ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Глазные лекарственные формы занимают особое место среди других лекарственных форм в связи со спецификой их применения и особенностями, вытекающими из строения и функций органа зрения. «Можно без преувеличения сказать, что среди органов чувств человека самым драгоценным является орган зрения» -писал офтальмолог В.П. Филатов. И это, правда, так как 90% информации об окружающем мире человек получает с помощью зрения.
Слизистая оболочка глаза является самой чувствительной из всех слизистых организма, которая реагирует на внешние раздражители – механические включения, несоответствие осмотического давления, рН значение и т.п.. Слезная жидкость является защитным барьером для микроорганизмов благодаря наличию в ней лизоцима (фермент муромидаза). При заболеваниях глаз содержание лизоцима в слезной жидкости значительно снижается, что способствует размножению микроорганизмов, которые впоследствии вызывают тяжелые заболевания.
Глазные лекарственные формы выделяются в особую группу в связи со способом их применения. К глазным лекарственным формам относятся глазные капли, офтальмологические растворы (примочки, промывания и ирригационные растворы (для орошений в офтальмологии)), глазные мази, порошки для приготовления глазных капель и примочек.
ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ
Глазные капли – жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные или масляные растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемые каплями и предназначенные для нанесения на поверхность слизистой глаза. В виде глазных капель применяют растворы разных концентраций различных лекарственных веществ. Многие из них нестойки и изменяются или разрушаются под влиянием высокой температуры, солнечного света, щелочности стекла, микрофлоры и других факторов.
Учитывая анатомические, биохимические и физиологические свойства органа зрения, изготовление глазных лекарственных форм предусматривает неукоснительное соблюдение определенных условий технологических процессов, учитываются факторы, влияющие на терапевтическую активность применяемых веществ. Глазные лекарственные формы должны обладать следующими свойствами стерильностью, стабильностью, изотоничностью, отсутствием механических включений и раздражающего действия, точностью дозирования.
Глазные капли (Guttae ophthalmicae) занимают значительное место в рецептуре аптек Республики Беларусь. Приготовление глазных капель осуществляется как в промышленном производстве, так и в аптечных учреждениях.
Согласно, Государственной Фармакопеи Республики Беларусь глазные лекарственные средства – это стерильные жидкие, мягкие или твердые лекарственные средства, предназначенные для нанесение на глазное яблоко или конъюнктиву или для введения в конъюнктивальный мешок.
Глазные капли прописывают в небольших количествах (до 10мл), с расчетом их использования в течение непродолжительного времени. Наносят их на слизистую оболочку глаза с помощью глазной пипетки. Процесс вкапывания раствора в глаз называется инстилляцией. Инстиллируемые лекарственные формы могут быть представлены в виде водных растворов разных концентраций различных лекарственных веществ, масляными растворами, суспензиями с размером частиц 10-12мкм.
Глазные капли чаще всего представляют собой многокомпонентные смеси лекарственных веществ. В современной офтальмологии для лечения и профилактики заболеваний применяются антибиотики, витамины, антисептические вещества различной структуры, гормональные препараты и др., а также большое количество всевозможных их сочетаний.
В качестве растворителей используют воду очищенную, отвечающую требованиям нормативной документации, растительные масла такие как персиковое и миндальное, по указанию врача могут использоваться изотонические растворы, обладающие консервирующими и буферными свойствами, а также высокомолекулярные вещества, повышающие вязкость раствора, а, следовательно, обеспечивающие пролонгирование действия лекарственных средств.
Глазные капли - это лекарственная форма, предназначенная для инстилляции в глаз, и низкое качество глазных капель и загрязнение их микроорганизмами может вызвать тяжелые последствия, вплоть до потери зрения. Поэтому к глазным каплям предъявляются следующие требования: стерильность, стабильность, отсутствие механических примесей, изотоничность. В ряде случаев – пролонгированное действие.
Требование стерильности реализуется за счет приготовления капель в асептических условиях и последующей их стерилизацией термическими методами или бакфильтрованием. Бакфильтрование выдерживают растворы всех лекарственных веществ, а термические методы стерилизации насыщенным водным паром, или паром под давлением далеко не все.
Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости лекарственных веществ в растворах к температурному воздействию. Для стерилизации глазных капель применяют паровой метод стерилизации текучим паром. Режим стерилизации указан в постановлении №35. Если глазные капли выдерживают паровой и др. стерилизации их стерилизуют в автоклаве при t 120 p=1,1 атм. - 8 мин, т.к. объем раствора обычно 10 мл.
Если в постановлении № 35 указана стерилизация текучим паром, как единственно возможный способ, то стерилизуют в аппаратах Коха или инфундирно-стерелизационных аппаратах при t 100 С - 30 мин.
В зависимости от этого все лекарственные вещества можно разделить на три группы:
1. Лекарственные вещества, растворы которых могут подвергаться тепловой стерилизации без добавления стабилизаторов – это кислота борная, димедрол, кислота никотиновая, натрия хлорид, калия иодид, фурацилин и др.
2. Лекарственные вещества, растворы которых могут подвергаться тепловой стерилизации при добавлении стабилизаторов – это сульфацил-натрия, этилморфина гидрохлорид, физостигмина салицилат, ПАС-натрий, салюзид растворимый и др.
3. Лекарственные вещества, растворы которых не выдерживают тепловой стерилизации и готовятся в асептических условиях без последующей стерилизации. В асептических условиях также готовят протаргол, колларгол, лидаза, химопсин, трипсин, пенициллин и др. В асептических условиях также готовятся растворы лекарственных веществ режимы стерилизации которых не разработаны.
Если глазные капли изготовлены из веществ, не выдерживающих термическую стерилизацию, их готовят в строго асептических условиях на стерильном растворителе без последующей стерилизации.
Растворы термолабильных в-в могут стерилизоваться мембранной стерилизацией.
Микроорганизмы попадают в глазные капли при первом же вскрытии флакона, и в зависимости от состава раствора в дальнейшем может происходить:
• размножение и накопление отдельных видов микроорганизмов;
• сохранение количества микроорганизмов на том же уровне;
• снижение количества микроорганизмов, попавших в раствор.
По указанию врача для сохранения стерильности глазных капель после вскрытия флакона, могут быть использованы консерванты - антимикробные вещества, препятствующие росту микроорганизмов.
Консерванты должны быть совместимы с другими ингредиентами глазных капель, сохранять свою эффективность на протяжении всего периода применения препарата, оказывать широкий антимикробный спектор действия, а так же не должны оказывать токсического и раздражающего действия.
Консерванты не используют, если лекарственное вещество самостоятельно обеспечивает достаточное антимикробное действие.
В офтальмологических лекарственных формах используется ограниченный ассортимент консервантов. Их классификация:
Ø неорганические: кислота борная – 1,9-2% (рН около 5,0)
Ø органические : спирт β-фенилэтиловый – 0,3-0,5%
спирт бензиловый – 0,9%
сложные эфиры кислоты п-гидроксибензойной: нипагин 0,05 – 0,23%,
нипазол – 0,03-0,08% или их смесь (нипагина 0,18%, нипазола 0,02%)
левомицетин 0,15%
соли четвертичных аммониевых оснований и др.
Консерванты добавляются в лекарственную форму перед стерилизацией раствора.
Обеспечение стабильности лекарственных веществ необходимо, так как термическая стерилизация и стеклянные флаконы, в которых хранят и отпускают глазные капли, ведут к разрушению веществ вследствие окисления, щелочного гидролиза и т.п.. Нарушение стабильности глазных капель может происходить при стерилизации, в результате воздействия температуры и изменения рН среды. Скорость разрушения зависит не только от температуры и рН среды, поэтому для сохранения лекарственных веществ необходима стабилизация. Стабильность – это неизменность раствора по составу на протяжении приготовлении, хранении и использования. Для обеспечения стабильности в состав глазных капель вводят различные вспомогательные вещества:
Консерванты вводят для предупреждения развития микроорганизмов в лекарственной форме в процессе ее хранения и использования. За счет консервантов происходит нарушение клеточной мембраны, коагуляция белка, блокирование свободных сульфгидрильных групп, химический антагонизм.
Стабилизаторы вводят для повышения химической стабильности, повышения терапевтической активности, уменьшения раздражающего действия глазных растворов с целью нейтрализация кислых продуктов жизнедеятельности в месте применения, поддержание рН раствора, нейтрализация щелочности стекла.
Пролонгаторы вводятся для пролонгации действия препаратов и сокращение числа инсталляций с целью увеличения вязкости растворов, продление времени контакта препарата со слизистой глаза.
Основными способами стабилизации глазных капель являются регулирование значений рН и введение в состав растворов, содержащих легкоокисляющиеся вещества, антиоксидантов. Для регулирования значения рН используются буферные растворы. Чаще всего в качестве буферного раствора применяется борная кислота в количестве 1,9 - 2 %.
Если ЛВ устойчивы при значении pH=5,0 то для стабилизации можно использовать растворы борной кислоты концентрация 1,9 – 2%. Борная кислота такой концентрации хорошо нейтрализует малые количества щелочи, извлекаемые из стекла при стерилизации и сама нейтрализуется слезной жидкостью, не вызывая дискомфорт.
Устойчивые ЛВ при большом значении pH, например pH=6,8 стабилизируются буферными системами одно- и двузамещенного раствора фосфата натрия, рекомендуется для растворов эфедрина , скополамина, гомотрапина. Для них же используется боратный буфер: кислоты борной 1,84 натрия тетрабората 0,14 натрия хлорида 0,2 воды очищенной до 100 мл.
Буферы применяются только по назначению врача. Буферные системы создают определенные pH и предотвращают гидролиз.
В качестве антиоксидантов (если вещество подвергается окислению) при производстве глазных капель используют натрия сульфит, натрия метабисульфит и трилон Б и др.Антиоксиданты д.б. прописаны в рецепте или указаны в станд. прописи ( см. пост.№35 ).
Приготовление глазных капель на буферных растворах позволяет: повысить химическую стабильность, усилить терапевтическое действие, уменьшить раздражающее действие. При выборе буферного раствора, его состав и рН должны обеспечивать стабильность определенного лекарственного препарата, для сохранения терапевтического эффекта.
Чистота раствора (отсутствие механических включений) – следующее требование. При фильтровании всего объема раствора через сухой бумажный фильтр потери составляют от 3,9% до 4,7% . При использовании фильтра заранее промытого водой, концентрация лекарственного вещества в растворе уменьшается, но объем сохраняется. Поэтому для сохранения объема и концентрации раствора, технология изготовления глазных капель выглядит следующим образом: в части растворителя в стерильной подставке растворяют вещества, полученный раствор фильтруют через заранее промытый, стерильный складчатый фильтр с подложенным ватным тампоном из длинноволокнистой ваты в мерный цилиндр. Растворителем ополаскивают подставку и через тот же фильтр доводят объем в цилиндре до требуемого. Переливают в отпускной флакон, укупоривают резиновой пробкой и на приборе УК-2 на белом и черном фоне на расстоянии вытянутой руки невооруженным глазам проверяют на отсутствие механических включений. Если требуется, то раствор перефильтровывают. После стерилизации повторно раствор проверяют на чистоту.
Для фильтрования используют: складчатые бумажные фильтры, под которые в устье воронки подкладывают комочек длинноволокнистой ваты; стеклянные фильтры №3 и №4 (величина пор 20-30 мкм); мембранные – с одновременной механической стерилизацией (при приготовлении глазных капель в больших объемах).
При серийном приготовлении глазных капель в аптеках целесообразно использовать аппараты для их фильтрования с последующей фасовкой.
Глазные капли во избежание дискомфорта должны быть изотоничны слезной жидкости человека и соответствовать осмотическому давлению растворов натрия хлорида концентрации 0,9±0,2%. Инстилляция раствора в конъюнктивальный мешок вызывает неприятные ощущения пациента не из-за механического контакта, а из-за несоответствия значений рН и осмотического давления глазных капель значению рН и осмотическому давлению слезной жидкости.
В норме слезная жидкость имеет осмотическое давление (0,9% +-0,2%), такое же, как плазма крови и как изотонический раствор натрия хлорида. Желательно, чтобы и глазные капли имели такое осмотическое давление. Иногда врачи выписывают гипертонические глазные капли, т.к. они оказывают более быстрое, особенно антимикробное действие. Гипертонические глазные капли плохо переносятся детьми.
На комфортность глазных капель большое влияние оказывает значение рН. Большинство глазных капель имеет рН в пределах 4,5 – 9. Оптимальное значение – 7,4. При значениях рН > 9 и < 4,5 глазные капли вызывают при закапывании сильное слезотечение, чувство жжения, рези.
В зависимости от величины осмотического давления глазные капли можно разделить на 3 группы:
1. Гипотонические растворы - глазные капли, осмотическое давление которых ниже 0,7% эквивалентной концентрации натрия хлорида - изотонируются рассчитанным количеством натрия хлорида;
2. Гипертонические растворы - глазные капли, осмотическое давление которых выше 1,1% эквивалентной концентрации натрия хлорида не изотонируются, так как являются гипертонические.
3.Изотонические растворы - глазные капли, осмотическое давление которых находится в пределах 0,7-1,1% эквивалентной концентрации натрия хлорида- не изотонируются.
Для изотонирования применяют вещества с учетом их совместимости с лекарственными веществами: натрия хлорид, борная кислота, глюкоза, натрия сульфат, натрия нитрат и др.
Глазные капли не изотонируются в случае, если прописаны коллоидные лекарственные вещества (колларгол, протаргол), так как изотонирующие вещества, являясь сильными электролитами, могут вызвать коагуляцию. Например р-ры нитрата серебра изотонизируют натрием нитратом , р-ры ZnSO4 -Na2SO4 или борной кислотой, р-ры этакридина лактата – борной кислотой, р-ры колларгола и протаргола не изотонизируются .
Изотоническая концентрация глазных капель может быть рассчитана теми же методами, что и в растворах для инъекций с использованием эквивалента по натрию хлориду.
mNaCl= 0,9 Vр-ра/100 – ( m л.в.1 х E + m2 х E2 )
В случае отрицательного ответа, капли считаются изотоничными.
Сократить частоту инстилляций глазных капель и одновременно увеличить время контакта с тканями глаза можно путем пролонгирования –это включение в состав глазных капель вязких растворителей, которые замедляют быстрое вымывание лекарственных веществ из конъюнктивального мешка. В качестве таких веществ раньше использовали масла. Однако более эффективными пролонгаторами для глазных капель оказались синтетические гидрофильные ВМС, такие, как МЦ (0,5% - 2%), Nа – соль КМЦ (0,5 – 2%) поливинол (1,5%), полиглюкин и др. Эти вещества не раздражают слизистую оболочку глаза, а также совместимы со многими лекарственными веществами и консервантами.
Требования, предъявляемые к пролонгаторам:
обеспечивать необходимый контакт вещества с тканями глаза;
не раздражать слизистую оболочку глаза;
не искажать зрительные ощущения;
быть совместимыми с лекарственным веществом и консервантами;
ускорять эпителизациюэрозированной роговицы по возможности;
хорошо стерилизоваться;
сохранять свои свойства при хранении.
Усиление и пролонгирование действие объясняется увеличением продолжительности нахождения веществ в конъктивальном мешке, медленным, но полным всасыванием их через роговицу.
Все указанные пролонгирующие компоненты могут добавляться к глазным каплям только по указанию врач.
Ответственность за соблюдение требований при изготовлении глазных капель лежит на аптеках и фармацевтических предприятиях, выпускающих глазные формы, которые обязаны соблюдать определенные правила и нормы.
Глазные капли готовят в массо-объемной концентрации методом доведения (метод двойного цилиндра) для сохранения объема капель и концентрации лекарственных веществ, в асептических условиях с последующей стерилизацией растворов термостабильных веществ. Приготовление ведется следующим образом: лекарственное вещество, хорошо растворимое в воде, растворяют в части (половинном количестве) растворителя и фильтруют раствор в мерный цилиндр через промытый стерильной водой для инъекций складчатый фильтр и вату, а затем фильтр промывают оставшимся количеством растворителя. Если растворение вещества затрудняется, то можно использовать специальные технологические приемы, такие как нагревание, перемешивание.
В случае, если в состав раствора входит термолабильное вещество, то оно вводится после стерилизации к охлажденному раствору( в многокомпонентных каплях) или раствор готовится на заранее простерилизованном растворителе.
При производстве глазных капель используют растворители: воду очищенную, изотонические буферные растворы, масла и другие.
Ø Если в состав капель прописаны ядовитые и наркотические лекарственные вещества, то после приготовления раствора капли обязательно подлежат полному химическому анализу.
Ø Если в качестве растворителя прописаны растворы в предельной концентрации (например, раствор этакридиналактата 1:1000, раствор рибофлавина 0,02%и т.п., то при изготовлении капель фильтр промывают не водой очищенной, а бросовым раствором этих веществ.
Ø Если лекарственные вещества прописаны в неотвешиваемом количестве, то при изготовлении используют концентрированные растворы или готовят их в большом объеме. Имеется перечень конц. растворов, разрешенных для приготовления в аптеке. Например: концентрированный раствор (внутриаптечная заготовка) рибофлавина 0,02%, растворы калия йодид (1:5) и к-ты аскорбиновой (1:10) и др.
Оценка качества включает все виды внутриаптечного контроля:
• письменный
• опросный
• органолептический (цвет, запах, однородность, отсутствие механических примесей, прозрачность, герметичность упаковки)
• физический (общий объем, который после приготовления не должен превышать норм допустимых отклонений)
• химический контроль (выборочно, кроме тех лекарственных форм, которые содержат ядовитые и наркотические вещества- всегда подлежат контролю)
• контроль при отпуске (соответствие рецепта и ППК, качество упаковки
и оформления)
Упаковка для глазных капель должна обеспечивать следующие требования: стерильность и стабильность при хранении и употреблении.
Глазные капли отпускают во флаконах нейтрального стекла емкостью 5—10 мл, укупоренных резиновыми пробками, закрытых сверху металлическими колпачками.
Условия хранения глазных лекарственных форм зависят от свойств лекарственных и вспомогательных веществ, входящих в состав прописи. Если нет особых указаний, экстемпоральные глазные капли хранят в прохладном, защищенном от света месте 10 дней.
К отпуску оформляются основной этикеткой розового цвета «Глазные капли» и предупредительной этикеткой: «Хранить в прохладном, защищенном от света месте».
ГЛАЗНЫЕ МАЗИ
Глазные мази – мази, которые предназначены для нанесения на конъюнктиву глаза, путем закладывания за веко, при помощи шпателей, стеклянных лопаточек. Конъюктива глаза - это чувствительная оболочка, которая при заболевании повреждена и может стать причиной инфицирования глазного яблока.
Глазные мази оказывают противомикробное, противовосполительное, прижигающее действие. В состав глазных мазей назначают антибиотики, соли алкалоидов, коллоидные препараты, препараты ртути.
Так как глазные мази наносятся на слизистую глаза, самую чувствительную из всех, к ним предъявляются следующие требования:
Ø должны готовить в строго асептических условиях с использованием стерильных основ;
Ø основы должны иметь нейтральную реакцию среды, равномерно распределяться по слизистой глаза и не содержать механические включения;
Ø вещества для приготовления глазных мазей должны быть тонко измельчены ( недолжны содержать твердые частицы с острыми краями.
Особое внимание должно уделяться выбору основ для глазных мазей. Ассортимент основ невелик, в связи с высокими требованиями. Основа для приготовления глазных мазей берется согласно НД. Если врачом не указана основа и на данную мазь отсутствует утвержденная НД, то в качестве основы для глазных мазей используют сплав вазелина и ланолина б/в в соотношении 9+1 (1:10). Вазелин должен быть марки «Для глазных мазей», т.е. иметь высокую степень очистки от восстанавливающих веществ, подвергнутый стерилизации.
В случае отсутствия в аптеке вазелин такой марки подвергают очистки по методу Вайсмана обычный вазелин. Для этого вазелин расплавляют, добавляют к нему 2% от его массы активированного угля в виде порошка, нагревают до 150 C и выдерживают в течении часа при этой t (удаляются летучие примеси, адсорбируются красящие вещества). Затем фильтруют ч/з сухой бумажный складчатый фильтр и воронку горячего фильтрования. Разливают в банки по 200 – 250,0 и стерилизуют воздушным методом при t 180 C – 40 мин при t 200 C – 20 мин, либо паровым методом при t 120 Cp =1,1 атм. – 2ч. Чистый вазелин в качестве основы не используют (плохо распределяется по слизи глаза), так как не смешивается с водой. В аптеке готовят сплавы вазелина и ланолина б/в (10:1) путем сплавления, фильтруют в расплавленном виде, разливают в банки по 10,0, обвязывают пергаментной бумаге и стерилизуют и хранят в прохладном, защищенном от света месте, согласно постановлению 35. Основа благодаря наличию ланолина обладает достаточной гидрофильностью и легко распределяется по слизистой оболочке. Из гидрофильных основ используются растворы метилцеллюлозы в концетрации 2% – 7%. В качестве основы может применятся свежеприготовленная глицериновая мазь (7% крахмальная слизь на глицерине) – эта основа гидрофильна, нейтральна, устойчива к микрофлоре, но имеет водоотнимающий эффект, что несет раздражающий эффект.
Введение веществ в глазные мази определяется свойствами этих веществ.
Ø Если в-во легко растворимо в воде, то его растворяют в минимальном количестве стерильной воды очищенной. Воды берут не больше 3% от массы мази.
Ø Если в состав прописи входит протаргол, его предварительно смешивают с несколькими каплями стерильного глицерина и затем растворяют в минимальном количестве стерильной воды.
Ø Вещества, не растворимые в воде вводят суспензионно, т.е. предварительно измельчают в сухом виде, а затем диспергируют стерильным вазелиновым маслом, если основа сплав вазелина с ланолином, либо стерильным глицерином, или стерильной водой очищенной, если основа гидрофильная. Жидкости берут по правилу Дерягина ( ½ от m сухих веществ), а затем по частям вводят основу.
ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ
Мазь ксероформная 0,5%: основа вазелин, ланолин б/в ( 9+1) – суспензионная мазь.
Мазь ZnSO4 0,05% или 0,1% эмульс. мазь. Основа вазелин, ланолин б/в (9+1)
Мазь глазная фармакопейная ( мазь желтой окиси ртути) 2%:
желтой окиси ртути 2,0
масло вазелиновое 2,0
ланолина б/в 16,0
вазелина 80,0
В стерильную ступку помещают 2,0 стерильного вазелинового масла, отвешивают желтый оксид ртути (красящее вещество), диспергируют и по частям добавляют стерильную основу, отвешенную заранее на жиронепроницаемой бумаге.
Независимо от концентрации и назначения мазь желтой окиси ртути готовят на основе вазелина, ланолин б/в ( 5+1) или (6:1).
Мазь сульфацила натрия 30%:
сульфацила нaтрия 30,0
воды очищенной 20,0
ланолина б/в 20,0
вазелина
вазелиновое масло по 15,0
В стерильную ступку в горячей стерильной воде растворяют сульфацил натрия, эмульгируют со сплавом вазелина и ланолина б/в и вазелинового масла.
Мази отпускают в стерильных банках, оранжевого стекла, укупоривают, навинчивают крышкой с подложенным кружочком стерильной пергаментной бумаги .
Оформляют этикетками «Глазная мазь», «Хранить в прохладном защищенном от света месте», «Приготовлена асептически».