Метаболизмдік тасымалдау реакциялары

ТОТЫҒУ: Бауырдың эндоплазматикалық ретикулумында НАДФ·Н және НАД·Н тәуелді тыныс ферменттер тізбегі болады. НАДФ·Н- бағынышты жүйесінде электрлердің тасымалдаушысы цитохром Р450- монооксигеназалар, гемопротеин тобының мембранамен байланысқан Р450 цитохромының молекуласы және редуктаза молекуласының ара қатынасы 10:1. Бұл ферменттердің белсенді орталығы ЭПР- дің цитоплазмалық бетінде орналасқан. Р450 цитохромының қатысуымен жүретін дәрілік заттардың тотығу циклы төмендегі реакциялардан тұрады:

· Тотыққан Р450 цитохромы өзіне дәрілік зат қосып алады;

· НАДФ·Н электронын қолданып, Р450 редуктазаның көмегімен бинарлы қосынды цитохром- дәрі қалпына келеді;

· Қалпына келген Р450 комплексі –дәрі молекулалы (триплетті) оттегімен байланысады;

· НАДФ·Н электронының әсерімен оттектің белсенділігі жүреді (триплетті оттек синглетті болады);

· Соңғы кезеңде оттегінің бір атомы тотыққан дәрілік заттың молекуласына қосылады, екіншісі-судың молекуласына қосылады;

· Цитохром Р450 бастапқы тотыққан қалпына келеді.

 

НАДФ·Н тәуелді электронды- тасымалдаушы тізбекке цитохром b5, НАДФ·Н- цитохром, b5- редуктаза және стерил- КоА- десатураза кіреді. Ген құрамында бар фермент цитохром b5 дегеніміз ол 2 доменді ақуыз. Глобулинді цитозолды домен редуктазамен байланысады, қысқа спиральды гидрофобты тізбегі ЭПР жарғағында орналасқан. НАДФ·Н ток электрондар редуктазамен цитохром b5- тің тотыққан теміріне тасымалданады. Стерил- КоА десатураза май қышқылдарындағы екілік байланыстардың түзілуін қамтамассыз етеді. Цитохром Р450- дің 1000-нан астам клонды түрлері бар, олар 60- қа жуық энзимдік реакцияларды католиздейді. Адамның жасушасында цитохром Р450- дің 17- түрі кездеседі, олао 39 түрге бөлінеді. Көптеген реакциялар Р450 цитохромның 1,2,3 изоферменттері католиздейді.

Ксенобиотиктердің тотығу реакциясы, яғни Р450 унтохромның қатысуымен жүрген, оттектің бос радикалдарының және улы аралық өнімдердің (эпоксидтер, N-,S- тотықтар, альдегидтер) түзілуімен жүреді. Бос радикалдар және белсенді интермедиаттар, асқын тотықты мембрана липидтерінің тотығуын күшейтіп, неоантигендердің, терротогенді, эмбриотоксикалық әсерлер, мутация, концергенз және қартаюға алып келеді. Осы себептен мүлде зиянсыз ксенобиотиктер болмайды. Биотрансформацияның улы өнімдері қалпына келген глютатионмен және альбуминдермен ковалентті байланыс құру нәтижесінде залалсызданады. Альбуминнің молекуласының зақымдалуы ағзаға қауіпті емес, өйткені бұл ақуыз бауырда тәулігіне 10-16 г жылдамдықта түзіледі және ЭПР- де жоғары мөлшерде болады. Ксенобиотиктер тотығу процессінде цитохром Р450-ді бұзуы мүмкін. Мұндай заттар «суицидті заттар» деп аталады. Суицидті заттар қасиеті бар заттар: 4 хлорлы көміртек, фторатон, парацетамол, бос радикалдар.

ГИДРОЛИЗ. Гидролиз құрылысы күрделі эфирлер және алмастырылған амидтері бар дәрілік заттардың биотрансформациясы үшін қажет. Гидролиз цитолизде және ішектің эпителийі мен гепатоциттердің ЭПР- інде және эстераза мен амидазалардың қатысуымен жүреді. Гидролиз процесінде дәрілік заттардың молекулалары ферменттерге айырылады, олардың біреуі- қышқылды немесе спиртті- фармакологиялық белсенділігін көрсетулері мүмкін. Медицинада ағзада гидролазалармен белсенген дәрілер қолданылады, мысалы: левомицитин стеаретта левомицетиннің ащы дәмі болмайды, ол ішекте белсенді антибиотикті бөледі. Инъекцияға арналған левомицетин сукуинаттың еріген препараты ұлпалардың гидролазаларының әсерімен левомицетинді түзеді.

КОНЪЮГАЦИЯ. Глюкуронданудың мәні өте зор, яғни уридиндифосфатпен (УДФ) белсендірілген глюкурон қышқылының алифаттық, аромат спирттеріне, карбон қышқылдарына, амин тобы және сульфгидрильді тобы бар заттарға жалғануы. Глюкурондардың процессін УДФ- глюкуронилтрансфераза католиздейді. Бұл фермент бауыр, бүйрек, ішек, тері жасушаларының унтозалы қызмет атқарады. Глюкуронилтрансфераза туысына 20- дан астам изоферменттер кіреді. О1-N және S- глюкуроидтер суда жақсы ериді және зәрмен және өтпен шығарылады. Өтпен шығарылатын глюкуроидтар ішекте бактерияның β-глюкуронидаза ферментінің әсерімен бастапқы майда ерігіш заттарға айналып және қанға қайта сорылады, бұл энтерогепатикалық айналымның басым бөлігі (жүрек гликозидтері, левомицетин).