ДЕФИЦИТ ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ ЭРИТРОЦИТОВ
Ферментопатии эритроцитов – наследственные гемолитические анемии несфероцитарного характера, связанные с нарушением активности ферментов и нарушением стабильности эритроцитарных мембран. Наиболее известными ферментопатиями являются дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) и пируваткиназы.
Дефицит Г-6-ФД – наиболее распространенная аномалия эритроцитов, приводящая к гемолитическим кризам вследствие приема лекарств-окислителей, самая распространенная фармакогенетическая энзимопатия: этот дефект имеют 200 млн. человек (1/20 часть человечества). Наиболее часто эта ферментопатия встречается на Средиземном море (греки, итальянцы), в Африке, Латинской Америке, Азии, Азербайджане (до 38%), Молдавии.
Миграция населения приводит к широкому распространению патологии (случаи заболевания регистрируются на севере России, в Ленинградской области, в Латвии). Наследуется по рецессивному типу, структурный ген Г-6-ФД и ген-редуктор синтеза фермента находятся в 23-й паре хромосом (на Х-хромосоме), болеют в основном мужчины (женщины – при гомозиготном наследовании). Неактивная Г-6-ФД возникает при замене в структуре фермента одной аминокислоты на другую.
Этиопатогенез. При недостаточной активности Г-6-ФД нарушается I звено пептозофосфатного цикла (аэробный окислительный путь превращения глюкозы) – окисление глюкозо-6-фосфата, катализируемое Г-6-ФД, когда происходит восстановление кофермента НАДФ и образуется активный водород, идущий на восстановление глутатиона. Глутатион постоянно теряет водород при взаимодействии с окислителями, именно при помощи глутатиона осуществляется защита Hb и мембран эритроцитов от окислителей («глутатионовый щит»). Незащищенные глутатионом эритроциты быстро гемолизируются.
Впервые лекарственная гемолитическая анемия на фоне снижения активности Г-6-ФД в среднем до 15% от нормы была выявлена у американских негров после приема примахина – противомалярийного препарата (вариант А). К настоящему времени выявлен целый ряд лекарств-окислителей, способных вызвать гемолиз эритроцитов в условиях недостаточной активности Г-6-ФД:
| Хлорохин (хингамин) | Фенацетин | Сульфацил-натрий | Натрия парааминосалицилат (ПАСК) |
| Примахин | Парацетамол | Нитрофурантоин (фурадонин) | Толбутамид (бутамид) |
| Мепаркин (акрихин) | Ацетилсалициловая кислота | Фуразолидон | Хинидина сульфат (хинидин) |
| Хинин | Сульфаметоксипиридазин | Менадион натрия бисульфит (викасол) | Метилтионина хлорид (метиленовый синий) |
| Хиноцид | Салазосульфапиридин | Хлорамфеникол (левомицетин) |
При средиземноморском варианте заболевания (у греков, итальянцев) снижена и активность (до 4% от нормальной), и количество фермента. Гемолиз эритроцитов происходит в этом случае не только от лекарств-окислителей, но и от приема в пищу конских бобов (Vicia fava), отчего эту форму анемии назвали «фавизмом», красной смородины, крыжовника, от попадания в организм нафталина.
Инфекционные болезни, гипогликемия и ацидоз усиливают вероятность возникновения гемолиза эритроцитов после приема лекарств-окислителей.
Клиническая картина. Больные жалуются на постоянную иктеричность склер, периодическое усиление желтушности кожи при переутомлении, инфекционных заболеваниях с ранних лет жизни. Обычна спленомегалия. В периферической крови выявляется несфероцитарная нормоцитарная анемия.
На фоне приема лекарств-окислителей или бобовых на 4-5 день развивается гемолитический криз: желтушность склер и слизистых, бурая или черная моча (следствие массивного внутрисосудистого гемолиза с гемоглобинурией), увеличение печени и селезенки. Вследствие сочетанного внутрисосудистого и внутриклеточного гемолиза диагностируется тяжелая анемия с высоким ретикулоцитозом и появлением в эритроцитах телец Гейнца (округлые эозинофильные или темно-фиолетовые включения вследствие осаждения дефектных гемоглобинов при гемолитической анемии). Массивный гемолиз приводит к острой почечной недостаточности.
При варианте А происходит гемолиз предшествующей эритроцитарной популяции, а криз разрешается при образовании в костном мозге новых популяций эритроцитов с высокой активностью Г-6-ФД. При средиземноморском варианте гемолиз приводит к разрушению почти всех эритроцитов (показаны трансфузии вплоть до полного выведения лекарственных средств из организма).
Диагностика заключается в выявлении внешних проявлений гемолиза с приемом лекарств-окислителей или бобовых и определении активности Г-6-ФД в эритроцитах.
Дифференциальная диагностика ведется с иммунными гемолитическими анемиями (по пробе Кумбса), гемоглобинопатиями (по выявлению аномальных Hb), мембранными дефектами эритроцитами (выявления микросфероцитоза).
Прогноз при дефиците Г-6-ФД благоприятный, работоспособность сохранена.
Лечение. При гемолитическом кризе отменяется лекарство, вызвавшее гемолиз, и проводится заместительная терапия (гемотрансфузии). Показаны рибофлавин (витамин В2), повышающий активность редуктаз глутатиона и способствующий его восстановлению (10-20 мг в сутки внутримышечно в виде 1% раствора рибофлавина мононуклеотида), ксилит как донатор водорода (по 5-10 г 3 раза в день), токоферол (витамин Е) как антиоксидант (15-25 мг в сутки, до 50-100 мг при тяжелом состоянии).
В качестве профилактики ОПН вводятся 4-5% раствор гидрокарбоната натрия 200-400 мл (предупреждает метаболический ацидоз и является слабым диуретиком), 2,4% раствор эуфиллина до10 мл внутривенно (для улучшения почечного кровотока), 10% маннитол 1 г/кг (для поддержания форсированного диуреза, при анурии противопоказан), 10% раствор глюкозы с инсулином (профилактика гиперкалиемии), лазикс до 40 мг каждые 1,5-2,5 часа (для форсированного натрийуреза). Для профилактики ДВС-синдрома вводят малые дозы гепарина подкожно.
Спленэктомия при дефиците Г-6-ФД эффекта не оказывает.
Диспансерное наблюдение после установления ферментопатии заключается в снабжении больного списком нежелательных лекарств и пищевых продуктов. При назначении лекарств-провокаторов по жизненным показаниям одновременно даются рибофлавин и ксилит.