Рациональное Компьютерное Конструирование Новых Веществ
Методология изыскания новых лекарственных средств
В недалеком прошлом основным методом изыскания новых лекарственных средств был элементарный эмпирический скрининг уже имеющихся или вновь синтезированных химических соединений.
Современные методы эмпирического скрининга, используемых в процессе изыскания лекарственного средства, включая Просеивание с Высокой Пропускной Способностью (HTS-метод), Молекулярную Генетику, а также Рациональное Компьютерное Моделирование.
Эмпирическое Конструирование.
С целью определения активности вещество синтезируется в большом количестве, применяются высокоскоростные компьютерные технологии HTS-метод (High Throughput Screening) для быстрого просеивания сотен тысяч химических соединений. Изначально, HTS – это процесс, состоящий из двух этапов. На первом этапе производится идентификация потенциального лекарственного вещества, называемого “ведущим” соединением, которое обладает желаемой биологической активностью (например, способностью воздействовать на рецептор). Второй этап заключается в изменении молекулярной структуры “ведущего” соединения для повышения желаемого уровня биологической активности.
С помощью высокоскоростной компьютеризованной технологии сотни тысяч веществ проверяются на активность относительно исследуемой молекулы, предназначенной для взаимодействия. На многих фармацевтических фирмах имеются библиотеки сотен тысяч веществ, синтезированных учеными за многие годы. Кроме того, научно-исследовательские учреждения имеют автоматизированные библиотеки веществ и возможность закупать вещества из других источников. HTS-процесс создает резерв близких по структуре веществ, которые служат дублирующими соединениями. Если во время дополнительных испытаний отобранного соединения выявляются серьезные проблемы, например, отсутствие стабильности или слабая абсорбция, их могут подвергать дальнейшему тестированию. Данная технология может также быть использована для проведения множества ранних доклинических испытаний лекарственных веществ.
Молекулярная Генетика
В процессе изыскания лекарственных средств широко используются технологии генной инженерии, рекомбинантных ДНК и молекулярной биологии. Эти приемы позволяют ученым клонировать гены, кодирующие выработку нужных ферментов или рецепторов, которые они намереваются блокировать либо модулировать. Исследователи, таким образом, имеют возможность изучать значительное количество образцов клеточных культур, чтобы тестировать их в отношении исследуемых соединений на искусственных питательных средах.
Ученые используют эти приемы и в автоматизированных лабораториях по расшифровке нуклеотидных последовательностей, где они могут идентифицировать структуру известных генов. Затем, сравнивая нуклеотидные последовательности неизвестных генов известными, исследователи могут сделать заключение о структуре и функции генов. Полученная информация используется в дальнейшем.
Рациональное Компьютерное Конструирование Новых Веществ
Быстрое развитие компьютерной техники за последнее десятилетие позволило резко сократить расходы и ускорить поиск новых лекарств за счет введения методов предварительного компьютерного конструирования. Основной задачей компьютерного конструирования лекарств является сокращение и удешевление затрат при создании новых лекарственных соединений.
Термин Рациональное Компьютерное Конструирование (Rational Design Approach) используется для описания полного процесса создания нового химического вещества, обладающего желаемым эффектом (например, вещества, которое бы соединялось с определенным рецептором таким образом, чтобы стимулировать или блокировать его активность). Ученый, благодаря пониманию и знанию ключевых структурных особенностей рецепторов, может оптимальным образом спроектировать лекарственные вещества, на которые уже известна реакция определенных рецептор. Химическая структура фермента или рецептора может быть определена при помощи таких технологий, как кристаллизация или метод воспроизведения структуры посредством Ядерно-Магнитного Резонанса (ЯМР). Затем структура воссоздается на компьютере в трехмерном изображении, а Технологии Компьютерного Конструирования (Computer Assisted Design/CAD) используются для построения новых молекул, которые теоретически должны обладать способностью вступать во взаимодействие с ферментом или рецептором. Эти теоретические предсказания молекулы синтезируются, и оцениваются в эксперименте. В отдельных случаях, когда элементы структуры рецептора уже известны, информация может быть полезной при компьютерном моделировании взаимодействия процесса. Только 10 % общего числа объектов, которые ученые хотели бы исследовать, могут быть изучены при помощи методов, основанных на моделировании рецепторов с заранее известной структурой. Рациональное конструирование не может быть применено во всех случаях разработки лекарственных средств.
После того, как химическое вещество спроектировано, синтезировано, выделено в чистом виде и охарактеризовано, наступает время оценки биологической активности вещества, а именно приступают к доклиническому этапу испытаний на животных, которые можно разделить на четыре фазы (этапа):
Доклинические исследования (I этап) (Отбор перспективных субстанций)
1. Оценка патентных возможностей и подача заявления на получение патента.
2. Основной фармакологический и биохимический скрининг.
3. Аналитическое изучение активной субстанции.
4. Токсикологические исследования с целью определения максимально переносимых доз.
Доклинические исследования (II этап) (Фармакодинамика/кинетика у животных)
1. Детальные фармакологические исследования (основное действие, нежелательные реакции, длительность действия).
2. Фармакокинетика (всасывание, распределение, метаболизм, выведение).
Доклинические исследования (III этап) (Оценка безопасности)
1. Острая токсичность (однократное введение двум видам животных).
2. Хроническая токсичность (многократное введение двум видам животных).
3. Исследование токсичности по действию на репродуктивную систему (фертильность, тератогенность, пери- и постнатальная токсичность).
4. Исследование мутагенности.
5. Воздействие на иммунную систему.
6. Кожно-аллергические реакции.
Доклинические исследования (IV этап) (Ранняя техническая разработка)
1. Синтез в условиях производства.
2. Разработка аналитических методов для определения препарата, продуктов распада и возможного загрязнения.
3. Синтез препарата, меченного радиоактивными изотопами для фармакокинетического анализа.
4. Исследование стабильности.
5. Производство лекарственных форм для клинических исследований.
После того, как на основании необходимых доклинических исследований получены доказательства безопасности и терапевтической эффективности препарата, а также возможности проведения контроля качества, разработчики оформляют и направляют заявку в разрешающие и регулирующие инстанции на право выполнения клинических испытаний. В любом случае, прежде чем разработчик получит разрешение на проведение клинических испытаний, он должен представить в разрешительные органы заявку, содержащую следующую информацию: 1) данные о химическом составе лекарственного препарата; 2) отчет о результатах доклинических исследований; 3) процедуры получения вещества и контроль качества на производстве; 4) любую другую имеющуюся информацию (в том числе клинические данные из других стран, если таковые имеются); 5) описание программы (протокола) предлагаемых клинических исследований.
Таким образом, испытания среди людей можно начинать только в том случае, если соблюдены следующие основные требования: информация о доклинических испытаниях убедительно показывает, что препарат может быть использован при лечении данной конкретной патологии; план клинических испытаний разработан адекватно и, следовательно, клинические испытания могут обеспечить надежную информацию об эффективности и безопасности препарата; препарат достаточно безопасен для испытания на людях и испытуемые не будут подвергнуты неоправданному риску.
Схематично переходный этап от доклинических исследований к клиническим можно представить следующим образом:
Программа клинических испытаний нового лекарственного средства на человеке состоит из четырех фаз. Первые три проводятся до регистрации препарата, а четвертая, которая называется пострегистрационной, или постмаркетинговой, проводится после того, как препарат зарегистрирован и разрешен к применению.
1-я фаза клинических испытаний. Часто эта фаза называется также медико-биологической, ее цели и задачи: установить переносимость и фармакокинетические характеристики препарата на человеке. Как правило, в 1-й фазе клинических испытаний (КИ) принимают участие здоровые добровольцы в количестве от 80 до 100 человек (в наших условиях обычно 10–15 молодых здоровых мужчин). Исключение составляют испытания противоопухолевых препаратов и средств борьбы со СПИДом из-за их высокой токсичности (в данных случаях испытания сразу же проводятся на больных этими заболеваниями). Следует отметить, что на 1-й фазе КИ отсеивается в среднем около 1/3 веществ-кандидатов. Фактически 1-я фаза КИ должна ответить на главный вопрос: стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и если да, то каковы будут предпочтительные терапевтические дозы и способы введения?
2-я фаза клинических испытаний — первый опыт применения нового препарата для лечения конкретной патологии. Часто эту фазу называют пилотными, или пристрелочными, исследованиями, так как полученные в ходе этих испытаний результаты позволяют обеспечить планирование более дорогих и обширных исследований. Во 2-ю фазу включаются как мужчины, так и женщины в количестве от 200 до 600 человек (в том числе женщины детородного возраста, если они предохраняются от беременности и проведены контрольные тесты на беременность). Условно эту фазу подразделяют на 2а и 2б. На первом этапе фазы решается задача определения уровня безопасности препарата на отобранных группах пациентов с конкретным заболеванием или синдромом, который необходимо лечить, тогда как на втором этапе выбирается оптимальный уровень дозы препарата для последующей, 3-й фазы. Естественно, что испытания 2-й фазы являются контролируемыми и подразумевают наличие контрольной группы, которая не должна существенно отличаться от опытной (основной) ни по полу, ни по возрасту, ни по исходному фоновому лечению. Следует подчеркнуть, что фоновое лечение (если это возможно) должно быть прекращено за 2–4 недели до начала испытания. Кроме того, группы должны формироваться с использованием рандомизации, т.е. способом случайного распределения с применением таблиц случайных чисел.
3-я фаза клинических испытаний
В ходе 3-й фазы изучают значимые взаимодействия между исследуемым препаратом и другими лекарственными средствами, а также влияние возраста, пола, сопутствующих заболеваний и т.д. Как правило, это слепые плацебо-контролируемые исследования, в процессе которых проводят сравнение курсов лечения со стандартными препаратами. Естественно, в данной фазе КИ принимает участие большое количество пациентов (до 10 тыс. чел.), что позволяет уточнить особенности действия препарата и определить относительно редко встречающиеся побочные реакции при длительном его применении. При проведении 3-й фазы КИ анализируются также фармакоэкономические показатели, использующиеся в дальнейшем для оценки уровня качества жизни пациентов и их обеспеченности медицинской помощью. Информация, полученная в результате исследований 3-й фазы, является основополагающей для принятия решения о регистрации лекарства и возможности его медицинского применения.
Препарат рекомендуется к клиническому использованию
• если он более эффективен;
• обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты;
• более выгоден экономически;
• имеет более простую и удобную методику лечения;
• повышает эффективность уже существующих лекарственных средств при комбинированном лечении.
Тем не менее, опыт разработки лекарственных средств показывает, что только около 8 % препаратов, получивших разрешение на разработку, допускаются к медицинскому применению.
4-я фаза клинических испытаний –постмаркетинговые, или пострегистрационные, исследования, проводимые после получения разрешения регуляторных органов на медицинское применение препарата.
КИ идут по двум основным направлениям.
Первое — усовершенствование схем дозирования, сроков лечения, изучение взаимодействия с пищей и другими лекарствами, оценка эффективности в различных возрастных группах, сбор дополнительных данных, касающихся экономических показателей, изучение отдаленных эффектов (в первую очередь влияющих на снижение или повышение уровня смертности пациентов, получающих данный препарат).
Второе — изучение новых (не зарегистрированных) показаний для назначения препарата, методов его применения и клинических эффектов при комбинации с другими лекарственными средствами. Следует заметить, что второе направление 4-й фазы рассматривается как испытание нового препарата на ранних фазах изучения.
РОЛЬ ПРОВИЗОВА В ОБЕСПЕЧЕНИИ ЭФФЕКТИВНОЙ И БЕЗОПАСНОЙ ФАРМАКОТЕРПИИ
Эффективная и безопасная фармакотерапия является важной составляющей системы здравоохранения. Ответственность за состояние собственного здоровья практически во всех развитых странах в большей степени лежит на потребителе товаров аптечного ассортимента. Однако существует комплекс проблем, связанных неправильным выбором лекарственных препаратов, их побочными эффектами; взаимодействием лекарственных средств между собой и пищей; ошибками медицинских и фармацевтических работников на разных этапах использования лекарственных средств и др. В этой связи со второй половины ХХ в. стала возрастать роль фармацевтического работника в рамках системы «врач-провизор-пациент» как высокопрофессионального специалиста в рациональной фармакотерапии, обозначился широкий круг вопросов в области медицинского и фармацевтического права, которые актуальны для медицинского, фармацевтического и юридического сообщества.
Пациенты, как правило, не в состоянии адекватно оценить необходимость применения тех или иных фармакотерапевтических агентов самостоятельно, без помощи специалиста. В этих условиях провизор предстает нередко как первый специалист системы здравоохранения, к которому обращается пациент за помощью. Это обусловливает необходимость пристального внимания к элементам клинической подготовки специалиста с фармацевтическим образованием, хорошему знанию семиотики, приобретению необходимых навыков для работы с пациентами в качестве консультирующего специалиста в области фармакотерапии. Такая подготовка должна начинаться уже при изучении дисциплин естественно-научного и медико-биологического циклов (физиология с основами анатомии, микробиология, патология, биологическая химия) и углубляться при изучении дисциплин профессионального цикла (фармакология, клиническая фармакология). При этом основной упор должен быть сделан на подготовке фармацевтического работника в качестве «соратника врача при проведении фармакотерапии, способного оказывать ему всяческое содействие для правильного выбора, назначения и применения лекарственных препаратов» [Кодекс Международной фармацевтической организации].
Усиление клинической подготовки студентов позволит в дальнейшем полноценно участвовать специалисту с фармацевтическим образованием в оптимизации лечебного процесса (обоснование выбора необходимых лекарственных препаратов, информирование, консультирование и обучение пациентов, мониторинг и оценка результатов лекарственной терапии).
Помимо этого, требует четкой проработки понятийный аппарат, относящийся к деятельности фармацевтического работника, как специалиста в фармакотерапии. На наш взгляд, может быть выделено три основных компонента в такой деятельности - «фармацевтическое информирование», «фармацевтическое консультирование» и «фармацевтическая опека».
Под фармацевтическим информированием предлагается понимать предоставление информации пациентам при отпуске лекарственных препаратов (Rx или ОТС), назначенных врачом. В этом случае специалист с фармацевтическим образованием должен обязательно проинформировать пациента о наличии препарата, возможности генерической или синонимической замены, дозе, кратности и длительности приема, основных побочных эффектах и условиях хранения.
Фармацевтическое консультирование проводится в том случае, если пациент обращается к провизору/фармацевту с описанием своей проблемы или за ОТС препаратом. В этом случае специалист с фармацевтическим образованием, в рамках своей компетенции и на основании полученных клинических знаний должен определить степень опасности имеющихся у пациента симптомов и синдромов и в случае необходимости рекомендовать либо обращение к врачу, либо безрецептурный препарат (с проведением дальнейшего информирования о лекарственном препарате).
Наконец, фармацевтическая опека предполагает комплекс дополнительных мероприятий, направленных на повышение эффективности проводимой пациенту фармакотерапии (специальный заказ препаратов, дистанционный контроль за соблюдением приема препаратов пожилыми людьми, различные телефонные линии помощи по вопросам фармакотерапии и т.д.). Все три элемента реализуются в рамках оказания населению фармацевтической помощи, как комплекса мероприятий, направленных на обеспечение населения лекарственными препаратами, необходимыми для решения его проблем со здоровьем, ответственного информирования и консультирования при назначении лекарственных препаратов, оценки надежности и эффективности фармакотерапии в зависимости от состояния здоровья.
Опыт зарубежных стран показывает, что специалисты с фармацевтическим образованием, обладающие глубокими знаниями в области медико-биологических дисциплин, фармакологии и клинической фармакологии могут с успехом оказывать фармацевтическую помощь как в аптечных, так и в лечебно-профилактических учреждениях, не подменяя врача, но оказывая ему всестороннюю помощь. Не зря в Великобритании проводится общенациональная компании о предпочтении посещения фармацевта до посещения врача, что способствует не только быстрому получению населением базисной консультативной помощи, но и значительно снижает нагрузку на лечебные учреждения и систему здравоохранения в целом.