Требования к нормативным документами по качеству ЛС
Нормативные документы по стандартизации на продукцию (в том числе ЛС), процессы (работы, услуги, подлежащие обязательной сертификации, должны содержать требования, по которым осуществляется обязательная сертификация, методы контроля на соответствие этим требованиям, правила маркировки и упаковки продукции, информацию о сертификации.
Нормативные документы по стандартизации не должны являться техническим препятствием в производстве и торговле с другими государствами.
Показатели целевого назначения и технической совместимости конкретных групп и видов продукции устанавливаются при разработке и постановке продукции на производство в соответствии с нормами и требованиями, принятыми на территории республики, если иное не предусмотрено договором (контрактом) на их поставку.
Нормативные документы по стандартизации, изменения к ним, а также решения об их отмене подлежат утверждению и регистрации.
Регистрация нормативных документов по стандартизации аннулируется в установленном порядке, если их нормы и требования не применяются на территории республики, а также при изменении правил международной торговли.
Межгосударственные нормативные документы и классификаторы технико-экономической информации.
Межгосударственные нормативные документы по стандартизации разрабатываются, согласовываются и принимаются в порядке, установленном Межгосударственным Советом по стандартизации, метрологии и сертификации. В странах СНГ в качестве межгосударственных стандартов применяются ГОСТы.
Классификаторы технико-экономической информации, а также нормативные документы по стандартизации, утвержденные органами государственного управления в соответствии с их компетенцией, не являются объектом авторского права.
Тема 3 – Порядок сертификации лекарственных средств в Республике Казахстан
Цель: формировать у студентов знания о процедуре и порядке сертификации ЛС в РК.
Задачи обучения:
· ознакомление с объектами, порядком и правилами проведения сертификации ЛС в РК;
· ознакомление с основными направлениями стандартизации и сертификации ЛС;
· ознакомление с нормативами, представленными в СТ РК 3.17-2000 «ГСС. Порядок сертификации ЛС»;
· формирование коммуникативной компетенции путем умений формулировать вопросы и давать ответы на них, умений работы в коллективе.
Основные вопросы темы:
1. Сертификация и объекты сертификации.
2. Основные направления процесса сертификации ЛС в РК.
3. Порядок сертификации ЛС в РК и нормативные документы, регламентирующие его.
Методы обучения и преподавания: групповое обсуждение по материалам темы, презентация.
Литература:
1 Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.
2 Государственная фармакопея Республики Казахстан. 1 том. – Алматы: изд-й дом «Жибек жолы», 2008 - 592 с.
3 Бейсенбеков А.С., Шаншаров Г.Б., Галымов Е.Г., Бейсенбеков Н.А. Стандартизация лекарств: учебное пособие. – Алматы, 2008 – 167 с.
Контроль (вопросы):
1. Дайте определение термину «Сертификация».
2. Что означает термин «Сертификация продукции»?
3. Какие формы сертификации Вы знаете?
4. Поясните порядок сертификации ЛС в Республике Казахстан.
5. Какие нормативные документы регламентируют процесс сертификации ЛС в РК?
ПРИЛОЖЕНИЕ
Сертификация и объекты сертификации. Сертифика́ция (лат. sertifico — удостоверяю) — подтверждение соответствия качественных характеристик товара стандартам качества. Под сертификацией подразумевается также процедура получения сертификата.
Объектами сертификации являются:
· продукция;
· работы (услуги);
· системы менеджмента;
· персонал.
Сертификация продукции — процедура подтверждения соответствия, посредством которой независимая от изготовителя (продавца, исполнителя) и потребителя (покупателя) организация удостоверяет в письменной форме, что продукция соответствует установленным требованиям.
Основные направления процесса сертификации ЛС в РК. Подтверждение соответствия продукции в Республике Казахстан носит добровольный или обязательный характер.
Добровольное подтверждение соответствия осуществляется в форме добровольной сертификации. Лекарственные средства в Республике Казахстан подлежат обязательной сертификации согласно постановлению Правительства от 29 ноября 2000 г. № 1787 «Перечень продукции (работ, услуг), подлежащей обязательной сертификации».
Обязательное подтверждение соответствия осуществляется в формах:
· проведения обязательной сертификации;
· принятия поставщиком (изготовителем, продавцом) продукции (далее - заявителем) декларации о соответствии.
Подтверждение соответствия лекарственных средств, лекарственного растительного сырья, изделий медицинского и санитарно-гигиенического назначения, лечебно-профилактического питания и лечебной косметики осуществляется путем:
· проведения сертификационных испытаний образцов продукции на соответствие требованиям нормативно-технических документов (ФС РК, ВФС РК, НД РК, ВНД РК, СП РК), обеспечивающих их безопасность;
· признания иностранного сертификата (для стран СНГ, участниц соглашения в рамках систем по сертификации).
Порядок сертификации ЛС в РК и нормативные документы. Подтверждение соответствия продукции в Республике Казахстан предусматривает следующую последовательность проведения работ:
· подачу и рассмотрение заявки (заявки о соответствии) в орган по сертификации;
· принятие решения органа по сертификации по результатам рассмотрения заявки (заявки о соответствии), в том числе выбор схемы сертификации продукции;
· оформление договора между заявителем и органом по сертификации на проведение работ по сертификации продукции;
· проведение отбора, идентификация образцов заявленной продукции и представление их в испытательную лабораторию;
· проведение сертификационных испытаний образцов заявленной продукции и других работ, предусмотренных выбранной схемой сертификации;
· анализ полученных результатов испытаний или рассмотрение документов, полученных с заявкой о соответствии;
· принятие решения о возможности выдачи сертификатов соответствия;
· регистрацию сертификата в Государственном реестре Госстандарта РК и выдача его заявителю с правом маркирования продукции знаком соответствия (если это предусмотрено схемой сертификации);
· проведение инспекционного контроля за стабильностью сертифицированных характеристик продукции и функционированием системы менеджмента качества (если это предусмотрено схемой сертификации);
· предоставление информации о результатах сертификации продукции в Комитет по стандартизации, метрологии и сертификации (Госстандарт).
Все предоставленные заявителем документы сверяются с оригиналом и копии этих документов остаются в органе по сертификации, кроме сертификата качества (паспорта завода-изготовителя), который должен быть в оригинале.
Сертификаты соответствия выдаются после подтверждения оплаты (копия платежного поручения) за проведение сертификации.
В случае возникновения у заявителей претензий к органу по сертификации или его субподрядчикам, связанных с проведением работ по подтверждению соответствия продукции или признанию иностранных сертификатов, первые имеют право подать апелляцию в апелляционную комиссию органа по сертификации не позднее 30 дней после получения извещения о принятом решении.
Порядок проведения подтверждения соответствия продукции регламентируется следующими нормативными правовыми актами Республики Казахстан, которые устанавливают правовые, экономические и социальные основы сертификации продукции, систем качества и производств (процессов), работ и услуг, регулируют отношения в области сертификации, стандартизации, а также обеспечивают гарантии защиты прав потребителей:
· Законом Республики Казахстан от 16.07.1999г № 434-1 «О сертификации»;
· Законом Республики Казахстан от 16.07.1999г № 433-1 «О стандартизации»;
· Закон Республики Казахстан от 07.06.2000г № 53-II «Об обеспечении единства измерений»;
· Законом Республики Казахстан «О защите прав потребителей»;
· Стандартом Республики Казахстан СТ РК 3.4-2003 «Государственная система сертификации Республики Казахстан (ГСС РК) Порядок проведения подтверждения соответствия продукции. Общие требования»;
· Стандартом Республики Казахстан СТ РК 3.17-2000 «ГСС РК. Порядок сертификации лекарственных средств».
Тема 4 – Общие фармакопейные методы исследования качества лекарственных препаратов
Цель: формировать теоретические знания в области фармакопейных методов и приемов исследования качества лекарственных препаратов.
Задачи обучения:
· ознакомление студентов с общими фармакопейными методами исследования качества ЛС;
· развитие навыков пользования ГФ РК и нормативной документацией на методы анализа ЛС;
· формирование навыков правильного применения методик анализа качества ЛС;
· формирование коммуникативной компетенции путем умений формулировать вопросы и давать ответы на них, умений работы в коллективе.
Основные вопросы темы:
1. Физические и физико-химические методы определения качества ЛС.
2. Химические методы.
3. Биологические методы.
Методы обучения и преподавания:Групповое обсуждение по материалам темы. Работа с ГФ РК, ГФ ХІІ, Интернет-ресурсами, учебными и научными материалами на электронных носителях.
Литература:
1 Закон РК «О лекарственных средствах» № 522-11 от 13 января 2004 г.
2 Государственная фармакопея Республики Казахстан. 1 том. – Алматы: Изд-й дом «Жибек жолы», 2008 - 592 с.
3 Положение о технических регламентах производства лекарственных средств, выпускаемых фармацевтическими предприятиями РК, 30 июня. -1997. - № 371.
Контроль (вопросы, тесты):
1. Какими методами анализа регламентируется чистота лекарственного препарата?
2. Как проводят характеристику внешнего вида лекарственного препарата?
3. Поясните причины присутствия примесных соединений и ионов в ЛС.
Тесты:
1. Методом перманганатометрии можно количественно определить все лекарственные вещества, кроме:
а) железа сульфата;
б) натрия нитрата;
в) серебра нитрата;
г) раствора перекись водорода
2. Метод иодометрии используют для количественного определения:
а) NaBr;
б) метионин;
в) цистеина;
г) кислоты аскорбиновой.
ПРИЛОЖЕНИЕ
Одна из наиболее важных задач фармацевтической химии — это разработка и совершенствование методов оценки качества лекарственных средств. ГФ предлагает следующие методы контроля качества ЛС.
Физические и физико-химические методы.К ним относятся: определение температур плавления и затвердевания, а также температурных пределов перегонки; определение плотности, показателей преломления (рефрактометрия), оптического вращения (поляриметрия); спектрофотометрия — ультрафиолетовая, инфракрасная; фотоколориметрия, эмиссионная и атомно-абсорбционная спектрометрия, флуориметрия, спектроскопия ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрия; хроматография — адсорбционная, распределительная, ионообменная, газовая, высокоэффективная жидкостная; электрофорез (фронтальный, зональный, капиллярный); электрометрические методы (потенциометрическое определение рН, потенциометрическое титрование, амперометрическое титрование, вольтамперометрия).
Кроме того, возможно применение методов, альтернативных фармакопейным, которые иногда имеют более совершенные аналитические характеристики (скорость, точность анализа, автоматизация). В некоторых случаях фармацевтическое предприятие приобретает прибор, в основе использования которого лежит метод, еще не включенный в Фармакопею (например, метод рамановской спектроскопии — оптический дихроизм). Иногда целесообразно при определении подлинности или испытании на чистоту заменить хроматографическую методику на спектрофотометрическую. Фармакопейный метод определения примесей тяжелых металлов осаждением их в виде сульфидов или тиоацетамидов обладает рядом недостатков. Для определения примесей тяжелых металлов многие производители внедряют такие физико-химические методы анализа, как атомно-абсорбционная спектрометрия и атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой.
Важной физической константой, характеризующей подлинность и степень чистоты ЛС, является температура плавления. Чистое вещество имеет четкую температуру плавления, которая изменяется в присутствии примесей. Для лекарственных веществ, содержащих некоторое количество допустимых примесей, ГФ регламентирует интервал температуры плавления в пределах 2 °С. Это связано не только с содержанием примесей, но и с природой самого ЛВ, т.е. с величиной криоскопической постоянной К3, отражающей молярное понижение температуры плавления ЛВ. Таким образом, при одинаковом AT = = 2 "С для камфоры (К3 = 40) и фенола (К3 = 7,3) массовые доли примесей не равны и составляют соответственно 0,76 и 2,5 %.
Для веществ, которые плавятся с разложением, обычно указывается температура, при которой вещество разлагается и происходит резкое изменение его вида.
В некоторых частных статьях ГФ рекомендуется определять температуру затвердевания или температуру кипения (по ГФ XI — «температурные пределы перегонки») для ряда жидких ЛС. Температура кипения должна укладываться в интервал, приведенный в частной статье. Более широкий интервал свидетельствует о присутствии примесей.
Во многих частных статьях ГФ приведены допустимые значения плотности, реже вязкости, подтверждающие подлинность и доброкачественность ЛС.
Практически все частные статьи ГФ нормируют такой показатель качества ЛС, как растворимость в различных растворителях. Присутствие примесей в ЛВ может повлиять на его растворимость, снижая или повышая ее в зависимости от природы примеси.
Критериями чистоты являются также цвет ЛВ и/или прозрачность жидких лекарственных форм.
Определенным критерием чистоты ЛС могут служить такие физические константы, как показатель преломления луча света в растворе испытуемого вещества (рефрактометрия) и удельное вращение, обусловленное способностью ряда веществ или их растворов вращать плоскость поляризации при прохождении через них поляризованного света (поляриметрия). Методы определения этих констант относятся к оптическим методам анализа и применяются также для установления подлинности и количественного анализа ЛС и их лекарственных форм.
Важным критерием доброкачественности целого ряда ЛС является содержание в них воды. Изменение этого показателя (особенно при хранении) может изменить концентрацию действующего вещества, а, следовательно, и фармакологическую активность и сделать ЛС не пригодным к применению.
Химические методы.К ним относятся: качественные реакции на подлинность, растворимость, определение летучих веществ и воды, определение содержания азота в органических соединениях, титриметрические методы (кислотно-основное титрование, титрование в неводных растворителях, комплексонометрия), нитритометрия, кислотное число, число омыления, эфирное число, йодное число и др.
Биологические методы.Биологические методы контроля качества ЛС весьма разнообразны. Среди них испытания на токсичность, стерильность, микробиологическую чистоту, пирогенность, депрессивные вещества (ГФ РК, т. 1, с. 165-207).
Тема 5 – Разработка аналитического нормативного документа на лекарственное средство
Цель: формировать у обучающихся теоретические знания и практические навыки по разработке аналитического нормативного документа (АНД) на лекарственный препарат.
Задачи обучения:
· ознакомление студентов с основными разделами аналитического нормативного документа (фармакопейной статьи);
· формирование практических навыков по составлению аналитических нормативных документов для лекарственных средств на предлагаемые преподавателем ЛВ;
· формирование правовых навыков на основе использования ГФ РК и других нормативных документов при составлении АНД;
· формирование коммуникативной компетенции путем умений формулировать вопросы и давать ответы на них, умений работы в коллективе и малых группах.
Основные вопросы темы:
1. Структура аналитического нормативного документа (АНД) на ЛВ.
2. Правила оформления АНД.
Методы обучения и преподавания: групповое обсуждение по материалам темы, презентация, работа в малых группах по составлению АНД на указанный преподавателем лекарственный препарат.
Литература:
1. Государственная фармакопея Республики Казахстан. Т.1. – Алматы: Издательский дом «Жибек жолы», 2008. – 592 с.
Контроль (вопросы):
1. Какие разделы включены в АНД?
2. Какие показатели включены в раздел «Описание»?
3. Как определяется растворимость ЛВ?
4. Как определяют цветность растворов?
5. Какие показатели подтверждают подлинность ЛВ?
ПРИЛОЖЕНИЕ
Структура аналитического нормативного документа (фармакопейной статьи). Структура аналитического нормативного документа (АНД) или фармакопейной статьи (ФС) на субстанцию ЛВ включает её название на русском, латинском языках, химическое название в соответствии с правилами ИЮПАК. Ниже в центре изображается структурная формула. В эмпирической формуле первым записывается углерод, затем водород, а далее – все элементы в алфавитном порядке. Если относительная молекулярная масса ЛВ превышает 400 а.е.м., то она указывается до первого знака после запятой, а если менее – до второго. Содержание основного действующего вещества указывается в массовых долях, процентах или единицах действия (антибиотики). Далее описывается природа ЛС и физико-химические свойства.
В разделе «Описание» обычно приводятся показатели внешнего вида ЛС: его физическое состояние (агрегатное – аморфное или кристаллическое), форма и величина кристаллов, цвет, запах. Указываются гигроскопичность и возможные изменения при хранении на воздухе или на свету.
В разделе «Растворимость» указывается растворимость в воде, 95 % этаноле, хлороформе, эфире и других растворителях. Растворимость указывается в условных терминах (в зависимости от объема растворителя, необходимого для растворения 1 г ЛВ): очень легко растворим, легко растворим, растворим, умеренно растворим и т.д.
В разделе «Подлинность» указываются характеристики УФ и ИК спектров поглощения или других методов, а также 2-3 химические реакции, наиболее специфичные для данного ЛС.
При определении подлинности с помощью химических цветных реакций могут применяться групповые или специфические реагенты. Общие (групповые) реакции на подлинность могут быть использованы, например, при обнаружении ароматических аминосоединений с образованием анилиновых красителей.
Частная (специфическая) реакция на подлинность, например, определение ионов натрия в хлориде натрия, осуществляется качественными реакциями на присутствие иона натрия - с цинкуранилацетатом или по окраске пламени.
Температурные пределы перегонки, температуры плавления, затвердевания, а также плотность, удельное вращение, удельный показатель поглощения, показатель преломления и другие физические константы могут использоваться как показатели подлинности и чистоты ЛС.
В разделе «Посторонние (специфические) примеси» приводятся методики обнаружения и допустимые нормы технологических примесей или примесей, образующихся в процессе хранения. При использовании хроматографии для обнаружения примесей указывают вид сорбента, состав фаз, количество испытуемого вещества, реактив для проявления и другие условия хроматографирования.
Приблизительную (в определенных пределах) оценку содержания некоторых допустимых примесей осуществляют с помощью эталонных растворов. Установление наличия примесей производят визуально, фотоколориметрическим или нефелометрическим методом. Для этого сравнивают результаты реакций в растворе эталона и в растворе препарата после добавления одинаковых количеств соответствующих реактивов.
Многие частные статьи ГФ рекомендуют применение эталонного метода для определения примесей органических веществ. В результате дегидратации или окисления при действии серной кислоты образуются окрашенные продукты. Интенсивность полученной окраски не должна превышать интенсивности окраски соответствующего эталона цветности.
Эталоны для определения окраски жидкостей готовят из солей кобальта(II), хрома(VI), меди(II) и железа(III). При этом получают эталонные растворы коричневых, желтых, розовых и зеленых оттенков. Окраску наблюдают на белом фоне.
Для определения прозрачности жидкость рассматривают под углом 90° к направлению падающего света (максимальное рассеяние света по закону Рэлея). Исследуемый и эталонный растворы помещают перед черным экраном в сравнении с растворителем. Эталонами для определения степени мутности служат взвеси, получаемые при смешении растворов из гидразина сульфата и гексаметилентетрамина.
Следует иметь в виду, что в отличие от аналитической химии, ЛС классифицируются в зависимости от степени чистоты не как «чистые» (Ч), «чистые для анализа» (ЧДА), «химически чистые» (ХЧ) и «особо чистые» (ОСЧ), а как вещества «фармакопейного качества».
В разделе «Остаточные органические растворители» приводятся результаты определения остаточных количеств растворителей, если они использовались в технологическом процессе изготовления ЛС.
В разделах «Хлориды», «Сульфаты», «Сульфатная зола и тяжелые металлы» указываются допустимые пределы этих примесей, в разделе «Мышьяк» указываются допустимые пределы или требования на отсутствие мышьяка.
В разделах «Потеря массы при высушивании» и «Вода» указываются условия сушки, нормы потери в массе при высушивании или содержание влаги.
Одним из критериев качества является постоянство состава ЛC.
Препарат в присутствии влаги и при нагревании может гидролизоваться:
При этом состав лекарственного средства изменяется. Необратимые изменения состава происходят также при выветривании - потере кристаллизационной воды. Кроме того, свойства ЛC изменяются при поглощении углекислого газа из воздуха.
В разделах «Токсичность», «Пирогенность», «Содержание веществ гистаминподобного действия» указываются тест-дозы, способы введения, срок наблюдения эффекта.
В разделе «Микробиологическая чистота» описывается метод определения микроорганизмов и допустимые пределы их содержания.
В разделе «Количественное определение» дается описание метода(ов) количественного определения основного вещества, содержащегося в ЛC, его массовая доля в процентах или активность в единицах действия на миллиграмм (ЕД/мг) при пересчете на активное вещество.
Далее следуют разделы «Упаковка», «Маркировка», «Транспортирование» и «Хранение». В последнем из перечисленных разделов указываются условия хранения, которые обеспечивают сохранность ЛC, срок годности, отмечаются особенности хранения для ЛC, отнесенных к ядовитым, сильнодействующим, психотропным, наркотическим средствам.
Раздел «Применение» содержит информацию о лекарственных формах препарата, способах введения и дозировке.
Темы 6,7 – Титрованные растворы по ГФ XI и ГФ РК, т. 1
Цель: формировать у обучающихся теоретические знания и практические навыки по методикам приготовления титрованных растворов, установления их титров и расчета поправочных коэффициентов.
Задачи обучения:
· ознакомление студентов с титриметрическими методами, включенными в ГФ РК;
· освоение студентами практических навыков приготовления титрованных растворов, определения их титров и расчета поправочных коэффициентов;
· формирование правовых навыков путем усвоения техники безопасности при работе с химическими реактивами, необходимыми для приготовления соответствующих титрованных растворов;
· формирование коммуникативной компетенции путем умений формулировать вопросы и давать ответы на них, умений работы в коллективе и малых группах.
Основные вопросы темы:
1. Приготовление титрованных растворов.
2. Вычисление поправочных коэффициентов титрованных растворов.
3. Примеры по приготовлению титрованных растворов.
4. Проверка рабочих титрованных растворов.
5. Практические работы.
Методы обучения и преподавания: групповое обсуждение по материалам темы, презентация, работа в малых группах по приготовлению титрованных растворов.
Литература:
1 Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.
2 Государственная фармакопея Республики Казахстан. 1 том. – Алматы: Изд-й дом «Жибек жолы», 2008 - 592 с.
3 Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под ред. акад. РАМН А.П. Арзамасцева. – М.: Медицина, 2001. – 320 с.
4 Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Кириченко Л.А., Митченко Ф.А. Методы анализа лекарств. – К.: Здоров’я, 1984. – 224 с.
5 Сливкин А.И., Садчикова Н.П. Функциональный анализ органических лекарственных веществ / Под ред. акад. РАМН А.П. Арзамасцева. – Воронеж: Воронежский гос. ун-т, 2007. – 426
Контроль (вопросы):
1. Какой раствор называют титрованным?
2. Что подразумевают под титром раствора?
3. Поясните методику определения поправочного коэффициента по навеске химически чистого вещества.
4. Как определяют молярную концентрацию раствора?
5. Приведите расчетную формулу для поправочного коэффициента, рассчитываемого по титрованному раствору известной концентрации.
ПРИЛОЖЕНИЕ
Приготовление титрованных растворов. Титрованным раствором называется раствор, концентрация которого точно известна. Под титром раствора понимается масса растворенного вещества, содержащегося в 1 мл раствора. Раствор, содержащий в 1 л 1 грамм-эквивалент вещества, называется нормальным и обозначается буквой н.
Титрованные растворы в соответствии с ГФ РК (Т. 1, с. 465) должны готовиться в соответствии с обычными требованиями химического анализа. Проверку точности использованного оборудования проводят для того, чтобы удостовериться в её пригодности для предполагаемого применения.
Концентрацию титрованных растворов выражают их молярной концентрацией – количеством вещества в молях, растворенного в 1 л раствора. Раствор, содержащий х молей в одном литре, обозначают хМ раствором. Концентрация титрованных растворов не должна отличаться от указанной более чем на 10 %. Молярную концентрацию титрованных растворов определяют с точностью 0,2 %.
Титрованные растворы стандартизуют описанными ниже методами. Если титрованный раствор используют в количественном анализе, в котором конечную точку определяют электрохимическим методом (например, методами амперометрии или потенциометрии), раствор стандартизуют тем же методом. Среды в которых и далее используют титрованный раствор должны быть по составу идентичны.
Растворы более разбавленные, чем описанные в ГФ РК, получают разведением последних водой, свободной от углерода диоксида, Р. Поправочные коэффициенты исходных и полученных растворов должны быть одинаковы.
Для быстрого приготовления достаточно точных титрованных растворов применяют ампулы с фиксаналом, содержащие препарат в сухом виде либо в растворе. Ампулы содержат точно отвешенные количества вещества, необходимые для приготовления 1 л 0,1 н растворов щелочи или кислоты.
Для приготовления 0,1 н раствора по фиксаналу берут мерную колбу емкостью 1000 мл и переносят в нее содержимое ампулы следующим образом. Один из бойков, входящих в набор ампул фиксанала, промывают, обсушивают и вставляют в обыкновенную химическую воронку диаметром 9-10 см так, чтобы короткое острие было направлено вверх (к расширению воронки). Длинный конец бойка должен войти в хвост воронки, а крестовидное утолщение дойти до нижней части конуса. Затем воронку вставляют в колбу. С ампулы смывают надпись теплой водой и вытирают досуха, после чего поворачивают ее дном к бойку и слегка ударяют углублением об острие бойка, после чего, не перевертывая ампулу, вторым бойком пробивают ее боковое углубление. Для полного переноса содержимого воронку и бойки промывают дистиллированной водой.
Объем раствора в колбе доводят до метки дистиллированной водой и хорошо взбалтывают, после чего раствор готов к употреблению.
Вычисление поправочных коэффициентов для титрованных растворов, согласно ГФ, производят одним из указанных ниже способов.
Первый способ – по навеске химически чистого вещества Кп вычисляют по следующей формуле:
К= 
где а – навеска вещества, по которому устанавливается титр, г;
Т- количества, по которому устанавливается титр, содержащиеся в 1 мл раствора заданной нормальности;
V – объем приготовленного раствора, израсходованный на титрование, мл.
Второй способ – по титрованному раствору известной концентрации. Поправочный коэффициент К вычисляют по следующей формуле:
К=
где 
объем раствора вещества, по которому устанавливается титр.
объем приготовленного раствора, израсходованный на титрование, мл.
- поправочный коэффициент раствора, по которому устанавливается титр.
Если К отличается от единицы больше чем на 1 %, т.е. К больше 101 или меньше 0,99, то раствор следует разбавить или укрепить на основании следующего расчета. В случае разбавления раствора из величины К вычитают единицу и полученную разность умножают на 1000. Результат умножения соответствует количеству воды в мл, которых следует прибавить к каждому литру разбавляемого раствора. В случае укрепления из единицы вычитают К и разность умножают на количество граммов исходного вещества, взятое для приготовления 1 л раствора. Полученное количество доводят на каждый литр раствора. После этого раствор тщательно перемешивают.