Алкирование сложными эфирами
Алкилирование диметилсульфатом (СН3)2SO4 и эфирами ароматических сульфокислот происходит по схеме
RNH2 + CH3OSO2OCH3 → RNHCH3 + CH3OSO2OH
RNH2 + CH3OSO2ONa → RNHCH3 + NaHSO4
RNH2 + AlkOSO2O → RNHCH3 + PhSO2OH
Аналогично получают третичные амины. Диметилсульфат широко применяют в химико-фармацевтической промышленности в качестве метилирующего агента для получения ряда препаратов (анальгина, метилкофеина). Недостаток диметилсульфата – его высокая токсичность, поэтому часто используют метиловый эфир бензолсульфокислоты. Его применяют в промышленности для получения антипирина, гексония Б, бензамона.
Алкилирование галогеналкилами
Галоидный алкил применяют тогда, когда он доступнее соответствующего спирта или активнее.
Большое значение имеют хлористый бензил C6H5CH2Cl, монохлоруксусная кислота ClCH2COOH, этиленхлоргидрин ClCH2CH2OH.
В этих реакциях выделяется хлористый водород:
Добавление веществ, связывающих кислоту, ускоряет процесс. Этими веществами могут быть сам амин, сода, известь, СаСО3, NaOH.
Температуру реакции поддерживают менее 1000С, поэтому процесс можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. (Кроме низкокипящих веществ - CH3Cl, C2H5Cl). Реагенты берут в стехиометрическом соотношении.
Введение этанольного остатка можно осуществить действием водного раствора этиленхлоргидрина на ароматический амин:
Чаще всего оксиэтильные производные получают действием на амин оксида этилена:
Соединения этого типа имеют большое значение в производстве противораковых препаратов, так как ди(оксиэтил)аминная группа при действии тионилхлорида легко превращается в ди(хлорэтил)аминную группу, обусловливающую противоопухолевое действие вещества:
Алкилирование ароматических оксисоединений
Эта реакция имеет меньшее значение, чем алкилирование аминов, так как соответствующие алкоксипроизводные удобнее получать через хлорзамещенные. Для алкилирования оксигруппы используют спирты, алкильные эфиры серной кислоты и сульфокислот, галогеналкилы.
Алкилирование спиртом в присутствии минеральной кислоты используют редко и в основном для получения алкоксипроизводных нафталина и антрацена.
Алкилирование эфирами серной кислоты и ароматических сульфокислот имеет значительно большее значение. Метилирование диметилсульфатом протекает по уравнениям:
Процесс ведут в щелочной среде. Первая реакция идет легко при температуре менее 1000C. Вторая - в гораздо более жестких условиях и часто в автоклаве при небольшом давлении. Поэтому чаще используют только одну метильную группу диметилсульфата.
В случае фенола можно использовать диметилсульфат почти весь (до ~90%) и обе его метильные группы, если вести реакцию при 1000С в течение 5 часов, загружая на 2 моля фенола 1 моль (CH3)2SO4 и 3 моля NaOH в 2 молях воды.
Диметилсульфат используют в качестве метилирующего средства при синтезе метиловых эфиров гидрохинона, оксидифениламина, м-крезола, о-нитро-п-крезола и других веществ
Алкилирование фенолов эфирами ароматических сульфокислот проходит гладко при кипячении с обратным холодильником смеси фенолята и эфира. В качестве растворителя используют полихлориды бензола (трихлорбензол, например).
Реакция протекает так:
Галогеналкилы широко применяются для О-алкилирования, хлористый метил и хлористый этил достаточно доступны и дешевы. Из-за низкой температуры кипения алкилирование ими ведут в автоклавах под давлением. Например, метилирование гидрохинона проходит при нагревании водного раствора его динатриевого производного с хлористым метилом при 1000С и давлении 2МПа
Важное значение имеет производство пара-нитрофенетола,являющегося промышленным продуктом в синтезе фенацетина.
Для получения карбоксиметоксипроизводных алкилируют монохлоруксусной кислотой гидроксисоединения в водно-щелочной среде при ~1000С. Так получают производные фенилоксиуксусной кислоты. Их натриевые соли и эфиры являются гербицидами и применяются в сельском хозяйстве
Для введения гидроксильной группы также используют этиленхлоргидрин или этиленоксид
ArONa + ClCH2CH2OH ® ArOCH2CH2OH + NaCl
Реакция с этиленхлоргидрином идет при нагревании с обратным холодильником в водно-щелочном растворе. С этиленоксидом реакцию ведут в присутствии небольших количеств соответствующего феноксида и NaOH при 150-1800 в автоклаве под давлением.
S-алкилирование ароматических тиолов
Как и при алкилировании фенолов, меркаптогруппы ароматических тиолов реагируют с алкилирующими агентами. Так, алкилирование монохлоруксусной кислотой ведут, нагревая при 1000С в водно-щелочном растворе
Алкилирование углеводородного радикала
В тех случаях, когда для С-алкилирования используют алкилгалогениды или непредельные углеводороды, эти реакции ведут в присутствии катализаторов Фриделя-Крафтса.
Они представляют собой галогениды некоторых металлов, например, AlCl3, FeCl3, SnCl4, SbCl5, ZnCl2. В промышленной практике наибольшее применение получил хлорид алюминия. Реакцию Фриделя-Крафтса можно рассматривать как реакцию электрофильного замещения, где электрофильный агент образуется по схеме:
Реакцию с AlCl3 проводят с избытком одного из жидких реагентов. Иногда реакции проводят в инертном растворителе (например, нитробензоле).
Важно правильно подобрать температуру реакции. Начинают реакцию при невысокой температуре и поддерживают ее, охлаждая реакционную массу. К концу процесса температуру реакционной массы поднимают.
Образование карбониевых ионов из непредельных углеводородов происходит по схеме:
При алкилировании ароматических соединений спиртами в качестве катализаторов часто используют сильные кислоты.
Дальнейшее взаимодействие карбониевых ионов с ароматическими соединениями идет по обычной схеме электрофильного замещения. В случаях, когда реакции проводят с катализаторами Фриделя-Крафтса, их следует вести при возможно более низкой температуре, так как нагревание может вызвать побочные процессы изомеризации.
Алкилирование парафинов происходит при нагревании их с непредельными углеводородами под давлением при невысокой температуре. Процесс этот может протекать также под влиянием AlСl3, в присутствии H2SO4 и BF3.
При действии на диэтиловый эфир малоновой кислоты металлического натрия (или алкоголята нaтрия) один или оба водорода метиленовой группы (при избытке Na) замещаются на атомы нaтрия. При действии на Na-малоновый эфир галоидных алкилов происходит замещение натрия на алкил.
Так можно получать замещенные малоновые эфиры, а после их гидролиза – кислоты. Декарбоксилированием можно удалить один из карбоксилов и перейти к замещенным уксусной кислоты
 |
Алкилирование углеводородов спиртами применяется редко. В качестве катализаторов используют AlCl3, H2SO4, H3PO4. Реакция используется для синтеза поверхностно-активных веществ. Так, при алкилировании нафталина бутанолом-2 в среде серной кислоты при 80-900С получают бутилнафталинсульфокислоту, известную под названием «смачиватель НБ». Параллельно с алкилированием протекает сульфирование нафталина:
Вторичные спирты в этих реакциях более реакционноспособны, чем первичные, а третичные – более, чем вторичные. Реакцию можно проводить и в паровой фазе в присутствии катализаторов (алюмосиликат, фосфорная кислота на пемзе).
Значительно чаще алкилируют алкилгалогенидами. Реакцию проводят в безводном инертном растворителе (нитробензол) или в избытке алкилируемого углеводорода (например, бензола)
В случае первичных галогеналкилов с тремя и более углеродными атомами AlCl3 вызывает изомеризацию, при которой галоген перемещается к третичному, а если его нет – к вторичному атому углерода.
Поэтому галогеналкил присоединяется к ароматическому углероду не концевым - первичным, а третичным или вторичным углеродным атомом.
При использовании в качестве алкилирующих агентов ди- и тригалоидных соединений они связывают два или три ароматических радикала. Так получают дифенил- и трифенилметаны и их производные:
Эти соединения можно получить также алкилированием бензола с помощью хлористого бензила и хлористого бензилидена:
Одной из стадий в производстве димедрола является:
При помощи этого метода присоединить четыре фенильных ядра к одному атому углерода нельзя, а три – присоединяются.
Аналогично реагируют непредельные углеводороды. Из этилена и бензола получают этилбензол. Из него дегидрированием можно получить стирол - сырье для полимерных материалов.
Взаимодействием бензола с пропиленом получают изопропилбензол (кумол)
В связи с доступностью кумола его используют в синтезе фенола.
Процессы ацилирования
Реакция ацилирования – это замещение атома водорода ацильным остатком (остатком кислородсодержащей минеральной кислоты, карбоновой кислоты или сульфокислоты). Ацильную группу можно ввести в аминогруппу (N-ацилирование), гидроксильную (О-ацилирование) или в ароматическое кольцо (С-ацилирование).
В приведенных формулах R означает радикал – ароматический или алифатический, Aс – ацил - радикал, полученный отнятиемгидроксила от молекулы кислоты.
Наиболее простым и общим выражением процесса ацилирования аминогруппы или этерификации спиртового гидроксила является реакция между этими функциональными группами и какой-либо кислородсодержащей кислотой, состоящая в замещении атома водорода ацилом с выделением молекулы воды
Такой механизм реакции подтверждается уравнением взаимодействия амино- и оксисоединений с хлорангидридами кислот
Характерной чертой реакций ацилирования свободной кислотой является их обратимость из-за гидролиза продукта реакционной водой. Поэтому ацилирование чаще проводят не свободными кислотами, а их производными. Процессы ацилирования и этерификации широко применяются в технологии химико-фармацевти-ческих продуктов и полупродуктов.
Ацилирование аминогруппы часто служит средством защиты ее от действия применяемых реагентов, делает ее более прочной и устойчивой. Ацилированная аминогруппа в водной среде не дает солеобразных соединений с кислотами, не диазотируется и не вступает в азосочетания, стойка к окислению. Когда же необходимость в защите проходит, ацильную группу можно удалить гидролизом. Например, для получения пара-нитроанилина сначала анилин ацилируют муравьиной или уксусной кислотой:
Затем полученный анилид нитруют в обычных условиях, после чего пара-нитроанилид переводят омылением в п-нитроанилин.
Ацилирование аминогруппы в готовых лекарственных препаратах преследует различные цели. Например, в антифебрине ацилирование уменьшает токсичность исходного анилина. Мочевина (амид угольной кислоты) при ацилировании приобретает снотворные свойства. Лекарственные свойства сульфаниламидных препаратов (стрептоцид и другие) непосредственно зависят от содержащейся в них ацильной группы - остатка сульфаниловой кислоты.
Этерификация спиртового гидроксила применяется в технологии полупродуктов для получения сложных эфиров, служащих ацилирующими и алкилирующими средствами, а также они являются полупродуктами для синтеза ряда лекарственных веществ. Таким полупродуктом является малоновый эфир:
Этерификация фенольного гидроксила смягчает его едкие и раздражающие свойства, например в фениловом эфире салициловой кислоты (лекарственном препарате салоле)
Ацилирующие средства
В качестве ацилирующих средств применяются свободные кислоты или чаще их производные: сложные эфиры, ангидриды или хлорангидриды. Кроме того, эффективно ацилирует так называемый кетен C2H2O, простейший представитель класса кетенов, образующихся дегидратацией карбоновых кислот, то есть соединений, имеющих группу:
Например, обычный кетен можно представить как бы внутренним ангидридом уксусной кислоты:
Кислоты ацилируют амины и этерифицируют спирты, но с фенольным гидроксилом они не реагируют.
Для ацилирования аминов обычно применяют летучие органические кислоты – муравьиную и уксусную. Муравьиная кислота имеет преимущество, так как обладает меньшей молекулярной массой и большей реакционной способностью. Серная кислота для ацилирования не применяется, так как обладает сульфирующим действием.
Значительно более сильным ацилирующим действием, которое распространяется как на аминогруппу, так и на спиртовой и фенольный гидроксилы, обладают ангидриды кислот. Они ацилируют более энергично из-за отсутствия при действии ими реакционной воды.
Чаще всего для ацилирования используется уксусный ангидрид (CH3CO)2O, который так медленно гидролизуется холодной водой, что ацилирование им можно проводить в водной и даже в водно-щелочной среде.
Еще более энергичными ацилирующими средствами являются галогенангидриды, в основном хлорангидриды органических кислот. Чаще всего применяют хлористый ацетил, хлористый бензоил, фосген и хлорангидриды кислых эфиров угольной кислоты (метиловых, этиловых)
Наиболее активным ацилирующим средством является кетен.
Его получают пиролизом ацетона или уксусной кислоты при 700-8000С
Кетен – универсальное ацилирующее средство, он ацилирует все вещества, содержащие аминогруппу и гидроксил
Ацилирование аминогруппы
Реакция ацилирования аминов является реакцией электрофильного замещения атома водорода в аминогруппе. Сначала атом углерода карбонильной группы, имеющий пониженную электронную плотность, атакует атом азота, несущий неподеленную пару электронов, с образованием промежуточного продукта.
Хотя при ацилировании обычно замещается лишь один атом водорода аминогруппы, подобная ее защита является вполне достаточной. Оставшийся в полученном ациламине атом водорода обладает кислотными свойствами и способен замещаться металлом, поэтому ациламины со щелочами и алкоголятами образуют соли:
Под действием сильных ацилирующих средств, взятых в избытке, возможно последовательное вхождение в первичную амногруппу двух ацилов
Диациламины типа
из группы сульфаниламидных препаратов обладают ценными лечебными качествами.
В технологии полупродуктов в наибольших масштабах производится ацилирование анилина. Ацетанилид C6H5NHCOCH3 долгое время применялся в качестве жаропонижающегосредства под названием антифебрин.
Лекарственный препарат фенацетин получали ацетилированием пара-фенитидина уксусным ангидридом или кислотой:
При синтезе сульфаниламидных препаратов ацилирование используют для временной защиты аминогруппы:
п-аминобензол- п-аминобензол-
сульфацетамид сульфамид
(сульфацил, альбуцид) (белый стрептоцид)
Двухосновные ацилы способны связывать две молекулы амина. В технологии химфармпрепаратов большое значение имеют реакции, при которых двухосновные ацилы связывают две аминогруппы одной и той же молекулы, в частности мочевины. Образуются циклические уреиды
Если в качестве двухосновного ацила взять остаток замещенной малоновой кислоты (диалкилмалонил)
то получаются ценные снотворные препараты.
Эта реакция идет в присутствии катализатора – алкоголята щелочного металла
мединал (натриевая соль веронала)
В полученной диэтилмалонилмочевине один из амидных атомов водорода способен замещаться металлом. Значит, она обладает свойствами одноосновной кислоты, поэтому и называется диэтилбарбитуровой кислотой, а вся группа получаемых этим методом снотворных препаратов носит название барбитуратов.
Ацилирование оксигруппы в ароматических соединениях
Оно проводится значительно реже, чем ацилирование аминогруппы. В качестве ацилирующих агентов применяют те же вещества, что и с аминогруппой.
Реакция с оксисоединениями идет не так энергично. Для связывания воды или HCl применяют соответствующие реагенты. Для связывания воды применяют PCl3 или PОCl3.
Примером ацилирования фенола может служить получение салола.
Часто для ацилирования оксисоединений используют ангидриды или хлор-ангидриды кислот. Так, ацилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом получают ацетилсалициловую кислоту (аспирин)
При ацилировании хлорангидридами кислот для связывания выделяющегося хлористого водорода к реакционной массе добавляют щелочь, соду или поташ.
С-ацилирование
В тех случаях, когда для реакции С-ацилирования используют хлорангидриды или ангидриды кислот, эти реакции ведут в присутствии катализаторов Фриделя-Крафтса.
Механизм активации включает присоединение AlCl3 к карбонильному кислороду
Далее процесс идет с образованием аниона и ионной пары:
И далее взаимодействие карбониевого иона с ароматическими соединениями идет по схеме электрофильного замещения.
В случаях, когда в качестве реагента используется ангидрид кислоты и в результате взаимодействия получается карбоновая кислота, ее гидроксильная группа связывает еще 1 моль AlCl3. Значит в этом случае для проведения реакции необходимо не менее 2 молей AlCl3.
Хлористый формил является нестабильным соединением. Но соответствующий ему ион может быть использован при пропускании безводных CO и HCl в смесь ароматического соединения, AlCl3 и полухлористой меди (это ацилирование по Гаттерману-Коху). Так получают альдегиды.
Другим методом синтеза альдегидов является использование амидов муравьиной кислоты (диметилформамида) в присутствии хлорокиси фосфора (реакция Вильсмайера):
Реакция Вильсмайера проходит лишь с очень реакционно-способными соединениями. С бензолом и нафталином она не проходит.
Оксиальдегиды можно получить по реакции Реймера-Тимана:
Здесь активной частицей является дихлоркарбен, образующийся при взаимодействии хлороформа со щелочью:
CHCl3 + KOH → :CCl2 + KCl + H2O
Оксикислоты по реакции Кольбе-Шмидта получают из реакционноспособных фенолов с углекислым газом. Реакцию проводят в автоклаве, с мощной мешалкой и при высокой температуре.
При температуре 1800С в автоклав с фенолятом вводят под давлением CO2. Реакция проходит через стадию образования s-комплекса:
Из м-аминофенола так получают субстанцию противотуберкулезного препарата ПАСК (пара-аминосалициловую кислоту):
Ацилирование фталевым ангидридом используется в синтезе фенолфталеина. Он применяется не только как индикатор, но и как слабительное (препарат пурген).
Процесс идет в присутствии ZnCl2 при температуре 100-1500С
