющих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, низкую эффективность и риск нежелательных явлений тиазидных мочегонных и др.
Однако решающее значение имеет торможение прогрессирования дисфункции почек – не только с точки зрения отдаления неблагоприятного исхода в виде ТПН, но и как важнейшая мера кардиопротекции, специфическая для пациентов с ХБП, поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений резко повышается на каждой стадии ХБП и задолго до ТПН. При выборе доз и тактики применения препаратов с двойным рено- и кардиопротективным действием задачи ренопротекции (максимальное снижение альбуминурии/протеинурии и стабилизация функции) являются первостепенными.
Рекомендация 4.4
Объем и направленность лечебно-диагностических мероприятий у больных с ХБП определяется выраженностью снижения функции почек (стадией ХБП).
Комментарий
Общие подходы к первичной и вторичной профилактике ХБП, основные лечебно-диагностические мероприятия представлены в табл. 12.
Таблица 12. Направленность практических мероприятий по профилактике и ведению хронической болезни почек в зависимости от ее стадии
Рекомендация 4.5
Пациентам с ХБП или наличием ее факторов риска при необходимости следует давать рекомендации по терапевтическому изменению стиля жизни
Комментарий
Важным направлением профилактики и лечения ХБП является коррекция образа жизни и характера питания с целью наиболее полного воздействия на модифицируемые (изменяемые) факторы риска развития и прогрессирования ХБП. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что значения индекса массы тела (ИМТ) >25 кг/м2 у молодых людей, даже при отсутствии у них специфической почечной патологии, артериальной гипертензии и сахарного диабета, ассоциируются с нарастанием риска развития ТПН [Hsu CY и соавт., 2006]. Показано, что гемодинамические изменения в почках (нарастание СКФ и фильтрационной фракции) отмечаются у молодых здоровых людей с ИМТ 25? кг/м2 при высоком потреблении соли [Krikken JA и соавт., 2007]. Поэтому пациентам с ХБП и(или) лицам с факторами риска ХБП, имеющим избыточную массу тела, должны быть даны рекомендации по коррекции массы тела (поддержание индекса массы тела в пределах 20–25 кг/м2 за счет коррекции калорийности рациона и достаточной физической активности – при отсутствии противопоказаний 30 мин аэробных нагрузок, например, быстрая ходьба, не менее 4–5 дней в неделю) и ограничению поваренной соли в пище. Не менее значимыми в профилактике ХБП является ограничение потребления алкоголя.
Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что курение является дозозависимым фактором риска снижения СКФ и появления микроальбуминурии [Pinto-Siersma SJ и соавт. 2000]. При этом негативное влияние курения на состояние почек имеет место как у мужчин, так и женщин [Haroun NK и соавт., 2003]. Наиболее ярко этот эффект проявляется у курящих гипертоников [Warmoth L и соавт., 2005]. Результаты исследования, выполненного в России, также показали, что у пациентов с коронарной болезнью сердца без явных признаков «первичной почечной патологии» величины рСКФ оказываются достоверно ниже, чем у никогда не куривших больных [Смирнов АВ и соавт., 2006].
Хорошо известно, что высокий уровень поступления хлорида натрия с пищей четко ассоциирован с развитием и прогрессированием артериальной гипертензии, которая, в свою очередь, служит важной детерминантой повреждения почек и сердца. На фоне высокого потребления соли усиливаются эффекты ангиотензина II и альдостерона. Однако повреждающее действие высокосолевой диеты на органы-мишени не исчерпывается влиянием хлорида натрия на системную и внутрипочечную гемодинамику, оно может реализовываться механизмами, не связанными напрямую с ростом артериального давления (АД) [Burnier M и соавт., 2007; Krikken JA и соавт., 2007]. В частности, было показано, что при значительном содержании в рационе хлорида натрия в эндотелии почек и аорты возрастает экспрессия важного профиброгенного цитокина – трансформирующего фактора роста-? [Ritz E, 2006; Ritz E и соавт., 2006].
Имеющиеся в настоящее время данные дают основания рекомендовать пациентам с ХБП и лицам, относящимся к группе риска по ХБП, суточное потребление натрия <2,4 г (что соответствует <6,0 г поваренной соли).
В настоящее время одним из важных факторов инициации и прогрессирования ХБП становится лекарственная нефротоксичность [Lopez-Novoa JM и соавт., 2011]. К потенциально опасным для почек препаратам относятся многочисленные обезболивающие и противовоспалительные средства, широко применяемые в неврологии, ревматологии, хирургии, рентгеноконтрастные вещества, ряд антибиотиков, мочегонные. Многие из этих препаратов свободно доступны в аптеках, рекламируются в средствах массовой информации, поэтому принимаются бесконтрольно. У больных с нарушенной функцией почек резко повышается риск нежелательных явлений лечения и непредсказуемых лекарственных взаимодействий. Особенно значимы в данном плане последствия непрерывного нарастания числа рентгеноконтрастных процедур. Имеющиеся данные однозначно свидетельствуют о том, что даже кратковременное транзиторное ухудшение функции почек после введения рентгеновского контраста ассоциируется с ухудшением почечного и сердечно-сосудистых прогнозов и нарастанием уровня общей смертности [Волгина ГВ, 2006; Каюков ИГ и соавт., 2007]. Неблагоприятно на состоянии почек сказываются некоторые пищевые добавки (тайские травы, «сжигатели жиров», питательные смеси для наращивания мышечной массы). У больных пожилого возраста с выраженным атеросклерозом резкое снижение функции почек могут вызвать лекарства из группы иАПФ, широко назначаемые по поводу артериальной гипертонии, сердечной недостаточности. Особенно высок риск данного осложнения у людей, резко ограничивающих потребление воды или бесконтрольно принимающих мочегонные препараты.
В этой связи важное значение в профилактике развития и прогрессирования ХБП приобретает комплекс мер по предупреждению лекарственной нефротоксичности – широкое информирование пациентов о вреде самолечения, отказ от бесконтрольного приема анальгетиков, антибиотиков, пищевых добавок и др., тщательный выбор врачом лекарственных препаратов, назначаемых пациентам с ХБП и в группах ее риска, мониторинг показателей функции почек при необходимости проведения у данной категории лиц рентгеноконтрастных исследований и т.д.
О важности составляющих здорового образа жизни, имеющих прямое отношение к здоровью почек, необходимо информировать не только пациентов, но и все население, используя различные средства и ресурсы (Центры здоровья, лекции и семинары для населения, популярные печатные издания, радио, телевидение, интернет).
Рекомендация 4.6
Целевыми уровнями АД у пациентов с ХБП и артериальной гипертензией следует считать: у больных с оптимальной степенью альбуминурии (менее 10 мг/г) – систолическое АД менее 140 и диастолическое менее 90 мм рт. ст.; при более высокой степени альбуминурии или наличии протеинурии – систолическое АД менее 130 и диастолическое менее 80 мм рт. ст.: антигипертензивная терапия должна быть индивидуализирована, а снижения систолического АД менее 120 мм рт. ст. следует избегать.
Рекомендация 4.7
У пациентов с ХБП и артериальной гипертензией, нуждающихся в фармакологической коррекции, для достижения целевых уровней артериального давления, в качестве препаратов первой линии или основного компонента комбинированного лечения следует назначать ингибиторы ангиотензин I-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА), если их применение не противопоказано.
Рекомендация 4.8
Пациентам с ХБП c индексами альбуминурии/протеинурии А2-А3 и отсутствием артериальной гипертензии также следует назначать иАПФ или БРА с целью достижения антипротеинурического эффекта.
Комментарий
Повышение АД и ХБП тесно взаимосвязаны по принципу «порочного круга». Артериальная гипертензия, как эссенциальная, так и вторичная почечная, обладает доказанным в ходе проспективных исследований неблагоприятным влиянием не только на риск сердечно-сосудистых осложнений, но и на скорость прогрессирования ХБП. В то же время, эффективная антигипертензивная терапия достоверно отдаляет время наступления ТПН, является важным средством кардиопротекции [Maki DD и соавт., 1995; He J, Whelton PK, 1999; Jafar TH и соавт., 2003; Casas JP и соавт., 2005; Ritz E, 2010; Segura J, Ruilope LM, 2011]
Необходимость снижения АД до общепопуляционной нормы (ниже 140/90 мм рт. ст.) при ХБП не вызывает сомнения.
В середине 90-х годов прошлого века появились данные, свидетельствующие о пользе, с точки зрения «почечного» прогноза, снижения АД при ХБП до уровня значительно ниже общепопуляционной нормы – <125/75 мм рт. ст., в особенности у пациентов с выраженной и массивной протеинурией (более 1 г/сут) [Peterson JC и соавт., 1995]. Однако доказательная база для рекомендации жесткого контроля АД у больных с выраженной протеинурией до настоящего времени остается недостаточной. В крупных исследованиях, включающих больных с сахарным диабетом и альбуминурией более 30–300 мг/сут, с высокой степенью доказательности была установлена польза более мягкого контроля АД – до уровня ниже 130/80 мм рт. ст., но также ниже общепопуляционной нормы. В то же время, при оптимальной степени альбуминурии преимуществ более строгого контроля АД, чем <140/90 мм рт. ст., не установлено. Таким образом, на сегодняшний день при оптимальной альбуминурии АД рекомендуется контролировать на уровне ниже 140/90 мм рт. ст., при более выраженной альбуминурии и протеинурии – на уровне ниже 130/80 мм рт. ст. (табл. 13). При протеинурии более 1 г/сут возможна попытка еще более выраженного снижения АД, однако решение об этом должно приниматься после тщательного анализа клинических особенностей пациента и с большой осторожностью.
На сегодняшний день имеются веские аргументы [Jafar TH и соавт., 2003], свидетельствующие о неблагоприятном влиянии низкого уровня АД (систолическое АД ниже 110 мм рт. ст.) на скорость прогрессирования ХБП. Авторы связывают полученные результаты с острым и хроническим ишемическим повреждением почек в условиях гипотонии. Для риска сердечно-сосудистых осложнений при ХБП тоже была показана J-образная зависимость от уровня АД – он повышался как при систолическом АД выше 130, так и ниже 120 мм рт. ст. [Weiner DE и соавт., 2007].
Строгий контроль АД может быть опасен у пожилых пациентов, при распространенном атеросклерозе. Контроль АД в пределах узкого коридора (систолическое АД 120–129 мм рт. ст.) представляет значительные трудности. Для исключения эпизодов гипотонии рекомендуется обязательный мониторинг уровня АД методом самоизмерений (с обучением пациента и периодическим врачебным контролем) и, по возможности, использование суточного автоматического мониторирования АД. У больных пожилого и старческого возраста со склонностью к развитию эпизодов гипотонии, приводящих к ухудшению самочувствия и появлению жалоб, характерных для нарушения коронарного и церебрального кровотока, коррекцию артериальной гипертонии следует проводить с повышенной осторожностью. У этих больных приемлемым уровнем систолического АД следует считать 140–160 мм рт. ст.
Для контроля АД у детей следует использовать номограммы, отражающие перцентильные параметры с учетом пола и возраста больных, корригируя целевой уровень АД по мере роста ребенка; целевым уровнем снижения АД следует считать 75-й перцентиль для данного пола и возраста.
У больных пожилого и старческого возраста при выраженном атеросклерозе, склонности к развитию эпизодов гипотонии коррекцию артериальной гипертонии следует проводить с повышенной осторожностью с максимальной индивидуализацией лечения.
Доказательная база для определения целевого АД у диализных больных и пациентов с трансплантированной почкой еще более ограничена. На сегодняшний день для этих категорий лиц с ХБП оптимальными считаются также цифры АД ниже 130/80 мм рт. ст. Однако следует принимать во внимание, что опасность эпизодов гипотонии на фоне антигипертензивной терапии у больных с ТПН значительно выше, чем на других стадиях ХБП, в особенности у получающих лечение гемодиализом.
Таблица 13. Целевой уровень АД и препараты выбора для коррекции АГ у больных с ХБП
* При протеинурии более 1 г/сут, не снижающейся при монотерапии иАПФ или БРА, оправдано комбинированное лечение несколькими препаратами, подавляющими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, под строгим контролем СКФ и уровня калия крови.
Для достижения целевого АД при ХБП большое значение имеют нелекарственные методы лечения, включающие ограничение потребления соли, поддержание индекса массы тела в пределах 20–25 кг/м2, достаточную физическую активность, отказ от курения, ограничение потребления алкоголя (рекомендация 4.5).
Среди препаратов, снижающих АД, при альбуминурии выше 30 мг/сут и протеинурии средствами первого выбора являются иАПФ или БРА. Преимущества данных препаратов, в первую очередь, определяются их способностью уменьшать альбуминурию/протеинурию. По данным проспективных контролируемых исследований (REIN, RENAAL, IDNT и др.) у больных с диабетической и недиабетическими нефропатиями они достоверно снижают риск развития ТПН. У больных с альбуминурией выше 30 мг/сут и протеинурией они могут применяться с антипротеинурической целью даже при нормальном уровне АД.
Антипротеинурические и ренопротективные свойства иАПФ и БРА проявляются на разных стадиях ХБП, однако по мере снижения функции повышается риск их побочных действий – гиперкалиемии и снижения СКФ. Резкое падение СКФ при назначении данных средств нередко развивается у пожилых пациентов на фоне гиповолемии и может быть первым признаком скрытого гемодинамически значимого билатерального стеноза почечной артерии, который является противопоказанием для их дальнейшего применения. Для выявления возможного стеноза почечной артерии у больных с падением СКФ от исходного уровня более чем на 30% после назначения иАПФ или других средств используют методы лучевой диагностики – ультразвуковую допплерографию, МРТ-томографию и др.
При А0 и А1 степени альбуминурии препараты, подавляющие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, не обладают преимуществами по сравнению с другими группами средств, снижающих АД.
Большинству пациентов с ХБП требуется комбинация нескольких препаратов, снижающих АД из разных групп для достижения его целевого уровня. Ингибиторы АПФ и БРА хорошо сочетаются с мочегонными и антагонистами кальция.
Следует учитывать, что на 3б стадии ХБП резко снижается эффективность тиазидных мочегонных, и растет риск их нежелательных явлений (гиперурикемия, уратный криз). На этой и более поздних стадиях ХБП предпочтительнее петлевые диуретики. Некоторые антагонисты кальция (недигидропиридинового ряда) оказывают дополнительный антипротеинурический эффект, в то время как нифедипин может усиливать протеинурию.
В педиатрической практике целевых уровней АД в 80% случаев удается достигнуть при использовании сочетания иАПФ с антагонистами кальция.
Комбинация препаратов, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему на разных уровнях (ингибитор ренина + БРА, ингибитор ренина + иАПФ, иАПФ + БРА) с целью достижения более полного антипротеинурического эффекта, представляется оправданной с патогенетической точки зрения. Однако данные клинических исследований противоречивы. Результаты недавно проведенного исследования ONTARGET показали, что широкое применение комбинации иАПФ и БРА при ХБП не оправдано – при отсутствии выраженной протеинурии она может оказывать негативное влияние на функцию почек [Mann JF и соавт., 2008]. Поэтому комбинированное лечение иАПФ и БРА в настоящее время рекомендуется только при А3-А4 степени альбуминурии в случае, если монотерапия не дала ожидаемого эффекта. В последние годы были получены данные о благоприятном сочетании ингибитора ренина и БРА с точки зрения снижения альбуминурии, улучшения почечного прогноза и хорошей переносимости у больных с диабетической нефропатией.
Рекомендация 4.9
У пациентов с ХБП необходима ранняя коррекция метаболических и гомеостатических нарушений, связанных с ренальной дисфункцией.
Комментарий
Дислипопротеидемия, ожирение и метаболический синдром. Гиперлипидемия ухудшает прогноз любого почечного заболевания, а гиполипидемическая терапия способствует сохранению функции почек [Fried ZF и соавт., 2001]. Однако лишь в последнее время внимание исследователей было обращено на изучение связи между дислипопротеидемией и функциональным состоянием почек у лиц без первичной патологии этого органа. В эпидемиологических исследованиях было установлено, что гиперхолестеринемия [Schaeffner ES и соавт., 2003], гипертриглицеридемия [Muntner P и соавт., 2000], и низкие значения холестерина липопротеидов высокой плотности [Schaeffner ES и соавт., 2003], являются независимыми предикторами снижения функции почек в общей популяции условно здоровых людей.
Избыточная масса тела и ожирение ассоциированы со многими гемодинамическими и структурными изменениями почек, которым предшествуют ряд метаболических расстройств. У людей с данными нарушениями более высокий, чем в общей популяции, риск развития ХБП и терминальной почечной недостаточности. У пациентов с избыточной массой тела и ожирением чаще выявляется микроальбуминурия, и у данной категории лиц при уже имеющемся каком-либо заболевании почек темпы роста альбуминурии и прогрессирования почечной дисфункции опережают таковые в группе пациентов без ожирения. Диабетическая нефропатия, гипертонический нефросклероз, фокальный и сегментарный гломерулосклероз, рак почек, уратный и оксалатный нефролитиаз – наиболее часто встречающиеся нефрологические и урологические заболевания в популяции людей с ожирением. Появились данные, указывающие на возможность обратного развития ассоциированных с ожирением патологических, в том числе почечных, изменений, что достигается в результате коррекции ожирения путем уменьшения калорийности питания, хирургических вмешательств, приема снижающих гастроинтестинальную абсорбцию энергосодержащих веществ [Kopple JD, Feroze U, 2001].
Вероятность развития ХБП возрастает при сочетании нескольких факторов риска. Данное положение находит яркое подтверждение при метаболическом синдроме. Оказалось, что распространенность ХБП в общей популяции при наличии одного фактора риска (СКФ< 60 мл/мин) увеличивалась с 0,9 до 9,2%, если присутствовали все пять признаков метаболического синдрома. Соответственно этому распространенность микроальбуминурии возрастала с 4,9 до 20,1% [Chen J и соавт., 2004].
С другой стороны имеются данные, свидетельствующие о том, что значение метаболического синдрома, как одного из потенциальных условий появления ХБП – наиболее существенно у сравнительно молодых (моложе 60 лет) людей [Tanaka H и соавт., 2006].
Целесообразность применения гиполипидемических препаратов у больных с ХБП определяется необходимостью замедления атерогенеза и прогрессирования почечного фиброза. В этих случаях вопрос о назначении гиполипидемической терапии и, в частности, статинов, как наиболее эффективных и безопасных препаратов, должен решаться положительно [Смирнов АВ, 2002]. Как показали результаты одного из метаанализов, включившего 50 исследований (30 144 пациента с различными стадиями ХБП), статины по сравнению с плацебо достоверно уменьшают уровень общего холестерина в сыворотке крови, холестерина липопротеидов низкой плотности и величину суточной протеинурии. Однако существенного влияния на СКФ зарегистрировано не было. Под воздействием статинов также отмечалось значимое уменьшение частоты фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений. Тем не менее, значимого эффекта в отношении общей смертности зарегистрировано не было. При этом позитивные последствия применения статинов существенно не зависели от стадии ХБП. Побочные эффекты препаратов отмечались редко, и их частота достоверно не отличалась от таковой в группах пациентов, получающих плацебо [Strippoli GF и соавт. 2008].
В любом случае дислипидемию у больных с ХБП С1-С3а стадий следует лечить в соответствии с текущими рекомендациями, разработанными для общей популяции [Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр)].
Анемия.
Анемия, как предиктор развития гипертрофии левого желудочка [Locatelli F. и соавт., 2003] и ИБС [Muntner P. и соавт., 2005], ассоциируется с ухудшением качества жизни, ростом кардиоваскулярных осложнений и увеличением частоты госпитализаций у пациентов с ХБП [Locatelli F. и соавт., 2003]. Развивающаяся вследствие недостаточной продукции эндогенного эритропоэтина и ухудшения снабжения костного мозга железом анемия способствует повышению нагрузки на сердце за счет тахикардии и увеличения ударного объема, что, в свою очередь, вызывает почечную вазоконстрикцию и задержку жидкости. В конечном итоге, формируется замкнутый порочный патогенетический круг, описанный как «кардиоренальный анемический синдром», в котором ЗСН, ХБП и анемия взаимно усугубляют друг друга [Silverberg DS и соавт., 2004].
Коррекция анемии при ХБП С5д стадии на основе применения эритропоэзстимулирующих агентов и препаратов железа в настоящее время является одним из основных принципов ведения таких больных. Более сложно оценить подходы к коррекции анемии на додиализных стадиях ХБП. Можно было ожидать, что раннее лечение анемии должно замедлять прогрессирование как почечных, так и кардиоваскулярных повреждений. При этом следует иметь в виду, что с учетом так
называемых «плеотропных» эффектов эритропоэтина можно рассчитывать на его рено- и кардиопротекторные эффекты, независимо от влияния данного гормона на эритропоэз [Шутов АМ и соавт., 2006].
Однако результаты масштабных разработок (CHOIR, CREATE, TREAT и ряда других) привели к неоднозначным заключениям [Drueke TB и соавт., 2006; Singh AK и соавт., 2006; Macdougall IC и соавт., 2007; Locatelli F. и соавт., 2010]. В любом случае коррекция анемии требует осторожности, поскольку даже сравнительно невысокие уровни гемоглобина (более 120 г/л), которые могут быть достигнуты в процессе такого лечения, сопровождаются ухудшением почечного и кардиоваскулярного прогноза. Основные положения ряда имеющихся рекомендаций по данному вопросу суммированы в работе F. Locatelli и соавт. (2009). В настоящее время идет доработка международных рекомендаций по лечению анемии у больных с ХБП.
Лечебное питание.
Хорошо известно, что высокое потребление белка (в первую очередь животного) ассоциируется со своеобразными гемодинамическими сдвигами в почках, которые выражаются в снижении почечного сосудистого сопротивления, нарастании почечного кровотока и гломерулярной ультрафильтрации. На этом фоне уменьшается коэффициент гломерулярной ультрафильтрации (Kf). Снижение Kf в данных условиях рассматривается в качестве реакции, призванной ограничить неконтролируемый рост СКФ в отдельном нефроне. Понятно, что в такой ситуации уменьшение величины Kf должно приводить к усугублению интрагломерулярной гипертензии. Очевидно, такие изменения могут способствовать акцелерации почечных повреждений по гемодинамическому механизму [Кучер АГ и соавт., 2004; Кучер АГ и соавт., 2007]
Однако влияние значительного количества протеинов в рационе на состояние почек не исчерпывается только гемодинамическими эффектами. Например, на фоне повышенного потребления белка наблюдается нарастание конечных продуктов гликирования, которые запускают сложный каскад реакций, включающий генерацию активных форм кислорода. Последние, в свою очередь, активируют сигнальные пути митоген-активируемых протеинкиназ, протенкиназы С и активаторов транскрипции. Это сопровождается нарастанием экспрессии провоспалительных (NF-?B, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, фактора некроза опухолей-?) и профибротических (трансформирующего фактора роста-?, фактора роста соединительной ткани, фактора роста тромбоцитарного происхождения) субстанций. В такой ситуации происходит трансформация канальцевых клеток в миофибробласты, что, в конечном итоге, приводит к тубулярной атрофии и фиброзу интерстиция. Свой вклад в формирование почечных повреждений в условиях высокого потребления белка вносит усугубление ацидоза и активация эндотелина-1 [U ribarri J и соавт., 2006; Wesson DE и соавт., 2007].
Необходимо отметить, что вопрос о взаимоотношениях между потреблением белков и состоянием почек крайне сложен [Lentine K и соавт., 2004; Pecoits-Filho R, 2007].
По-видимому, такие взаимосвязи определяются не только количеством, но и качеством пищевого протеина. Есть основания считать, что растительные белки оказывают меньшую нагрузку на почки, чем животные. При этом, протеины сои (даже при высоком потреблении белка) оказывают, возможно, не только меньшее негативное влияние на почечную гемодинамику, но и обладают кардиопротективным, нефропротективным и антисклеротическим действием [Кучер АГ и соавт., 2007; Uribarri J и соавт., 2006; Sacks FM и соавт., 2006].
В практике лечения больных на додиализных стадиях ХБП используется довольно много вариантов диетических предписаний, связанных с ограничением поступления белка, хотя результаты применения малобелковых диет (0,6–0,8–1,0 г белка/кг массы тела/сут) в плане замедления прогрессирования ХБП оказались неоднозначными [Klahr S и соат., 1994; Hansen HP и соавт., 2002; Meloni C и соавт., 2002; Pijls LT и соавт., 2002; Meloni C и соавт., 2004]. Тем не менее, последние накопленные данные позволяют полагать, что ограничение белка в рационе действительно приводит к умеренному позитивному эффекту в плане почечного прогноза при ХБП [Fouque D, Laville M, 2009].
У детей с ХБП содержание белка в рационе должно соответствовать возрастной норме, поскольку его дефицит отрицательно сказывается на росте и развитии. Исключение могут составлять ситуации с крайней степенью выраженности гиперфосфатемии и гиперпаратиреоидизма.
Включение в МБД смеси эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов приводит к замедлению прогрессирования ХБП [Teschan PE и соавт., 1998; Prakash S и соавт., 2004; Mitch WE, 2005]. При использовании препарата эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов длительное применение малобелковой диеты в додиализном периоде не вызывает нарушения белкового обмена, что благоприятно отражается на результатах последующей заместительной терапии [Chauveau P и соавт., 2009].
Наконец, опыт многолетнего использования МБД с включением соевого изолята SUPRO 760 (0,3-0,4 г белка/ кг/ИМТ/сут на основе обычных продуктов питания плюс соевый изолят из расчета 0,3–0,2 г белка/кг/ИМТ/сут) свидетельствует о том, что такие рационы, действительно, могут замедлить прогрессирование ХБП, по крайней мере, у части больных [Кучер АГ и соавт., 2007].
При формировании рационов у пациентов с ХБП можно руководствоваться рекомендациями JNC 7, модифицированных для ХБП (табл. 14) [Смирнов АВ и соавт., 2009].
Таблица 14. Содержание макронутриентов и минералов в диете для пациентов с гипертензией, согласно рекомендациям JNC 7 и модифицированное для ХБП
Нарушения минерального обмена. Нарушения гомеостаза кальция и фосфора и проявления вторичного гиперпаратиреоза прогрессируют по мере снижения СКФ. При этом критическим значением рСКФ, при котором начинает наблюдаться подавление активности 1?-гидроксилазы в почках, повышение сывороточной концентрации неорганического фосфора, уменьшение концентрации кальция в сыворотке крови и нарастание уровня ПТГ считается 60 мл/мин/1,73 м2. Эти изменения не только вызывают развитие остеодистрофии, но и способствуют кальцификации сосудов и мягких тканей и увеличивают уровень кардиоваскулярной заболеваемости и смертности на более поздних стадиях ХБП [Goodman WG и соавт., 2004].
За последние два десятилетия существенно расширены представления о кальций-фосфорном гомеостазе, его нарушениях при ХБП и подходах к коррекции этих расстройств [Добронравов ВА, 2011]. К наиболее крупным достижениям в физиологии и патофизиологии гомеостаза кальция и фосфора следует отнести открытие фосфатурических гормонов (прежде всего, фактора роста фибробластов 23) и расшифровку механизмов его действия на клеточно-молекулярном уровне с участием вспомогательного белка klotho. Пересмотрены представления о роли внепочечной экспрессии 1?-гидроксилазы и возможном участии этого фактора в развитии внекостной (в том числе, сосудистой) кальцификации. Наконец, появилась и начала внедряться целая серия принципиально новых классов фармакологических препаратов, воздействующих на разные стороны гомеостаза кальция и фосфора или минеральный обмен в костной ткани: бифосфонаты, кальцимиметики, активаторы рецепторов витамина D, севеламер, лантана карбонат и др. В нефрологии все это послужило причиной для создания новых концепций, например, «chronic kidney disease and mineral and bone disorders – CKD-MBD» (отечественный эквивалент: «минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек – МКН-ХБП») и существенному пересмотру действующих рекомендации по диагностике, профилактике, контролю и лечению таких расстройств [Практические рекомендации KDIGO..., 2011].
Заключение
За 10 лет, прошедшие с момента создания концепции ХБП, во всем мире накоплен огромный объем данных, показывающих высокую распространенность заболеваний почек и большой социально-экономический ущерб, связанный с развитием терминальной почечной недостаточности. Не вызывает сомнения, что важная задача предупреждения дальнейшего прироста больных с почечной недостаточностью, снижения расходов на высокозатратную заместительную почечную терапию и уменьшения сердечно-сосудистого риска в популяции, обусловленного почечной дисфункцией, выходит за рамки одной медицинской специальности. Концепция ХБП создает универсальную платформу для широкого и эффективного взаимодействия всего медицинского сообщества с целью профилактики, раннего выявления и торможения прогрессирования хронических заболеваний почек разной этиологии, без чего сегодня невозможна реализация масштабных задач отечественного здравоохранения по сбережению работоспособного населения и оздоровлению нации.
Представленные рекомендации не только обобщают принятые в мире подходы к решению данной проблемы, но и используют результаты отечественных исследований и накопленный на сегодняшний день опыт адаптации иностранных и международных рекомендаций по ХБП к российским условиям. Очевидно, что дальнейшие перспективы внедрения концепции ХБП в практику отечественного здравоохранение связаны не только с совершенствованием основных ее положений, но и с разработкой более детальных рекомендаций по отдельным направлениям ведения больных с дисфункцией почек.
Приложение
Номограмма для расчета скорости клубочковой фильтрации на основании уровня креатинина крови, с учетом пола, возраста и расы (по формуле CKD-EPI, 2011 г.)
