Лабораторные методы исследования
МЕТОДИКА ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ОРГАНОВ МОЧЕВЫДЕЛЕНИЯ
1. Расспрос.
2. Объективное обследование.
3. Лабораторные методы исследования.
4. Инструментальные методы исследования.
Расспрос
К субъективным симптомам заболеваний почек и органов мочевыделения относятся: боли в поясничной области или в животе, расстройства мочеотделения, изменения цвета мочи, отеки, жалобы, обусловленные повышением артериального давления (головная боль, головокружение, боли в области сердца и др.), лихорадка, зуд кожи, неприятный запах изо рта, тошнота, рвота, понос, геморрагии и др.
Боли при заболеваниях органов мочевыделения в зависимости от вызывающих их причин имеют качественные различия:
• Тупые ноющие боли в поясничной области наблюдаются при гломерулонефрите (с двух сторон), пиелонефрите (с одной или двух сторон) и др. Они связаны с постепенным растяжением капсулы почки вследствие набухания почечной ткани.
• Почечная колика – приступообразные, чрезвычайно интенсивные боли в поясничной области. Почечная колика возникает внезапно, чаще во время или после физического напряжения, ходьбы, тряской езды, обильного приема жидкости, иногда в покое, ночью. Боль носит нестерпимый характер, локализуется в поясничной области или ниже по ходу мочеточника, иррадиирует вниз (в промежность, половые органы, внутреннюю поверхность бедер). Эти боли то усиливаются, то ослабевают, т.е. имеют характер колики. Боли, как правило, односторонние, продолжаются от нескольких минут до суток и более. Причиной таких болей является закупорка мочеточника камнем, кровяным или гнойным сгустком, перегиб мочеточника, что приводит к нарушению оттока мочи, переполнению и растяжению лоханки, раздражению нервных окончаний. При почечной колике больные беспокойны, мечутся в постели (нет вынужденного положения, при котором боль уменьшается). Боль сопровождается тошнотой, рвотой, рефлекторными болями в области сердца, частыми позывами на мочеиспускание, но количество выделенной мочи при этом уменьшается, иногда вплоть до анурии. Утихают эти боли после применения тепла (горячая грелка, горячая ванна), введения спазмолитиков (но-шпа, баралгин в/в, атропин п/к).
• Тупые боли в надлобковой области, иногда в крестце появляются при заболеваниях мочевого пузыря.
• Боли, появляющиеся во время мочеиспускания, жжение в уретре ощущают больные при воспалении мочеиспускательного канала.
Расстройства мочеотделения (дизурические расстройства) касаются как количества выделяемой мочи, так и самого процесса мочеиспускания.
У здорового человека мочеиспускание происходит 4-7 раз в сутки. Суточный диурез (диурез – количество мочи, выделяемое в единицу времени) – 800-1500 мл, что составляет 75% (3/4) от количества выпитой жидкости. 2/3 общего количества мочи должно выделяться днем, а 1/3 – ночью. При различных патологических состояниях диурез изменяется:
• Полиурия – увеличение суточного диуреза более 1500 мл, уменьшение менее 800 мл – олигоурия, выделение менее 50 мл мочи в сутки или отсутствие мочи – анурия. Полиурия, олигоурия и анурия бывают почечного и внепочечного происхождения.
• Частое мочеиспускание называется поллакиурией, редкое – оллакиурией.
• Преобладание ночного диуреза над дневным – никтурия.
• Болезненное мочеиспускание – странгурия.
• Невозможность опорожнить полный мочевой пузырь – ишурия.
• Непроизвольное мочеиспускание без позывов – недержание мочи (энурез).
В норме моча выходит под определенным напором и струя имеет нормальную величину. Ее утончение свидетельствует, например, о наличии препятствия в мочеиспускательном канале.
Изменение цвета мочи: см. исследование ОАМ. Бледно-желтая, почти бесцветная моча бывает при полиурии. Моча может быть мутной от примеси лейкоцитов, слизи, крови.
Отеки наблюдаются при многих почечных заболеваниях. Важно расспросить больного, где впервые появились отеки, в какой последовательности распространялись, как быстро нарастали. Почечные отеки в начальных периодах болезни в отличие от сердечных появляются на лице по утрам (одутловатость лица, «мешки» под глазами), в дальнейшем могут распространяться вплоть до анасарки.
Жалобы, связанные с повышением АД, характерны для многих почечных заболеваний. Повышение АД при болезнях почек обусловлено задержкой натрия и воды и активацией прессорной системы – ренин-ангиотензин-альдостерон (ренин вырабатывается почками, при ишемии паренхимы почек продукция его увеличивается).
Клинически почечные гипертензии существенно не отличаются от гипертонической болезни, но значительно чаще приобретают злокачественное течение. Повышается систолическое и диастолическое АД, причем диастолическое повышено особенно до высоких цифр.
При воспалительных заболеваниях почек, мочевыводящих путей, вызванных инфекцией, частым симптомом является лихорадка.
Жалобы, возникающие при почечной недостаточности: зуд кожи, неприятный запах изо рта, тошнота, рвота, понос, кровоточивость, слабость, сонливость и др. Они объясняются нарушенной способностью почек выводить из организма продукты белкового обмена – азотистые шлаки (мочевину и креатинин), которые оказывают повреждающее действие на стенки сосудов, кожу, бронхи, ЖКТ и др. органы.
При расспросе следует выявить связь заболевания с переохлаждением, предшествующей инфекцией (ангиной, скарлатиной, ОРВИ и др.). Поражение почек может развиваться на фоне аллергических реакций, лечения нефротоксическими лекарственными средствами (антибиотики-аминогликозиды и др.), токсикоза беременных, злоупотребления алкоголем, наркотиками.
Из истории жизни имеет значение информация о факторах, способствующих развитию или обострению заболеваний почек и МВП:
1. Заболевания (операции) почек и МВП в прошлом, эпизоды отеков, появления кровянистой мочи, повышения АД и др.
2. Заболевания, при которых возможны поражения почек: болезни половых органов, ДБСТ, сахарный диабет, туберкулез и др.
3. Нагноительные процессы в костях, легких, придаточных пазухах носа и др.
4. Отравления сулемой, препаратами висмута, серебра, сульфаниламидами и др.
5. Аномалии почек наследственного происхождения.
6. Отягощенный аллергический анамнез.
7. Неблагоприятные условия жизни и работы (сырость, холод, сквозняки, работа на улице), а также большие физические нагрузки, бег, тряская езда.
8. Профессиональные вредности: подъем тяжестей, работа со свинцом, ртутью, хромом, медью, ураном, органическими растворителями, ионизирующей радиацией.
9. Течение беременности, родов.
Объективное обследование
Осмотр
В первую очередь осмотр дает представление о степени тяжести состояния больного:
• крайне тяжелое, бессознательное состояние наблюдается при тяжелых поражениях почек, сопровождающихся почечной недостаточностью и уремической комой;
• удовлетворительное или средней тяжести – при более легких поражениях.
Почечные отеки различной степени выраженности. Чаще всего они локализуются на лице, что вместе с бледностью кожных покровов создает характерное facies nephritica – бледное маловыразительное лицо с отеками век, узкими глазными щелями. По мере прогрессирования заболевания появляются отеки в других частях тела, жидкость накапливается в полостях, способствуя значительному увеличению массы тела. Почечные отеки чаще на ощупь мягкие, тестоватой консистенции.
При почечной недостаточности можно увидеть следы расчесов на коже, на лице, ноздрях, шее; «уремический иней» (отложения выкристаллизовавшейся из пота мочевины); сухой обложенный язык.
Пальпация почек
Почки пальпируются глубокой бимануальной пальпацией в положении больного лежа на спине или стоя. В норме почки не пальпируются. Они становятся доступными для пальпации главным образом при нефроптозе, патологической подвижности и при увеличении размеров органа не менее чем в 1,5-2 раза.
Оценка результатов:
• почка пальпируется, форма бобовидная, поверхность гладкая, консистенция плотная, тошнота при пальпации – при опущении почки, патологической подвижности почки («блуждающая почка»);
• увеличение, мягкоэластическая консистенция бывают при гидронефрозе;
• увеличение, неровная, бугристая поверхность с одной стороны характерна для опухоли, с двух сторон – для поликистоза.
Перкуссия
Перкутировать почки у здоровых людей невозможно вследствие особенностей их расположения и прикрытия спереди петлями кишечника.
Наибольшее значение имеет симптом Пастернацкого – поколачивание ребром ладони правой кисти по левой руке, которая находится над проекцией почек (на уровне XII ребра). У здорового человека поколачивание не вызывает болевого ощущения (симптом Пастернацкого отрицательный). Положительный симптом Пастернацкого бывает при мочекаменной болезни, пиелонефрите, паранефрите. Но симптом неспецифичен, поскольку нередко отмечается также при поясничном миозите и радикулите.
Перкуторно можно определить притупление над лобком при наполнении мочевого пузыря. Перкуссию ведут от пупка сверху вниз по передней срединной линии от тимпанического звука до притупления. Если мочевой пузырь пуст, перкуторный звук в надлобковой области тимпанический, если же наполнен – тупой. При определении тупого звука в надлобковой области проводят пальпацию мочевого пузыря.
Лабораторные методы исследования
3.1. Исследование общего клинического анализа мочи
Исследование мочи имеет большое диагностическое значение не только при болезнях почек и МВП, но и при заболеваниях других органов.
Состав мочи зависит от выпитой жидкости, характера питания, физического напряжения.
Для общего клинического анализа мочи (ОАМ) собирают утреннюю порцию мочи в чистую сухую посуду после предварительного тщательного туалета половых органов и промежности. Хранить мочу до исследования можно не более 1,5ч в холодном месте. У женщин в период менструаций ОАМ не проводят.
Исследование ОАМ состоит в определении физических свойств, химического состава и в изучении микроскопической картины мочевого осадка.
Физические свойства
1. Цвет. В норме моча имеет цвет от соломенно-желтого до янтарно-желтого. Интенсивность окраски повышается при увеличении плотности мочи и уменьшается при ее снижении. Исключением является моча при сахарном диабете, когда при высокой плотности она имеет бледный цвет.
Изменения цвета мочи обусловлены как патологическими состояниями, так и многими пищевыми и лекарственными веществами, например:
• Цвет «пива» (темно-желтый) – при паренхиматозной желтухе. При механической желтухе цвет более темный с зеленоватым оттенком.
• Цвет «мясных помоев» (буровато-красный) связан с появлением измененных эритроцитов в моче при остром гломерулонефрите.
• Красный цвет – признак свежей крови в моче (при почечной колике, инфаркте почки).
• Розовый цвет бывает при употреблении в пищу свеклы, приеме аспирина.
• Оранжевый – при употреблении в пищу моркови, лечении рифампицином.
2. Прозрачность. Прозрачность свежевыпущенной мочи в норме полная. Если до начала исследования моча немного постояла, то она может стать слегка мутноватой. Мутность мочи в момент выделения может быть обусловлена присутствием большого количества солей, клеточных элементов, бактерий, слизи, жира.
3. Запах. В норме моча имеет нерезкий специфический запах. Резкий запах приобретает моча при употреблении в пищу хрена, редьки, чеснока. При бактериальном разложении на воздухе (при стоянии) или в мочевых путях моча может приобрести аммиачный запах. При сахарном диабете появляется фруктовый запах (запах прелых яблок), зависящий от присутствия кетоновых тел.
4. Относительная плотность (удельный вес). Наибольшее влияние на плотность мочи оказывает концентрация азотистых продуктов, прежде всего, мочевины. Относительная плотность мочи ориентировочно дает представление о способности почек к концентрированию. Измеряют относительную плотность урометром. У здорового человека на протяжении суток относительная плотность может колебаться в довольно широких пределах, а в утренней, наиболее концентрированной порции мочи, она равна 1018-1024 (такой удельный вес свидетельствует о достаточной концентрационной способности почек). При снижении удельного веса в ОАМ назначают пробу по Зимницкому. Низкая плотность (гипостенурия, изогипостенурия) отмечается при выделении большого количества мочи (кроме сахарного диабета) и при почечной недостаточности. Высокая плотность мочи (гиперстенурия) отмечается при сахарном диабете (из-за появления сахара в моче) и при уменьшении количества суточной мочи.
Химическое исследование
1. Реакция (pH) мочи в норме нейтральная или слабокислая 5,5-6. Кислая реакция бывает при перегрузке мясной пищей, при ацидозе, сахарном диабете, почечной и сердечной недостаточности, голодании, тяжелой физической нагрузке, лихорадке. Ощелачивание мочи бывает при овощной диете, обильном щелочном питье, алкалозе, активном воспалительном процессе в мочевыводящих путях. Длительный сдвиг реакции мочи предрасполагает к образованию камней: уратных и мочекислых при сдвиге в кислую сторону и фосфатных при сдвиге в щелочную сторону.
2. Белок. В норме основная масса белков мочи задерживается гломерулярным фильтром. Небольшое количество белка, выделяемого с мочой здорового человека, обычными лабораторными методами не улавливается.
Появление белка в моче называется протеинурией. Различают следующие формы протеинурии:
• Преренальная, связанная с усиленным распадом белка тканей, гемолизом, повышением концентрации белка в крови (при больших физических нагрузках, после интенсивной инсоляции, переохлаждения, употребления пищи, богатой белками, а также при лихорадке, ожогах, болезнях крови, некоторых отравлениях и др.).
• Ренальная протеинурия обусловлена патологией почек (поражением клубочков и канальцев), а также бывает при застойной сердечной недостаточности, при гипертонических кризах.
• Постренальная (белок выделяется из распадающихся клеток в мочевых путях) бывает при патологии МВП (воспалительные процессы, опухоли и др.). Белок может попадать в мочу из половых путей (из спермы, менструальной крови, выделений из влагалища).
При появлении в ОАМ белка производят исследование белка в моче, выделенной за сутки (проба с 3-х литровой банкой).
3. Глюкоза. В нормальной моче содержатся незначительные следы глюкозы, которые практически не обнаруживаются качественными реакциями. Глюкозурия бывает временная (выраженное эмоциональное напряжение, под влиянием адреналина, кофеина, при избыточном употреблении легкоусвояемых углеводов) и постоянная. Постоянная бывает при высоком уровне глюкозы в крови, превышающем «сахарный порог» (8,88-9,99 ммоль/л), что чаще связано с сахарным диабетом, а также бывает при нарушении секреции гормонов щитовидной железы, гипофиза, надпочечников. Глюкозу можно определить в однократной порции и в суточном количестве мочи (проба с 3-х литровой банкой).
4. Кетоновые тела. Под этим названием объединяются ацетон, ацетоуксусная и -оксимасляная кислоты. Они являются продуктами неполного окисления жиров и белков. В клинической практике наибольшее распространение получило исследование мочи на ацетон. В норме с мочой выделяются минимальные количества кетоновых тел, которые не обнаруживаются обычными качественными пробами. Ацетонурия чаще всего наблюдается при плохо компенсированном сахарном диабете. Умеренная ацетонурия выявляется при голодании (истинном и ложном), у лихорадящих больных, при некоторых отравлениях. При появлении в ОАМ мочи кетоновых тел производят исследование их в моче, выделенной за сутки (проба с 3-х литровой банкой).
5. Желчные пигменты (билирубин) в моче здоровых людей отсутствуют. Билирубинурия появляется при повышении в крови уровня прямого билирубина (при печеночной и механической желтухе). Непрямой билирубин не проходит через неповрежденный почечный фильтр и не выделяется с мочой, поэтому при гемолитической желтухе билирубинурии не наблюдается.
В кишечнике под влиянием бактерий прямой билирубин превращается в уробилиноген, большая часть которого выделяется с калом в виде стеркобилиногена, а меньшая – всасывается в кровь, а затем в виде уробилина выделяется с мочой. Результат лабораторных проб на уробилин обычно отрицательный или слабоположительный. Увеличение уровня уробилина наблюдается при поражении печеночной паренхимы (гепатиты, циррозы печени), гемолизе эритроцитов, кишечных заболеваниях, сопровождающихся усиленным всасыванием стеркобилиногена (энтериты, запоры и др.).
Микроскопическое исследование осадка мочи
Для микроскопии берут небольшое количество осадка, полученного после центрифугирования 10 мл мочи, и исследуют под микроскопом.
Различают организованный (органический) и неорганизованный (неорганический) мочевой осадок. К организованному осадку относятся эпителиальные клетки, форменные элементы крови, цилиндры, к неорганизованному – кристаллы солей.
Организованный мочевой осадок:
1. Эпителиальные клетки. Чаще представлены клетками плоского эпителия, которые попадают в мочу из мочеиспускательного канала при его воспалении или из наружных половых органов. Переходный эпителий появляется при воспалении мочевого пузыря, мочеточников, лоханок. Почечный – при остром нефрите, токсических поражениях почек. В норме почечный эпителий в моче отсутствует, плоский и переходный эпителий определяется в виде единичных клеток.
2. Лейкоциты постоянно обнаруживаются в моче здорового человека, но их количество невелико: 3-5 в поле зрения, не более 8. Лейкоцитурия и пиурия (увеличение лейкоцитов в моче свыше 50 в поле зрения) характерны для воспалительных процессов мочевой системы.
3. Эритроциты. В норме эритроциты единичные – 0-1 в поле зрения. Эритроциты могут быть неизмененными, т.е. содержащими гемоглобин, и измененными («выщелоченными»), бесцветными, свободными от гемоглобина. Эритроцитурия (гематурия) по интенсивности делится на микрогематурию, если цвет мочи не меняется, и макрогематурию, если эритроциты покрывают все поля зрения и изменяется цвет мочи. Гематурия встречается при патологии почек и мочевыводящих путей (гломерулонефрит, туберкулез почки, опухоли, МКБ, цистит, аденома предстательной железы и др.), при сердечной недостаточности, лечении антикоагулянтами, после большого физического напряжения.
4. Цилиндры представляют собой белковые или клеточные образования канальцевого происхождения, имеющие форму цилиндра. Цилиндры бывают чисто белковые (гиалиновые, восковидные), а могут иметь на белковой основе различные налипшие элементы: эпителий, эритроциты, лейкоциты – зернистые цилиндры.
Цилиндры в моче здорового человека не содержатся, лишь изредка могут встречаться гиалиновые (1-2 в препарате).
При патологии гиалиновые цилиндры обнаруживаются уже при небольшой протеинурии, даже не связанной с поражением почек, и встречаются практически при любой почечной патологии. Восковидные цилиндры обнаруживаются при значительных количествах белка в моче и свидетельствуют о тяжелых поражениях почек. Зернистые цилиндры обычно появляются в моче при воспалительных заболеваниях почек.
5. Слизи в моче здорового человека очень мало. Появляется слизь чаще при заболеваниях МВП.
6. Бактерии (бактериурия), грибы (фунгурия). При исследовании общего анализа мочи выявление бактерий не имеет существенного значения. Более информативным является подсчет микробных тел в единице объема (в 1 мл) и посев мочи с определением чувствительности микрофлоры к антибиотикам и уросептикам.
7. Жир присутствует в моче при хроническом нефрите с нефротическим синдромом, диабете, пиелонефрите и др.
Неорганизованный мочевой осадок:
Большого клинического значения неорганизованный осадок не имеет, однако некоторые соли в осадке мочи можно интерпретировать:
• Фосфаты характерны для воспаления МВП.
• Ураты встречаются при поносе, рвоте, лихорадке.
• Мочевая кислота появляется при высокой концентрации и патологически кислой реакции мочи, может быть результатом усиленного распада клеток при пневмониях, лейкозах.
• Оксалаты – при употреблении в пищу растительных продуктов, богатых щавелевой кислотой (помидоры, яблоки, виноград, апельсины и др.).
• Большое количество солей в моче при повторных исследованиях указывает на склонность к камнеобразованию.
3.2. Методы количественного учета
эритроцитов, лейкоцитов и цилиндров в моче
Для более объективного количественного учета элементов организованного осадка (эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров) используются разнообразные методы.
По методу Амбурже определяют число эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров, выделяемых с мочой за 1 мин. В норме за 1 мин с мочой выделяется до 2000 лейкоцитов и до 1000 эритроцитов.
По методу Аддиса-Каковского подсчитывают количество эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров в суточном объеме мочи. В норме в сутки с мочой выделяется до 2 млн лейкоцитов , 1 млн эритроцитов и 20000 цилиндров.
Наибольшее распространение в нашей стране получил метод Нечипоренко – метод определения эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров в 1 мл мочи. В норме в 1 мл содержится до 4000 лейкоцитов, 1000 эритроцитов, цилиндры отсутствуют или 1-2 гиалиновых.
3.3. Микробиологическое исследование мочи
Микробиологическое исследование мочи проводят при воспалительных заболеваниях органов мочевыделения до начала лечения антибактериальными средствами.
Для проведения этого исследования собирают среднюю порцию свободновыпущенной мочи в количестве 3-5 мл в стерильную посуду после тщательного туалета половых органов. Использование катетера нежелательно. Мочу доставляют в лабораторию как можно быстрее после ее получения от больного, чтобы избежать размножения находящихся в ней микроорганизмов. При невозможности немедленного исследования мочу хранят в холодильнике не более 2ч.
При исследовании мочи ориентировочным методом бактериурия отмечается описательно: кокковая или палочковая флора, в больших, умеренных или малых количествах.
Наиболее точные результаты дает бактериологическое исследование мочи: посев мочи с определением степени бактериурии по количеству выросших колоний, выделение чистой культуры, ее идентификация, определение чувствительности к антибактериальным препаратам.
Бактерии в моче здоровых людей могут встречаться в количестве не более 50000 в 1 мл (в основном микрофлора присутствует в нижнем отделе уретры). Бактериурия, равная или выше 100000 в 1 мл, указывает на наличие воспалительного процесса в органах мочевыделения.
3.4. Функциональные пробы почек
К функциональным пробам почек относят пробу по Зимницкому и пробу Реберга.
Показанием для проведения пробы по Зимницкому является снижение удельного веса в ОАМ менее 1018.
Проба по Зимницкому позволяет оценить:
• водовыделительную функцию почек (по водному балансу и соотношению дневного и ночного диуреза);
• функцию концентрации почек (по колебаниям удельного веса). Эта функция не нарушена, если разница между максимальным и минимальным удельным весом в пробе 8 и более единиц, и снижена – если разница менее 8 ед.
Проба Реберга дает возможность исследовать выделительную функцию почечных клубочков (клубочковую фильтрацию) и канальцевую реабсорбцию на основании определения клиренса эндогенного креатинина. Под клиренсом понимают объем плазмы, который целиком очищается почками от определенного вещества за 1 мин. Исследование проводится утром натощак. Больной после сна мочится в унитаз. Далее через 30 мин у него забирают кровь из вены для определения креатинина. По формуле высчитывают клубочковую фильтрацию, величина которой колеблется от 80 до 120 мл/мин.
Снижение клубочковой фильтрации наблюдается при хроническом гломерулонефрите, а также при почечной, сердечной и сосудистой недостаточности, обезвоживании организма.
По другой формуле рассчитывается реабсорбция, в норме она составляет 97-99%.
Стойкое снижение канальциевой реабсорбции отмечается при первично- и вторично-сморщенной почке, хроническом пиелонефрите, при несахарном диабете, водной нагрузке, приеме мочегонных.
3.5. Основные лабораторные синдромы при заболеваниях почек и МВП
Синдром инфекционно-воспалительного поражения почек
Имеет место сочетание лейкоцитурии (иногда до степени пиурии), бактериурии, незначительной протеинурии, возможно наличие слизи. Моча часто мутная, с хлопьями. Данный синдром может наблюдаться при уретрите, цистите, пиелонефрите.
Синдром поражения клубочков
Проявляется в сочетании протеинурии, цилиндрурии, гематурии. Моча может иметь цвет «мясных помоев» за счет измененных эритроцитов. Этот синдром характерен для гломерулонефритов.
Гематурический синдром
Отличается эритроцитурией, которая не сочетается с протеинурией и цилиндрурией. Синдром бывает при мочекаменной болезни, раке, туберкулезе почек и мочевого пузыря, инфаркте и травмах почек, тромбозе почечных вен, геморрагических диатезах, передозировке антикоагулянтов.
3.6. Исследование крови при заболеваниях почек, мочевыводящих путей
При заболеваниях почек и МВП исследуют общий клинический и биохимические анализы крови, изучая концентрацию в крови креатинина, мочевины и других компонентов остаточного азота, а также калия, натрия, кальция, магния, фосфатов, холестерина, белка крови.
Повышение в крови мочевины бывает при ослаблении выделительной функции почек, а также при наличии препятствия оттоку мочи при опухолях, мочекаменной болезни.
Повышение в крови креатинина указывает на нарушение работы почечного фильтра при почечной недостаточности.