Производные 1,4-бенздиазепина
Представители: Хлозепид, Сибазон, Нитразепам, Оксазепам, Феназепам.
Характеристика группы:
1. Относятся к группе транквилизаторов, не обладают антипсихотической активностью в отличие от нейролептиков.
2. По прописыванию - 2е место в мире.
3. При длительном применении вызывают психическую и физическую зависимость.
4. Родоначальник - хлордиазепоксид - был синтезирован в 50-х гг.
Строение: бициклическая система:
|
1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он
|
Хлозепид (Хлордиазепоксид, Элениум) - Chlozepidum
7-хлор-2-метиламино-5-фенил-3Н-1,4-бенздиазпеина-4 оксид
Обладает ярко выраженными основными свойствами, может образовывать соли.
ЛФ - табл., покрытые оболочкой.
Большинство препаратов представляет собой производные 1,2-дигидро-5-фенил-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она:
Сибазон - Sibazonum
(Диазепам, Седуксен, Валиум)
7-хлор-5-фенил-1-метил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он. ЛФ - табл., растворы
| Нитразепам - Nitrazepamum
7-нитро-5-фенил-3Н-1,4-бенздиазпин-2-он
Соединение окрашено - за счет нитрогруппы.
|
Оксазепам - Oxazepamum
(Тазепам, Назепам)
7-хлор-5-фенил-3-гидрокси-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он. ЛФ - табл.
| Феназепам - Phenazepamum
7-бром-5-(о-хлорфенил)-3Н-1,2-дигидро-1,4-бенздиазепин-2-он.
ЛФ - табл., 0,1% р-р для инъекций.
|
Новые препараты: Ценазепам.
Общее химическое строение:
1. В большинстве препаратов присутствует амидная связь Þ кислотные свойства.
|
1. Наличие азометиновой связи в положении 4 - 5.
2. Фенильный радикал азометиновая связь
3. ковалентно связанный галоген или нитрогруппа в 7 положении.
Получение:
Получают из аминобензофенонов, вводят радикал в готовый феназепиновый цикл.
Физические свойства:
Все препараты - белые кристаллические порошки. Нитразепам - желтый. Не растворимы в воде. Обладают характерными температурами плавления, ИК-спектром (характеристические частоты - азометиновая связь, карбонильная группа, амидная группа). За счет ароматической структуры - УФ-спектр.
Химические свойства:
1. Характерны кислотно-основные свойства
2. Реакции окисления
3. Образование окрашенных плавов
4. Гидролитическое разложение и определение продуктов гидролиза
5. Доказательство ковалентно связанного галогена
6. Частные реакции
Кислотно-основные свойства:
Все препараты в основном амфолиты с преобладанием основных свойств (у большинства). Наиболее выраженные - Хлозепид. Или же возможно преобладание кислотных свойств.
1. Амидная связь - кислотные свойства. Þ Растворяется в растворах NaOH, реакции соле- и комплексообразования с солями тяжелых металлов. Соли Со3+ - характерные формы кристаллов.
2. Основные свойства обусловлены азометиновой связью. Þ Растворимость в минеральных кислотах, реакции комплексообразования с общеалкалоидными осадительными реактивами: Драгендорфа, Майера.
Реакции окисления:
Применительно для феназепама: препарат + HClO4 Þ при нагревании Þ образуется желто-зеленое окрашивание с интенсивной флуоресценцией в Уф свете. М.б. использованы др. окислители - реактив Марки, KMnO4 .
Образование окрашенных плавов:
происходит при жестком окислении. Феназепам - плав фиолетового или красно-фиолетового цвета, который изменяется в зависимости от рН: NaOH - сине-фиолетовый; развед. H2SO4 (16%) - желто-зеленый.
Реакции гидролитического разложения и определение продуктов гидролиза:
nb! - основная реакция подлинности и К.О.
А) Щелочной гидролиз и плавление: + NaOH крист. Þ NH3 и образование окрашенных плавов (оксазепам - изумрудно-зеленый плав). Редко применяется.
Б) Кислотный гидролиз (!):
1. Продукты гидролиза окрашены в желтый цвет и лучше поглощают в УФ-области.
2. Возможно получение азокрасителя:
Применяется как реакция подлинности. СФМ в виде области спектра (азокраситель).
В К.О. - метод нитритометрии (конечный продукт - соль диазония ! ! !)
Особенности нитразепама: образование азокрасителя по двум положениям (если нагревать с цинковой пылью + HCl.
Ковалентно связанный галоген:
1. Предварительная проба Бельштейна. Медная проволока в препарат Þ окрашивание пламени в светло-зеленый цвет.
2. а) Переведение в ион путем окисления (сплавление с кислородом; сплавление с Na2СО3 + КNO3 ; конц. H2SO4 ) или восстановление (цинк + NaOH; цинк + HCl); б) доказательство иона при оптимальной рН:
1) + HNO3 р. + AgNO3 Þ AgCl ¯ AgBr¯;
+ (NH4)2CО3 Þ Ag(NH3)2Cl - раствор прозрачный или AgBr¯ - желтый.
Хлорид-ион требует более жесткого окисления.
2) Сl-; Br- + Ar-SO2-NClNa (хлорамин) + HCl + СНCl3 Þ окрашивание хлороформенного слоя в оранжевый цвет.
Чистота: ТСХ (посторонние примеси)
К.О.: 1) Все субстанции количественно определяются методом кислотно-основного титрования в неводной среде как одно-кислотные основания по общему принципу:
2) Нитритометрия (редко применяется) - проводится после кислотного гидролиза.
Т = NaNO2; добавляется до образования конечного продукта - соли диазония (бесцветной). КТТ определяется потенциометрически, с помощью внутреннего индикатора (тропеолин ОО + метиленовый синий) или внешнего индикатора - (КJ кр.):
NaNO2 + КJ + HCl Þ J2 + NO + NaCl
3) Метод Кьельдаля.
4) Метод аргентометрии - после переведения ковалентно связанного галогена в ион.
5) ВЭЖХ - параллельно со стандартным образцом.
К.О. в ЛФ: 1) СФМ в УФ области спектра в 0,1н HCl или проводят после гидролиза
2) СФМ в видимой области (азокраситель)
3) ВЭЖХ