АЛЛЕРГИЯ (ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ)
ЛФ, ФИУ, ПФ. Занятие № 15
А. Основные положения
Аллергия: общее понятие.
Аллергия (гиперчувствительность) – это повышенная чувствительность к антигену; точнее, сверхсильный иммунный ответ на повторный контакт с антигеном (который в случае, если он вызывает аллергию, называет аллергеном).
Аллергия: алгоритм развития.
Первый контакт с аллергеном вызывает такую же цепь событий, которая развивается и при нормальном иммунном ответе, однако, формируется состояние, которое обозначается термином сенсибилизация (его можно понимать как готовность организма к сверхсильному иммунному ответу) – если в сенсибилизированный организм проникает тот же самый антиген, который вызвал состояние сенсибилизации (причинный аллерген), то развивается иммунный ответ настолько сильный, что он наносит вред самому организму (на этой стадии – в отличие от стадии сенсибилизации – наблюдается клиническая симптоматика) и даже может быть причиной его гибели.
Отличительные особенности аллергенов.
Аллергены проявляют своё действия в крайне малых дозах, белковые – обладают относительно невысокой молекулярной массой, а для небелковых аллергенов характерна способность вступать в химические соединения с собственными белками организма.
Классификация аллергенов.
Аллергены классифицируются на эзоаллергены (инфекционные и неинфекционные) и эндоаллергены (изменённые аутоантигены и забарьерные ткани).
Общая классификация аллергических реакций и их эффекторное звено.
Аллергические реакции классифицируются на две группы и четыре типа: реакции 1-3 типов (медиаторного типа или анафилаксия, цитотоксического типа, иммунокомплексного типа) относятся к группе гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ), поскольку развиваются через 20-30 минут после повторного контакта с аллергеном (эффекторное звено этих реакций представлено антителами), аллергическая реакция 4 типа (клеточного типа) относится к группе гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), поскольку развивается через 20-30 часов после повторного контакта с аллергеном (эффекторное звено представлено Т-эффекторами ГЗТ).
Современное понятие термина «Т-эффектор ГЗТ».
В настоящее время под термином «Т-эффектор ГЗТ» понимают все те клетки, которые принимают участие в осуществлении аллергической реакции 4 типа и присутствуют в очаге реакции: нейтрофилы, Т-хелперы первого типа, макрофаги, цитотоксические лимфоциты.
Фазы протекания аллергических реакций и их характеристика.
Аллергическая реакция любого типа в своём развитии проходит через четыре фазы: иммунологическую (контакт с аллергеном, активация иммунокомпетентных клеток, синтез антител), патохимическую (синтез активированными на предыдущем этапе клетками биологически активных веществ – медиаторов) и патофизиологическую (клиническое проявление аллергической реакции, обусловленное действием синтезированных на предыдущем этапе биологически активных веществ с развитием соответствующей симптоматики: сыпь, зуд, отёк и т.д.).
Анафилаксия: причинные аллергены.
Аллергенами, вызывающие именно анафилаксию, являются чужеродный белок (в том числе вакцины и сыворотки) и антибиотики.
Патогенетическая схема развития анафилаксии.
После активации аллергеном Т-хелперов второго типа, последние активируют В-лимфоциты, которые дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие IgE, эти иммуноглобулины адсорбируются на соответствующих рецепторах базофилов и тучных клеток, чем запускают процесс их грануляции (стадия сенсибилизации) – перекрёстное связывание повторно поступившим в организм причинным аллергеном IgE на поверхности гранулированных тучных клеток и базофилов ведёт к их дегрануляции и развитию патофизиологической стадии.
Грануляция и дегрануляция базофилов и тучных клеток.
При грануляции базофилов и тучных клеток происходит синтез ими биологически активных веществ – медиаторов, которые скапливаются в цитоплазматических гранулах, при дегрануляции эти вещества секретируются клетками наружу; в норме этот механизм способствует формированию защитной воспалительной реакции, но при высоком уровне синтеза медиаторов развивается патологическая реакция, которая может представлять опасность для жизни.
Медиаторы анафилактической реакции.
Медиаторы базофилов и тучных клеток классифицируются на два порядка: медиаторы первого порядка всегда содержатся в гранулах этих клеток (гистамин, серотонин, гепарин), медиаторы второго порядка (лейкотриены, простагландины) синтезируются в активированных IgE базофилах и тучных клетках, они обладают примерно в 1000 раз большей активностью, чем гистамин.
Клинические проявления анафилаксии.
Анафилаксия может быть местная, т.е. связанная с локальной реакцией в коже или слизистой оболочке (например, крапивница, реакция на укус пчелы), а также системная – анафилактический шок.
Шок-органы анафилактической реакции.
Шок органами называются те органы, которые поражаются в ходе анафилактической реакции чаще других, у человека – это сосуды и бронхи.
Атопия.
Под атопией понимают наследственную предрасположенность к гиперпродукции IgE в ответ на контакт с антигеном, в норме вообще практически не индуцирующим синтез антител.
Причинные аллергены аллергической реакции II типа.
Причинными аллергенами этого типа реакции являются антигены (часто – гаптены), вторично связанные с клеточной поверхностью (как правило, лекарственные вещества).
Патогенетическая схема развития аллергической реакции II типа.
К поверхностным антигенам собственной клетки вырабатываются IgG и IgM, что приводит к активации комплемента и комплемент зависимому цитолизу и фагоцитозу, а также к развитию АЗКЦТ (лизису такой клетки в результате атаки на неё NK-клетки).
Характеристика аллергической реакции II типа.
Этот тип аллергической реакции наиболее часто развивается при лекарственной аллергии с поражением клеток крови и эндотелия кровеносных сосудов.
Причинный механизм развития аллергической реакции III типа.
Аллергическая реакция этого типа развивается при значительном избытке антигена, в результате чего образуются иммунные комплексы малых и средних размеров, которые обладают токсическим действием – вызывают воспалительную реакцию и разрушение тканей организма.
Основные патогенетические механизмы аллергической реакции III типа и их характеристика.
Воспалительная реакция развивается вследствие того, что иммунные комплексы, откладываясь на клетках тканей организма, активируют комплемент, в результате чего активные фракции последнего вызывают повышение проницаемости сосудов и привлекают в данную зону полиморфноядерные лейкоциты; разрушение тканей организма вызывается также протеолитическими ферментами, выделившимися из разрушенных фагоцитов (поскольку токсические иммунные комплексы, будучи фагоцитированными, вызывают повреждение и разрушение фагоцитировавших их клеток).
Клинические проявления аллергической реакции III типа.
Клинические проявления аллергической реакции III типа зависит от места образования иммунных комплексов: при образовании их в кровотоке (аллерген поступает в кровь) развиваются такие состояния, как геморрагический васкулит, сывороточная болезнь, а при образовании иммунных комплексов в тканях (при поступлении в них аллергена) развивается феномен Артюса.
Причинные аллергены аллергической реакции IV типа.
Особенно часто ГЗТ развивается на полисахариды и низкомолекулярные пептиды.
Патогенетическая схема развития аллергической реакции IV типа.
Малые дозы аллергены (особенно – при внутрикожном введении) вызывают активацию Т-хелперов первого типа, секрецию большого количества ИЛ-2 и активацию Т–эффекторов ГЗТ и макрофагов.
Иммунная активация макрофага.
Происходит при получении макрофагов двух информационных сигналов: контакт с Т-хелпером первого типа (инфицированный макрофаг имеет больше шансов на такой контакт) и воздействие гамма-интерферона (который секретируется, в частности, тем же Т-хелпером первого типа).
Активированный макрофаг.
Активированный макрофаг может осуществлять завершённый фагоцитоз многих из тех микробов, по отношению к которым фагоцитоз не активированного макрофага – незавершённый, кроме того, у активированного макрофага повышен синтез цитокинов, благодаря которым формируется воспалительный очаг, а если процесс затягивается, то и фиброзное перерождения тканей, а в ряде случаев – образование гранулем.
Инфекционная аллергия: общее понятие.
Аллергическое состояние, развивающиеся при контакте с инфекционным аллергеном – микроорганизмом.
Инфекционная аллергия: роль в инфекционном процессе.
Сопутствует инфекционному процессу и вносит свой вклад в патогенез инфекционной болезни.
Инфекционная аллергия: преимущественный тип аллергии.
Преимущественный тип инфекционной аллергии – ГЗТ.
Микробные заболевания, сопровождающиеся развитием ГЗТ.
ГЗТ развивается преимущественно при хронических бактериальных заболеваниях, вирусных инфекциях, микозах, инвазиях.
Использование инфекционной аллергии в диагностике.
Явление инфекционной аллергии используется в диагностике инфекционных болезней (постановка кожно-аллергических проб).
Закономерности иммунного ответа на гаптены.
Гаптен, соединяясь с аутобелком, формирует комплексный иммуноген, специфичность иммунного ответа на который определяется не только гаптеном, но и белком-носителем (который выступает в роли аутоантигена).
Особенности иммунного ответа на лекарства-гаптены.
При лекарственной аллергии всегда присутствует аутоиммунный компонент.
Методы диагностики аллергических реакций.
Анафилактические реакции диагностируются путём постановки кожно-аллергических проб, учитываемых через 20 минут, а также выявлением повышенного уровня IgE; аллергические реакции II типа диагностируются путём выявления антител к клеткам крови; аллергические реакции III типа диагностируются путём выявления циркулирующих иммунных комплексов; аллергические реакции IV типа диагностируются путём постановки кожно-аллергических проб, учитываемых через 24-48 часов, а также путём выявления сенсибилизированных лимфоцитов и макрофагов в реакциях in vitro.
Реакция преципитации: сущность.
Осаждение (преципитация) антигена, находящегося в коллоидном состоянии, под воздействием специфических антител в растворе электролита.
Реакция преципитации: основные термины.
Антиген, участвующий в РП называется преципитогеном, антитело – преципитином, иммунный комплекс (осадок) – преципитатом.
Реакция преципитации: применение.
Реакция преципитации широко применяется в диагностике инфекционных заболеваний, а также в судебно-медицинской экспертизе (для определения видовой и индивидуальной принадлежности белков), санитарной практике (выявления фальсификации рыбных и мясных изделий).
Реакция преципитации: способы постановки.
Реакция преципитации ставится в пробирке (например, реакция по Асколи) или в геле (иммунодиффузия).
РП по Асколи: принцип постановки, вычисление титра.
В этой реакции последовательные разведения антигена наслаивают на стандартные разведения диагностической сыворотки; под титром этой реакции понимают максимальное разведение антигена, при котором наблюдается кольцо преципитации.
РП в геле (основное преимущество по сравнению с пробирочной РП, простая линейная диффузия).
Гель (высокоочищенный агар) выполняет функцию локализации преципитата, т.к. он, в отличие от антител и антигенов, не может диффундировать геле; при постановки простой линейной диффузии гель содержит сыворотки к изучаемым антигенам, в канавку, сделанную в геле, вносят смесь антигенов, которые диффундируют в геле и в месте эквивалентной концентрации со специфическими антителами образуют линии преципитата: количество таких полос соответствует числу антигенов, находящихся в исходной смеси, а длина «пробега» т «линии старта» прямо пропорциональна концентрации данного антигена.
Усовершенствованные методы РП: реакция по Манчини.
В реакции по Манчини гель содержит один компонент реакции (антиген или сыворотку), а в лунку вносится другой её компонент, который и диффундирует в геле – диаметр зоны преципитации прямо пропорционален кличеству диффундируемого компонента.
Усовершенствованные методы РП: реакция по Оухтерлони.
В реакции по Оухтерлони гель не содержит компонентов реакции, они вносятся в лунки и диффундируют друг навстречу другу (двойная, или встречная, иммунодиффузия).
Усовершенствованные методы РП: иммуноэлектрофорез.
При этой реакции проводят электрофоретическое разделение белков в забуференном агаровом геле, а в канавку – параллельно миграции белков – вносят преципитирующую сыворотку: дуги преципитации дают представление о составе исходной смеси антигенов по своему количеству, расположению и форме.
Усовершенствованные методы РП: иммуноблотинг.
При этом методе осуществляют электрофоретическое разделение антигенов в полиакриламидном геле, затем их переносят на микропористую нитроцеллюлозную мембрану, обрабатывают моноклональными антителами и выявляют преципитаты с помощью меченной антиглобулиновой сыворотки (например, в РИФ).
Реакция нейтрализации токсина антитоксином.
Эту реакцию можно проводить или in vitro или in vivo; РН in vitro проводят или в пробирке (реакция флоккуляции, в положительном случае образуется рыхлый осадок – флоккулят) или в геле (в варианте реакции по Оухтерлони – например, для выявления токсигенности дифтерийной палочки); РН in vivo проводят следующим образом: токсин смешивают с антитоксической сывороткой и водят лабораторному животному – если эффект действия токсина (местно или в виде гибели животного) не наблюдается, то РН положительная, если эффект действия токсина проявляется (некроз кожи при местном введении, гибель животного при парентеральном введении) РН отрицательная.
Б. Лекционный курс
В. Теоретический материал
41. Аллергия (гиперчувствительность)
41.1. Общее понятие об аллергии
41.2. Аллергены
41.3. Общая классификация аллергических реакций
41.4. Фазы протекания аллергических реакций
41.5. Анафилаксия (аллергическая реакция I типа)
41.6. Аллергическая реакция II типа
41.7. Аллергическая реакция III типа
41.8. Аллергическая реакция IV типа
41.9. Инфекционная аллергия
41.10. Лекарственная аллергия
41.11. Лабораторная диагностика аллергий
АЛЛЕРГИЯ (ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ)
41.1. Общее понятие об аллергии
Аллергия (гиперчувствительность) – это повышенная чувствительность к антигену. Другими словами, аллергия – это сверхсильный иммунный ответ. Точнее, сверхсильный иммунный ответ на повторный контакт с антигеном. Антиген, вызывающий состояние аллергии, называется аллергеном.
А. Первый контакт с аллергеном вызывает такую же цепь событий, которая развивается и при нормальном иммунном ответе.
1. Происходит активация соответствующего клона иммунокомпетентных клеток.
2. Как следствие – образование специфических антител и/или появление клеток-эффекторов.
3. В результате формируется состояние, которое обозначается термином сенсибилизация. Его можно понимать как готовность организма к сверхсильному иммунному ответу. Никакой клинической симптоматикой сенсибилизация, как правило, не проявляется.
Б. Если в сенсибилизированный организм проникает тот же самый антиген, который вызвал состояние сенсибилизации (причинный аллерген), то развивается иммунный ответ настолько сильный, что он наносит вред самому организму (на этой стадии наблюдается клиническая симптоматика) и даже может быть причиной его гибели. Этот сверхсильный иммунный ответ и проявляется как видимая аллергическая реакция.
41.2. Аллергены
Аллергенами могут быть любые антигены. Общее отличительное свойство всех аллергенов – они проявляют свое действие в крайне малых дозах.
А. К особенностям белковых аллергенов относятся:
– относительно невысокая молекулярная масса,
– хорошая растворимость и легкое элюирование в жидкие среды организма,
– химическая стабильность в организме (если и метаболизируются, то медленно).
Б. Небелковые аллергены способны вступать в химические соединения с собственными белками организма.
41.3. Общая классификация аллергических реакций
Аллергические реакции классифицируются на две группы, включающие в себя четыре основные типа реакций.
А. Классификация на группы происходит в зависимости от времени, которое проходит с момента повторного контакта с аллергеном до момента развития клинической симптоматики, и в зависимости от эффекторного звена аллергической реакции.
1. Первая группа аллергий называется гиперчувствительностью немедленного типа (ГНТ).
а. Гиперчувствительность немедленного типа развивается через 20-30 минут после повторного контакта с причинным аллергеном.
б. Эффекторное звено гиперчувствительности немедленного типа опосредуется действием антител. Другими словами, ГНТ – это сверхсильный гуморальный иммунный ответ.
2. Вторая группа аллергий называется гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ).
а. Гиперчувствительность замедленного типа развивается через 20-30 часов после повторного контакта с причинным аллергеном.
б. Эффекторное звено гиперчувствительности замедленного типа опосредуется действием клеток. Другими словами, ГЗТ – это сверхсильный клеточный иммунный ответ.
Б. Из четырех типов аллергических реакций первые три относятся к гиперчувствительности немедленного типа, а четвертый – к гиперчувствительности замедленного типа.
1. 1 тип аллергической реакции называется медиаторным типом аллергической реакции или анафилаксией.
2. 2 тип аллергической реакции называется цитотоксическим типом или гуморальной цитотоксической реакцией.
3. 3 тип аллергической реакции называется иммунокомплексным типом или иммунокомплексной реакцией.
4. 4 тип аллергической реакции называется клеточным типом аллергической реакции.
В. Клетки, опосредующие эффекторное звено последнего, четвертого, типа аллергической реакции традиционно описываются термином «Т-эффекторы ГЗТ». Под этим термином в настоящее время следует понимать всю совокупность клеток, участвующих в ГЗТ.
1. Во-первых, на первом этапе, это нейтрофилы. Без этих клеток не может протекать воспалительная реакция, а гиперчувствительность замедленного типа можно описать как иммунное воспаление.
2. Во-вторых, это Т-хелперы первого типа, которые не только обуславливают развитие клеточного иммунного ответа, в том числе, разумеется, и сверхсильного, но осуществляют регуляцию его развития.
3. В третьих, это макрофаги, которые при этом выступают не только как антигенпрезентирующие, но и как эффекторные клетки.
4. И, наконец, в-четвертых, это цитотоксические лимфоциты (CD8-лимфоциты).
41.4. Фазы протекания аллергических реакций
Любая аллергическая реакция, независимо от ее типа, проходит при своем развитии через три фазы: иммунологическую, патохимическую, патофизиологическую.
А. Во время иммунологической фазы происходит контакт иммунокомпетентных клеток с причинным аллергеном и их активация, вызванная этим контактом, начинается синтез антител и активационных цитокинов.
Б. Во время патохимической фазы активированные на предыдущим этапе иммунокомпетентные клетки секретируют биологически активные вещества (например, при анафилаксии – медиаторы), цитокины и т.п.
В. И, наконец, во время патофизиологической фазы наблюдается клиническое проявление аллергической реакции, обусловленное действием синтезированных на предыдущим этапе биологически активных веществ на клетки макроорганизма с развитием соответствующей симптоматики (сыпи, зуда, отека и т.д.).
41.5. Анафилаксия (аллергическая реакция I типа)
Анафилаксия – самая тяжелая аллергическая реакция, механизм развития которой опосредуется иммуноглобулинами класса Е, а клинические проявления – действием биологические активных веществ (медиаторов), которые синтезируются базофилам и тучными клетками.
Рис. 51.5-1. Обобщенная патогенетическая схема развития анафилактической реакции
А. Наиболее часто аллергическую реакцию первого типа вызывают (т.е. являются причинными аллергенами анафилактической реакции):
– чужеродный белок (в том числе вакцины и сыворотки),
– антибиотики (пенициллины и др.),
– некоторые лекарственные препараты (анестетики, витамины).
Б. Развитие анафилактической реакции можно представить следующей обобщенной патогенетической схемой (рис. 51.5-1), а механизм ее развития – рисунком 51.5-2.
Рис. 51.5-2. Механизм развития анафилактической реакции
1. Аллерген, переработанный антигенпрезентирующей клеткой активизирует классоспецифические Т-хелперы.
2. Эти Т-хелперы (второго типа) активируют соответствующий клон В-лимфоцитов.
3. Классоспецифическими Т-хелперы, принимающие участие в анафилактической реакции называются потому, что активируют тот клон В-лимфоцитов, которые дифференцирует в плазмоциты, секретирующие иммуноглобулины класса Е.
4. IgE адсорбируются на Fc-рецепторах тучных клеток и базофилов.
5. Для этих клеток появление на их внешней мембране иммуноглобулинов является информационным сигналом для синтеза биологически активных веществ (медиаторов), которые скапливаются в их цитоплазматических гранулах (другими словами, происходит грануляция базофилов и тучных клеток, рис. 51.5-3).
Рис. 51.5-3. Гранулированный и дегранулированный базофил (по Новикову Д.К., 2005 г.)
а. Медиаторы первого порядка всегда синтезируются базофилами и тучными клетками. К ним относятся гистамин, серотонин, гепарин.
б. Медиаторы второго порядка синтезируются в активированных (что и происходит при анафилактической реакции) тучных клетках и базофилах. Это производные арахидоновой кислоты: лейкотриены, простагландины). Они обладают примерно в 1000 раз большей активностью, чем типичный медиатор первого порядка – гистамин.
6. Этими событиями завершается процесс сенсибилизации организма.
7. При повторном контакте с причинным аллергеном сенсибилизированного организма происходит перекрестное связывание одновалентных IgE на поверхности тучных клеток и базофилов аллергеном (который, естественно, должен быть не менее, чем двухвалентным).
8. Конформационное изменение, которое претерпевают эти иммуноглобулиновые молекулы в результате связывания с аллергеном, служит сигналом для дегрануляции: опорожнения гранул, в которых были заключены медиаторы, в окружающее пространство (рис. 51.5-4).
Рис. 51.5-4. Дегрануляция базофила
а. В норме этот механизм способствует формированию защитной воспалительной реакции.
б. Однако, при высоком уровне секреции медиаторов (что и имеет место при анафилаксии) развивается патологическая реакция, которая может представлять опасность для жизни мароорганизма.
В. Клинические проявления анафилактической реакции зависят от того, протекает ли такая реакция как местная или как системная анафилаксия.
1. Местная анафилаксия развивается при вовлечении в процесс кожи и слизистых оболочек и проявляется как сенная лихорадка, хроническое аллергическое воспаление, крапивница, реакция на укус пчел и ос.
2. При системной анфилаксии развивается анафилактический шок.
Г. Органы, которые чаще других поражаются в ходе анафилактической реакции, называются шок-органами. У человека это сосуды и бронхи.
Д. Препаратом неотложной помощи при развивающейся анафилактической реакции служит адреналин (в тяжелых случаях вводят также и преднизолон). При терапии же анафилактических состояний придерживаются следующих принципов:
– по возможности избегать контакта с аллергенами;
– десенсибилизация неоднократными введениями дробных доз причинного аллергена;
– применение препаратов, стабилизирующих тучные клетки;
– применение антагонистов медиаторов тучных клеток (например, антигистаминных препаратов);
– применение ингибиторов поздней фазы развития аллергической реакции (например, стероидных гормонов).
Е. Встречается наследственная предрасположенность к гиперпродукции IgE в ответ на контакт с таким антигеном, который в норме вообще практически не индуцирует синтез антител. Такое состояние называется атопией. При атопии риск развития IgE-опосредованной аллергии (т.е. анафилаксии) возрастает в несколько раз, если не на несколько порядков.
41.6. Аллергическая реакция II типа
Аллергическая реакция II типа или цитотоксический тип аллергической реакции обусловлен эффекторным действием IgG (первых трех подклассов) или IgM, вырабатывающихся к поверхностным антигенам клеток макроорганизма.
А. Причинными аллергенами при этом типе аллергической реакции выступают антигены, вторично связанные с клеточной поверхностью (чаще всего – лекарственные вещества-гаптены, образовавшие с поверхностными белками клеток крови или эндотелия сосудов комплексные аллергены).
Б. Патогенетическая схема развития аллергической реакции II типа заключается в следующем. Антитела, взаимодействуя на поверхности клеток с аллергенами, вызывают активацию на этих клетках комплемента, что служит причиной развития так называемой комплементзависимой цитотоксичности, или обуславливают атаку этих клеток (клеток-мишеней) NK-клетками, обуславливая развития так называемой антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦТ).
1. Активация на поверхности клеток макроорганизма комплемента вызывает гибель этих клеток в результате или комплементзависимого цитолиза или комплиментзависимого фагоцитоза (рис. 41.6-1).
Рис. 41.6-1. Комплиментзависимый цитолиз и фагоцитоз
а. Комплементзависимый цитолиз наступает как результат множественных повреждений клеточной оболочки сформировавшимися на ней в результате активации комплемента многочисленными МАК.
б. Комплементзависимый фагоцитоз обусловлен опсонизацией клетки-мишени появившимися на её поверхности активными фракциями системы комплемента, являющимися опсонинами (см. раздел 27). Следует также отметить, что и сами антитела к поверхностным аллергенам клетки-мишени тоже могут играть роль опсонинов, обуславливая тем самым повышенную активность по отношению к этим клеткам макрофагов.
Рис. 41.6-2. Антителозависимая клеточная цитотоксичность
2. Антителозависимая клеточная цитотоксичность, как было сказано выше, обусловлена антителами против поверхностных аллергенов клетки-мишени, адсорбированными на её поверхности. NK-клетки (см. раздел 25.1.З), имеющие рецепторы к Fc-фрагментам молекулы иммуноглобулина, вызывают лизим клеток с адсорбированными на их поверхности антителами (рис. 41.6-2).
В. Клинические проявления аллергической реакции II типа наиболее часто обусловлены поражением клеток крови при лекарственной аллергии, проявляющейся как:
– гемолитическая анемия (в т.ч. гемолитическая болезнь новорожденных, обусловленная резус-конфликтом);
– лейкопения;
– тромбоцитопения;
– агранулоцитоз
– другие схожие патологические состояния, включая поражение сосудистой стенки в результате аутоиммунного поражения эндотелия.
41.7. Аллергическая реакция III типа
А. Аллергическая реакция этого типа развивается при значительном избытке антигена, что влечёт за собой образование большого количества иммунных комплексов малых и средних размеров, которые обладают токсическим действием. Вследствие этого такой тип аллергической реакции называется иммунокомплексным.
Б. Иммунные комплексы (ИК) могут вызывать воспалительную реакцию и разрушение тканей организма, эти состояния и являются основными патогенетическими механизмами аллергических реакций III типа (рис. 41.7-1).
| 
|
Рис. 41.7-1. Отложение иммунных комплексов в стенках кровеносных сосудов
(по Воробьеву А.А., 2002 г.)
1. Патогенетическая схема развивающейся при этом типе аллергии воспалительной реакции заключается в следующем.
а. Иммунные комплексы откладываются в эндотелии сосудов, в базальной мембране почечных клубочков, в дерме, в других тканях.
б. В местах отложения ИК происходит активация комплемента.
в. Локально, в месте событий, появляются активные фракции комплемента C3a, C3b, C5a, которые и вызывают цепь событий, основные из которых следующие.
1. Повышение проницаемости сосудов.
2. Привлечение в эту зону полиморфноядерных лейкоцитов.
г. Результатом этих событий и является развитие воспалительной реакции.
2. Патогенетическая схема развивающегося при этом типе аллергии разрушения тканей организма заключается в следующем.
а. Иммунные комплексы фагоцитируются.
б. Так как они обладают токсическим действием, то могут повреждать и даже разрушать поглотившие их фагоциты.
в. Выделившиеся из разрушенных фагоцитов протеолитические ферменты вызывают разрушение тканей организма.
В. Клинические проявления иммунокомплексного типа аллергической реакции зависят от места образования иммунных комплексов.
1. При образовании иммунных комплексов в кровотоке оба участника иммунного комплекса – и аллерген и антитело – находятся в плазме крови. Как результат развивается, например, геморрагический васкулит или, другой пример, сывороточная болезнь.
2. При образовании иммунных комплексов в ткани, аллерген тем или иным путём вводится в эту ткань, а антитело – поступает из крови. Типичным клиническим проявлением такой иммунокомплексной аллергической реакции является феномен Артюса, изучаемый в курсе патологической физиологии.
41.8. Аллергическая реакция IV типа
Аллергическая реакция IV типа (гиперчувствительность замедленного типа – ГЗТ) или клеточный тип аллергической реакции, в отличие от других типов аллергических реакций развивается без участия антител и представляет собой сверхсильный клеточный иммунный ответ с образованием, в числе прочих эффекторных клеток, активированных макрофагов (рис. 41.8-1).
Рис. 41.8-1. Схема, иллюстрирующая процесс активация макрофага при ГЗТ
(по Воробьеву А.А., 2002 г.)
А. Причинными аллергенами ГЗТ наиболее часто выступают антигены полисахаридной природы и низкомолекулярные пептиды.
Б. Патогенетическую схему развития ГЗТ можно представить следующим образом: малые доза аллергена (особенно при внутрикожном его введении) вызывают активацию Т-хелперов первого типа, которые выделяют цитокины (прежде всего – ИЛ-2), активирующие Т-эффекторы ГЗТ и макрофаги.
1. Иммунная активация макрофага – очень важное эффекторное звено ГЗТ. Для такой активации макрофаг должен получить два информационных сигнала.
а. Контактный информационный сигнал – контакт неактивированного макрофага с Т-хелпером первого типа. Такой контакт происходит в результате специфического взаимодействия двух молекул: CD40 на поверхности макрофага и CD40L (т.е. лиганда CD40) на поверхности Тh-1. При этом инфицированный макрофаг имеет больше шансов на контакт с иммунным Т-хелпером, потому что в этом случае их взаимодействие происходит и в результате взаимодействия молекул TCR (на поверхности Т-хелпера) и презентированного антигена (на поверхности макрофага).
б. Дистанционный информационный сигнал – гамма-интерферон, секретируемый не только Т-хелперами первого типа, но и CD8-лимфоцитами (цитотоксическими лимфоцитами, ЦТЛ), а также NK-клетками.
2. Активированный макрофаг резко отличается по своим свойствам и роли, которую он играет в организме, от неактивированного макрофага. Отличительные признаки активированного макрофага можно свести к двум положениям.
а. Активированный макрофаг обладает способностью к завершенному фагоцитозу многих микроорганизмов, в отношении которых у неактивированного макрофага наблюдается незавершенный фагоцитоз, например – микобактерий, грибов и др.
б. Активированный макрофаг отличается, по отношению с неактивированным макрофагом, повышенным синтезом цитокинов, которые и опосредуют защитный эффект ГЗТ (подробнее см. 41.8.В.3).
1. Формируется воспалительный очаг по типу ГЗТ (см. 41.8.В.3.).
2. Если процесс затягивается (т.е. в результате воспалительного процесса не происходит инактивация с микроорганизма), происходит фиброзное перерождение тканей.
3. В ряде случае образуются гранулемы (фиброзная ткань, окруженная макрофагальным инфильтратом), в которых «замуровывается микроб», инактивации которого так и не удалось добиться, что предотвращает его диссиминацию по макроорганизму.
В. Типичными проявлениями ГЗТ являются: туберкулиновая проба, контактный дерматит, гранулематозный процесс.
1. Туберкулиновая проба аналогичная другим внутри- и накожным аллергическим пробам, которые учитываются через 24-48 часов для выявления ГЗТ при инфекционных заболеваниях.
2. Контактный дерматит наиболее часто протекает именно как проявление ГЗТ, так как аллерген вводится (всасывается) непосредственно в кожу (например, в кожу рук – стиральный порошок, косметические средства и т.п.).
3. Гранулематозный процесс развивается при ряде хронических бактериальных инфекций (туберкулёз, лепра, актиномикоз, листериоз) для предотвращения генерализации процесса в тех случаях, когда иммунитету так и не удалось элиминировать возбудитель из макроорганизма.
а. После связывания антигена TCR Т-хелперов первого типа требуется примерно 1 ч для индукции синтеза первых цитокинов.
б. Среди клеток, присутствующих в очаге, в первый 6-8 ч преобладают нейтрофилы, затем – макрофаги и Th1.
в. В свежем очаге ГЗТ в коже в результате действия цитокинов активированных макрофагов (TNF-α, ИЛ-1 и хемокинов) формируется очаг воспаления в виде плотных на ощупь узелков разного размера.
г. Если макрофаги не в состоянии фагоцитировать внедрившийся в ткани антиген, то в этом месте формируется гранулема.
41.9. Инфекционная аллергия
Инфекционная аллергия – аллергическое состояние, развивающееся при контакте с инфекционным аллергеном (т.е. – микроорганизмом).
А. Роль инфекционной аллергии в инфекционном процессе состоит в том, что она вносит – иногда значительны – вклад в патогенез соответствующей инфекционной болезни.
Б. Преимущественный тип инфекционной аллергии – ГЗТ. Но это не значит, что при всех инфекциях развивается ГЗТ.
1. По типу ГНТ инфекционная аллергия протекает, как правило, при острых бактериальных инфекциях.
2. По типу ГЗТинфекционная аллергия протекает, как правило, при:
– хронических бактериальных инфекциях,
– вирусных инфекциях,
– микозах,
– инвазиях.
В. Само наличие инфекционной аллергии говорит о том, что пациент уже был инфицирован данным возбудителем. Поэтому выявление инфекционной аллергии (точнее – сенсибилизации к данному микроорганизму) используется в диагностике инфекционных заболеваний.
41.10. Лекарственная аллергия
Лекарственная аллергия развивается в ответ на парентеральное (как правило) введение лекарственного препарата.
А. Лекарственные препараты, как правило, являются гаптенами. Гаптены не являются иммуногенами (Рис. 41.10-1). Но во внутренней среде организма человека они могут конъюгироваться с белками макроорганизма, формируя так называемые комплексные иммуногены. При этом сам белок, несущий конъюгированный с ним гаптен (так называемый шлеппер) претерпевает изменения, в результате которых претерпевает некоторые изменения, достаточные для того, чтобы стать «чужеродным» для собственного организма. В результате индуцируется иммунный ответ не только против гаптена (который становится одним из эпитопов комплексного иммуногена), но и против белка-носителя. Другими словами, при лекарственной аллергии развивается ещё и аутоиммунная реакция.
| 
|
Рис. 41.10-1. Закономерности иммунного ответа на гаптен
(слева: иммунного ответа на гаптен нет, на иммуноген – есть; справа: при конъюгировании гаптена с иммуногеном индуцируется иммунный ответ и на иммуноген и на гаптен)
Б. Из сказанного в предыдущем подразделе вытекают основные особенности иммунного ответа на лекарства – гаптены:
– в таком ответе всегда присутствует аутоиммунный компонент,
– чем меньше молекула гаптена (лекарственного вещества), тем более она модифицирует белок носитель и, соответственно, тем выраженнее аутоиммунная составляющая лекарственной аллергии,
– денатурирующие свойства гаптена (лекарственного вещества) усиливает его аутоиммунные свойства.
В. Клинические проявления лекарственной аллергии аналогичны таковым при аллергических реакциях любого из четырех типов, но наиболее часто лекарственная аллергия протекает по механизму аллергической реакции II типа с развитием аутоиммунного ответа по отношению к клеткам крови и эндотелия сосудов (анемия, тромбоцитопения, кожная сыпь и др.).
Г. Принципы лечения лекарственной аллергии:
– отмена всех препаратов (в крайнем случае),
– выявления причинного аллергена (лучше – пробой in vitro),
– проведение плазмафереза,
– назначение энтеросорбентов.
Д. Принципы профилактики лекарственной аллергии:
– назначение лекарств только по показаниям,
– учёт аллергологического анамнеза при выборе того или иного лекарственного препарата,
– индивидуальный подбор (желательно – пробами in vitro) препаратов, не вызывающих непереносимости,
– по возможности – назначение лекарственных препаратов per os (самое опасное введение лекарственного препарата с точки зрения развития лекарственной аллергии – внутривенное).
41.11. Лабораторная диагностика аллергий
Методы диагностики аллергии зависят от типа диагностируемой аллергической реакции.
А. Для диагностики аллергической реакции I типа применяются:
– кожно-аллергические пробы с учётом через 20 минут после постановки,
– выявление IgE.
Б. При диагностике аллергической реакции II типа:
– выявляют антитела к клеткам крови.
В. При диагностике аллергической реакции III типа:
– выявляют циркулирующие иммунный комплексы (ЦИКи) и их количество.
Г. Для диагностики аллергической реакции IV типа используют:
– кожно-аллергические пробы с учётом через 24-48 часов после постановки,
– выявление сенсибилизированных к причинному аллергену лимфоцитов и макрофагов в пробах in vitro.
15Г. Тестовые вопросы по теме занятия
Следствие первого контакта с аллергеном:
-сенсибилизация
клинически выраженная аллергическая реакция
Следствие повторного контакта с причинным аллергеном:
сенсибилизация
-клинически выраженная аллергическая реакция
Аллергены проявляют своё действие:
-в малых дозах
в средних дозах
в больших дозах
Аллергическая реакция медиаторного типа:
-аллергическая реакция I типа
аллергическая реакция II типа
аллергическая реакция III типа
аллергическая реакция IV типа
Анафилаксия:
-аллергическая реакция I типа
аллергическая реакция II типа
аллергическая реакция III типа
аллергическая реакция IV типа
Аллергическая реакция цитотоксического типа:
аллергическая реакция I типа
-аллергическая реакция II типа
аллергическая реакция III типа
аллергическая реакция IV типа
Аллергическая реакция иммунокомплексного типа:
аллергическая реакция I типа
аллергическая реакция II типа
-аллергическая реакция III типа
аллергическая реакция IV типа
Аллергическая реакция клеточного типа:
аллергическая реакция I типа
аллергическая реакция II типа
аллергическая реакция III типа
-аллергическая реакция IV типа
К гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) относятся:
-аллергическая реакция I типа
-аллергическая реакция II типа
-аллергическая реакция III типа
аллергическая реакция IV типа
К гиперчувствительности замедленного типа относится:
аллергическая реакция I типа
аллергическая реакция II типа
аллергическая реакция III типа
-аллергическая реакция IV типа
Эффекторное звено – иммуноглобулины:
-аллергическая реакция I типа
-аллергическая реакция II типа
-аллергическая реакция III типа
аллергическая реакция IV типа
Сверхсильный гуморальный иммунный ответ:
-аллергическая реакция I типа
-аллергическая реакция II типа
-аллергическая реакция III типа
аллергическая реакция IV типа
Сверхсильный клеточный иммунный ответ:
аллергическая реакция I типа
аллергическая реакция II типа
аллергическая реакция III типа
-аллергическая реакция IV типа
К Т-эффекторам ГЗТ относятся:
-нейтрофилы
-Т-хелперы первого типа
Т-хелперы второго типа
-макрофаги
-цитотоксические лимфоциты
эозинофилы
В какую фазу аллергической реакции происходит контакт с аллергеном, активация иммунокомпетентных клеток, синтез антител:
-иммунологическая
патохимическая
патофизиологическая
В какую фазу аллергической реакции происходит синтез активированными на предыдущем этапе клетками биологически активных веществ – медиаторов:
иммунологическая
-патохимическая
патофизиологическая
В какую фазу аллергической реакции происходит клиническое проявление аллергической реакции, обусловленное действием синтезированных на предыдущем этапе биологически активных веществ с развитием соответствующей симптоматики: сыпь, зуд, отёк и т.д.:
иммунологическая
патохимическая
-патофизиологическая
Причинные аллергены анафилаксии:
-чужеродный белок (в том числе вакцины и сыворотки) и антибиотики
антигены (часто – гаптены), вторично связанные с клеточной поверхностью (как правило, лекарственные вещества)
полисахариды и низкомолекулярные пептиды
Причинные аллергены цитотоксической реакции:
чужеродный белок (в том числе вакцины и сыворотки) и антибиотики
-антигены (часто – гаптены), вторично связанные с клеточной поверхностью (как правило, лекарственные вещества)
полисахариды и низкомолекулярные пептиды
Причинные аллергены ГЗТ:
чужеродный белок (в том числе вакцины и сыворотки) и антибиотики
антигены (часто – гаптены), вторично связанные с клеточной поверхностью (как правило, лекарственные вещества)
-полисахариды и низкомолекулярные пептиды
Отметьте патогенетическую схему развития анафилаксии:
-активация аллергеном Т-хелперов второго типа – активация В-лимфоцитов – дифференциация в плазматические клетки, секретирующие IgE – адсорбция IgE на базофилах и тучных клетках – грануляция – связывание с причинным аллергенам – дегрануляция
к поверхностным антигенам собственной клетки вырабатываются IgG и IgM, что приводит к активации комплемента и комплемент зависимому цитолизу и фагоцитозу, а также к развитию АЗКЦТ
образование иммунных комплексы малых и средних размеров, которые обладают токсическим действием – вызывают воспалительную реакцию и разрушение тканей организма
аллергены вызывают активацию Т-хелперов первого типа, секрецию большого количества ИЛ-2 и активацию Т–эффекторов ГЗТ и макрофагов
Отметьте патогенетическую схему развития аллергической реакции II типа:
активация аллергеном Т-хелперов второго типа – активация В-лимфоцитов – дифференциация в плазматические клетки, секретирующие IgE – адсорбция IgE на базофилах и тучных клетках – грануляция – связывание с причинным аллергенам – дегрануляция
-к поверхностным антигенам собственной клетки вырабатываются IgG и IgM, что приводит к активации комплемента и комплемент зависимому цитолизу и фагоцитозу, а также к развитию АЗКЦТ
образование иммунных комплексы малых и средних размеров, которые обладают токсическим действием – вызывают воспалительную реакцию и разрушение тканей организма
аллергены вызывают активацию Т-хелперов первого типа, секрецию большого количества ИЛ-2 и активацию Т–эффекторов ГЗТ и макрофагов
Отметьте патогенетическую схему развития аллергической реакции III типа:
активация аллергеном Т-хелперов второго типа – активация В-лимфоцитов – дифференциация в плазматические клетки, секретирующие IgE – адсорбция IgE на базофилах и тучных клетках – грануляция – связывание с причинным аллергенам – дегрануляция
к поверхностным антигенам собственной клетки вырабатываются IgG и IgM, что приводит к активации комплемента и комплемент зависимому цитолизу и фагоцитозу, а также к развитию АЗКЦТ
-образование иммунных комплексы малых и средних размеров, которые обладают токсическим действием – вызывают воспалительную реакцию и разрушение тканей организма
аллергены вызывают активацию Т-хелперов первого типа, секрецию большого количества ИЛ-2 и активацию Т–эффекторов ГЗТ и макрофагов
Отметьте патогенетическую схему развития аллергической реакции IV типа:
активация аллергеном Т-хелперов второго типа – активация В-лимфоцитов – дифференциация в плазматические клетки, секретирующие IgE – адсорбция IgE на базофилах и тучных клетках – грануляция – связывание с причинным аллергенам – дегрануляция
к поверхностным антигенам собственной клетки вырабатываются IgG и IgM, что приводит к активации комплемента и комплемент зависимому цитолизу и фагоцитозу, а также к развитию АЗКЦТ
образование иммунных комплексы малых и средних размеров, которые обладают токсическим действием – вызывают воспалительную реакцию и разрушение тканей организма
-аллергены вызывают активацию Т-хелперов первого типа, секрецию большого количества ИЛ-2 и активацию Т–эффекторов ГЗТ и макрофагов
Медиаторы базофилов и тучных клеток первого порядка:
-гистамин
-серотонин
-гепарин
лейкотриены
простагландины
Медиаторы базофилов и тучных клеток второго порядка:
гистамин
серотонин
гепарин
-лейкотриены
-простагландины
Шок-органы анафилактической реакции у человека:
-сосуды
-бронхи
кишечник
кожа
почки
печень
Этот тип аллергической реакции наиболее часто развивается при лекарственной аллергии с поражением клеток крови и эндотелия кровеносных сосудов:
аллергическая реакция I типа
-аллергическая реакция II типа
аллергическая реакция III типа
аллергическая реакция IV типа
Преимущественный тип инфекционной аллергии:
аллергическая реакция I типа
аллергическая реакция II типа
аллергическая реакция III типа
-аллергическая реакция IV типа
Микробные заболевания, как правило, сопровождающиеся развитием ГЗТ:
острые бактериальные инфекции
-хронические бактериальные инфекции
-вирусные инфекции
-микозы
-инвазии
Диагностика анафилактических реакций:
-постановка кожно-аллергических проб, учитываемых через 20 минут
-выявление повышенного уровня IgE
выявление антител к клеткам крови
выявление циркулирующих иммунных комплексов
постановка кожно-аллергических проб, учитываемых через 24-48 часов
выявление сенсибилизированных лимфоцитов и макрофагов в реакциях in vitro
Диагностика аллергических реакций II типа:
постановка кожно-аллергических проб, учитываемых через 20 минут
выявление повышенного уровня IgE
-выявление антител к клеткам крови
выявление циркулирующих иммунных комплексов
постановка кожно-аллергических проб, учитываемых через 24-48 часов
выявление сенсибилизированных лимфоцитов и макрофагов в реакциях in vitro
Диагностика аллергических реакций III типа:
постановка кожно-аллергических проб, учитываемых через 20 минут
выявление повышенного уровня IgE
выявление антител к клеткам крови
-выявление циркулирующих иммунных комплексов
постановка кожно-аллергических проб, учитываемых через 24-48 часов
выявление сенсибилизированных лимфоцитов и макрофагов в реакциях in vitro
Диагностика аллергических реакций IV типа:
постановка кожно-аллергических проб, учитываемых через 20 минут
выявление повышенного уровня IgE
выявление антител к клеткам крови
выявление циркулирующих иммунных комплексов
-постановка кожно-аллергических проб, учитываемых через 24-48 часов
-выявление сенсибилизированных лимфоцитов и макрофагов в реакциях in vitro
Антиген, участвующий в реакции преципитации:
-преципитоген
преципитин
преципитат
Антитело, участвующее в реакции преципитации:
преципитоген
-преципитин
преципитат
Иммунный комплекс, образующийся в реакции преципитации:
преципитоген
преципитин
-преципитат
Реакция по Манчини:
-гель содержит один компонент реакции (антиген или сыворотку), а в лунку вносится другой её компонент, который и диффундирует в геле
гель не содержит компонентов реакции, они вносятся в лунки и диффундируют друг навстречу другу
проводят электрофоретическое разделение белков в забуференном агаровом геле, а в канавку – параллельно миграции белков – вносят преципитирующую сыворотку
осуществляют электрофоретическое разделение антигенов в полиакриламидном геле, затем их переносят на микропористую нитроцеллюлозную мембрану, обрабатывают моноклональными антителами и выявляют преципитаты с помощью меченной антиглобулиновой сыворотки
Реакция по Оухтерлони:
гель содержит один компонент реакции (антиген или сыворотку), а в лунку вносится другой её компонент, который и диффундирует в геле
-гель не содержит компонентов реакции, они вносятся в лунки и диффундируют друг навстречу другу
проводят электрофоретическое разделение белков в забуференном агаровом геле, а в канавку – параллельно миграции белков – вносят преципитирующую сыворотку
осуществляют электрофоретическое разделение антигенов в полиакриламидном геле, затем их переносят на микропористую нитроцеллюлозную мембрану, обрабатывают моноклональными антителами и выявляют преципитаты с помощью меченной антиглобулиновой сыворотки
Иммуноэлектрофорез:
гель содержит один компонент реакции (антиген или сыворотку), а в лунку вносится другой её компонент, который и диффундирует в геле
гель не содержит компонентов реакции, они вносятся в лунки и диффундируют друг навстречу другу
-проводят электрофоретическое разделение белков в забуференном агаровом геле, а в канавку – параллельно миграции белков – вносят преципитирующую сыворотку
осуществляют электрофоретическое разделение антигенов в полиакриламидном геле, затем их переносят на микропористую нитроцеллюлозную мембрану, обрабатывают моноклональными антителами и выявляют преципитаты с помощью меченной антиглобулиновой сыворотки
Иммуноблотинг:
гель содержит один компонент реакции (антиген или сыворотку), а в лунку вносится другой её компонент, который и диффундирует в геле
гель не содержит компонентов реакции, они вносятся в лунки и диффундируют друг навстречу другу
проводят электрофоретическое разделение белков в забуференном агаровом геле, а в канавку – параллельно миграции белков – вносят преципитирующую сыворотку
-осуществляют электрофоретическое разделение антигенов в полиакриламидном геле, затем их переносят на микропористую нитроцеллюлозную мембрану, обрабатывают моноклональными антителами и выявляют преципитаты с помощью меченной антиглобулиновой сыворотки
Реакция нейтрализации токсина антитоксином, проводимая in vivo – если опытное животное погибло, то:
РН положительная
-РН отрицательная
Реакция нейтрализации токсина антитоксином, проводимая in vivo – если опытное животное не погибло, то:
-РН положительная
РН отрицательная