YIII. Свободные радикалы кислорода в механизмах канцерогенеза

Пpогpамма спецкуpса

"Молекулярные механизмы токсических процессов" 2015 г.

 

I. Общие принципы токсикологии

1. Молекулярная токсикология как наука о механизмах детоксификации

чужеродных соединений, метаболических путях их превращений и

биологических последствиях.

2. Распределение, экскреция и абсорбция токсикантов.

3. Биотрансформация токсикантов и химических канцерогенов.

4. Депонирование ксенобиотиков, роль печени и почек

II. Современные представления о механизмах биотрансформации

Чужеродных соединений

1. Окружающая среда как источник многочисленных веществ,

чужеродных для человека.

2. Определение I-й и II-й фаз метаболизма.

3. Детоксификация как функция защиты от химических соединений.

4. Усиление токсичности (токсификация) как негативное проявление

действия ксенобиотиков.

5. Характеристика ферментных систем, осуществляющих реакции окисления

ксенобиотиков. Оксидазы и оксигеназы со смешанными функциями

III. Структура и функция микросомной монооксигеназной системы (ММС)

1. Общие представления о функционировании ферментов

монооксигеназной системы животных и человека.

2. Активация кислорода как универсальный механизм действия

ферментов МОС. Микросомальная цепь переноса электронов.

3. Основные реакции, катализируемые цитохромом Р450.

4. Современные представления о строении Р450.

5. Генная классификация цитохрома Р450.

Основные функции согласно классификации.

6. Индукция ферментов МОС.

7. Молекулярные механизмы активации генов Р450

и других ферментов, окисляющих ксенобиотики.

8. Ядерные рецепторы в индукции Р450.

9. Рецепторный механизм активации генов СУР1А.

10. Молекулярная характеристика Ah-рецептора и ARNT белка.

11. Роль факторов транскрипции и белков теплового шока.

в активации генов некоторых Р450.

12. СУР2Е1 и метаболизм этанола. Особенности регуляции активности фермента.

13. Орфановые рецепторы в регуляции генов СУР2В и СУР 3А.

14. Цитохром Р450 в метаболизме эндогенных соединений. Ароматаза (CYP19) в

синтезе эстрогенов. Ткане-специфичная регуляция, концепция локального синтеза

эстрогенов, роль в канцерогенезе.

IY. Ферменты 2-ой фазы метаболизма ксенобиотиков

1. Глюкуронидация как один из основных механизмов конъюгации

ксенобиотиков и эндогенных соединений. УДT1 и УДT2 семейства генов.

2. Роль сульфотрансфераз в процессах детоксификации. Современная классификация

ферментов. Синтез кофактора PAPS. Сульфотрансферазы в метаболизме

эндогенных соединений (тиреоидные и стероидные гормоны).

3. Реакции ацетилирования. NAT1 и NAT2 классы ферментов. N-ацетил-тpансфеpаза и pак.

4. Характеристика суперсемейства глютатион-S-трансфераз. Реакции детоксификации.

5. Микросомальная эпоксидгидролаза в катализе особо токсичных соединений.

6. Хинон-редуктаза (диафораза) в метаболизме хинонов.

Y. Механизмы химического канцерогенеза

1. Классификация химических канцерогенов. Генотоксичные и негено-

токсичные канцерогены.

2. ДНК - критическая мишень для канцерогенов.

3. Полициклы, азосоединения, природные и неорганические канцерогены

в этиологии рака.

4. Эпигенетические канцерогены

- цитотоксины, - пластик

- гормоны и иммуносупрессоры

- пероксисомальные пролифераторы.

YI. Аддукты метаболитов с биологическими макромолекулами.

1. Механизмы связывания реактивных метаболитов с ДНК и белками.

2. Аддукты известных канцерогенов человека и животных.

3. Методы выявления аддуктов с ДНК и белками.

4. Аддукты и канцерогенез.

YII. Механизмы мутагенеза

1. Трансзиция и трансверсия нуклеотидов.

2. Современные методы тестирования мутагенных эффектов канцерогенов

- тест Эймса.

- шатловые векторы (вирусы SV40, Эпштейна-Барра)

- Mut S - тест.

3. Механизмы возникновения мутаций под действием ультрафиолетового

излучения.

4. Алкилирование ДНК (на примере иприта).

5. Алкилирование ДНК и индукция опухолей у мышей.

6. Аралкилирование ДНК и мутагенез.

7. Роль аддуктов канцерогенов с ДНК в развитии мутаций.

8. "Горячие точки" мутаций (на примере гена HPRT).

9. Регуляция мутационных процессов репарацией и репликацией ДНК. BER и NER

репарация. Метилтрансферазы в репарации аддуктов.

10. Rec A, Umu D и Umu C белки в SOS ответе.

11. Метилирование ДНК и канцерогенез. Биохимия метилирования. Эпигенетическая

составляющая канцерогенеза.

YIII. Свободные радикалы кислорода в механизмах канцерогенеза

1. Эндогенные свободные радикалы кислорода

2. Механизмы повреждения клеточной мембраны

3. Роль перекисного окисления липидов в генерации повреждений ДНК

4. ДНК-аддукты свободных радикалов кислорода.

5. Стресс-активированные пути передачи клеточного сигнала. Роль Nox белков.