В настоящее время из ЛС этой группы используется только теофиллин (редко – дипрофиллин).

Применение теофиллина при бронхообструктивном синдроме обусловлено его способностью вызывать расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Теофиллин расслабляет крупные и средние бронхи, а также оказывает релаксирующее действие на изолированные бронхиолы человека диаметром от 0,5 до 1 мм. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в крови. При терапевтической концентрации теофиллин увеличивает ОФВ1 в среднем на 20% от исходного уровня. Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении данного ЛС.

Механизм бронходилатирущего действия теофиллина частично обусловлен ингибированием ФДЭ; ЛС является неселективным ингибитором ФДЭ, т.е. всех ее 5 типов, в том числе адениловой (III и IV типы) и гуаниловой (V тип). Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохондриями. Ингибирование ФДЭ IV типа ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов. Однако только при очень высокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл) наблюдается значительное ингибирование ФДЭ. При терапевтических концентрациях теофиллина общая активность ФДЭ в экстрактах легких человека подавляется лишь на 20%.

Но даже такая степень ингибирования может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов на такие эндогенные активаторы аденилатциклазы, как аденозин и катехоламины. Следует отметить, что теофиллин подавляет высокомолекулярную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время приступа БА, вне приступа она достоверно ниже. То есть теофиллин ингибирует адениловую ФДЭ в основном в момент астматического приступа. В результате хронического воспалительного процесса и лечения 2_адреномиметиками изоэнзимы ФДЭ более у больных БА, чем у здоровых лиц. Это может означать, что теофиллин оказывает больший подавляющий эффект на ФДЭ в дыхательных путях астматиков. Однако дериваты теофиллина, например, пентоксифиллин, являясь исключительно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными бронхоспазмолитиками. Таким образом, механизм бронходилатирующего действия теофиллина не может быть объяснен только его способностью ингибировать ФДЭ. Большее значение, вероятно, имеет тот

факт, что теофиллин является неизбирательным антагонистом А1_ и А2_аденозиновых рецепторов. Известно, что стимуляция А1_рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов — к бронходилатации. При БА преобладают эффекты возбуждения А1-аденозиновых рецепторов. У больных бронхиальной астмой было обнаружено, что бронхообструкция связана со снижением концентрации А2_рецепторов и в меньшей степени — с увеличением числа А1_рецепторов. Блокада аденозиновых рецепторов наблюдается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови. Теофиллин является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20-100 раз более низких, чем требуется для подавления активности ФДЭ.

К расслаблению гладкой мускулатуры приводит также угнетение теофиллином транспорта ионов кальция через "медленные" каналы клеточных мембран и уменьшение его выхода из внутриклеточных депо.

Некоторые исследования показали небольшой протективный эффект теофиллина на провокацию гистамином, метахолином, дистиллированной водой и физической нагрузкой. Однако после длительного, в течение 1 года, лечения теофиллином отмечено значительное снижение чувствительности к метахолину. При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно

слабый протективный эффект при немедленной астматической реакции. Показано значительное ослабление теофиллином поздней астматической реакции. Теофиллин подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4,5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гиперреактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина, что особенно заметно при выполнении провока_

ционного теста в ранние утренние часы.

Теофиллин также уменьшает чувстви_

тельность бронхов к фактору, активиру_

ющему тромбоциты (ФАТ).

Теофиллин обладает также некоторы_

ми противовоспалительными cвойства_

ми. В частности, он снижает вызванный

аденозином выброс медиаторов из туч_

ных клеток, уменьшает образование сво_

бодных кислородных радикалов нейтро_

филами и макрофагами, подавляет син_

тез и высвобождение из моноцитов и ма_

крофагов цитокинов (интерлейкина IL_1

и фактора некроза опухоли альфа —

ТNFα), препятствует хемотаксису, акти_

вации и дегрануляции эозинофилов.

Теофиллин оказывает иммуномодули_

рующее действие: угнетает пролифера_

цию Т_лимфоцитов, транспорт их в дыха_

тельные пути и высвобождение ими ин_

терлейкина IL_2, повышает количество

Т_супрессоров в периферической крови.

У больных с необратимыми обструк_

тивными и рестриктивными изменения_

ми бронхов уменьшение диспноэ под

действием теофиллина можно связать с

повышением активности дыхательного

центра. Стимуляция теофиллином дыха_

тельного центра приводит к улучшению

механики дыхания и увеличению венти_

ляции легких в связи с усилением сокра_

тительной способности межреберных

мышц и диафрагмы.

Кроме того, теофиллин усиливает му_

коцилиарный транспорт, увеличивая

выделение слизи бронхиальными желе_

зами и повышая скорость колебания

ресничек в проксимальных отделах

бронхов.

Теофиллин снижает давление в систе_

ме легочной артерии (уменьшает тран_

зиторную гипертензию малого круга

кровообращения во время приступа БА),

вызывая расширение легочных сосудов,

что приводит к уменьшению гиперкап_

нии и увеличению насыщаемости крови

кислородом.

Известно также, что теофиллин умень_

шает отек слизистой оболочки бронхов.

Он оказывает диуретический эффект,

повышая почечный кровоток и клубочко_

вую фильтрацию. ЛС расширяет коро_

нарные артерии, улучшает систоличес_

кую насосную функцию правого и левого

желудочков и снижает конечное диасто_

лическое давление в них.

Теофиллин повышает синтез и секре_

цию эндогенных катехоламинов мозго_

вым слоем надпочечников, уменьшает

высвобождение гистамина и других меди_

аторов аллергии вследствие стабилиза_

ции мембран тучных клеток (кетотифено_

подобный эффект). ЛС повышает уровень

простагландина Е1, снижает уровень про_

стагландина F2α и ингибирует аФДЭ, в ре_

зультате чего уменьшается превращение

цАМФ в неактивный 5'_АМФ, угнетает

агрегацию тромбоцитов и высвобожде_

ние из них биологически активных ве_

ществ, обладает иммуномодулирующим

действием.

При исследовании воздействия тера_

пии теофиллином на глюкокортикоид_

ную функцию коры надпочечников неко_

торые авторы выявили опосредованное

увеличение секреции кортизола.

Под влиянием теофиллина происходит

увеличение числа глюкокортикоидных

рецепторов. При этом прирост их коли_

чества тем больше, чем меньше их ис_

ходное количество. Это приводит к повы_

шению активности аденилатциклазной

системы, что проявляется увеличением

стимулированного аденозином цАМФ.

При курсовом лечении теофиллин при_

водит также к увеличению числа А2_аде_

нозиновых рецепторов и в меньшей сте_

пени к снижению числа А1_аденозино_

вых рецепторов. Таким образом, терапия

теофиллином корректирует нарушение

соотношения подклассов адено_зиновых

рецепторов у больных БА.