Антихолинэстеразные средства
(М, Н - холиномиметики непрямого действия)
Эти вещества ингибируют активность фермента ацетилхолинэстеразы и продлевают влияние ацетилхолина на М- и Н-холинорецепторы. Ингибирование ацетилхолинэстеразы осуществляется за счёт взаимодействия веществ с теми же участками фермента, с которыми связывается ацетилхолин. Эта связь может быть обратимой и необратимой. (Рис.15).
А) Обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы.
Эффекты антихолинэстеразных средств в основном подобны эффектам прямых М,Н-холиномиметиков. М-холиномиметическое действие проявляется в повышении тонуса и сократительной активности гладких мышц (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, круговой мышцы радужки и др.), в усилении секреции желёз (бронхиальных, пищеварительных, потовых и др.), в возникновении брадикардии и падении артериального давления. Н-холиномиметическое действие проявляется в стимуляции нервно-мышечной проводимости. В малых дозах антихолинэстеразные средства стимулируют ЦНС, а в больших – угнетают (третичные амины).
Третичные амины (физостигмин, галантамин, ипидакрин) проникают через биологические мембраны, в том числе через ГЭБ, и оказывают выраженное влияние на ЦНС. Четвертичные аммониевые производные (прозерин, пиридостигмин, дистигмин) трудно проникают через ГЭБ.
Галантамин (нивалин) – алкалоид, содержащийся в клубнях подснежников. Выпускается в виде галантамина гидробромида. Является третичным амином, проникает через ГЭБ и обладает центральной активностью. Применяется при полиневритах, нарушениях мозгового кровообращения, полиомиелите, остаточных явлениях после травм головного мозга, полиомиелита, менингита, энцефалита, детском церебральном параличе, деменции (нарушении памяти), при миастении, атонии внутренних органов.
Аналогичными свойствами обладает Физостигмин (физостигмина салицилат), который применяется в глазной практике, при отравлениях холиноблокирующими средствами.
Ипидакрин (нейромидин) помимо блокады холинэстеразы, усиливает выброс медиатора в синаптическую щель. Используется по тем же показаниям в таблетках и ампулах.
Рис.15 Принцип действия антихолинэстеразных средств
Неостигмин (прозерин) – синтетическое ЛС, является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ и оказывает преимущественное действие в периферических тканях. Применяется при миастении, мышечной дистрофии, параличах, двигательных нарушениях, связанных с невритами, полиневритами, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря, слабой родовой деятельности, глаукоме. Прозерин устраняет эффекты М-холиноблокаторов и курареподобных средств с антидеполяризующим типом действия.
Нежелательные эффекты проявляются в виде бронхоспазма, слюнотечения, повышенной потливости, тошноты, рвоты, спастических болей в животе. Противопоказан при эпилепсии, бронхиальной астме, стенокардии, атеросклерозе, беременности.
Дистигмина бромид (убретид), Пиридостигмина бромид (калимин, местинон) – синтетические ЛС, обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу. Применяются при атонии кишечника и мочевого пузыря, миастении, параличе поперечно - полосатых мышц.
Б) Необратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы.
За счёт фосфорилирования ацетилхолинэстеразы осуществляется необратимое угнетение её активности на длительный срок. Таким действием обладают фосфорорганические соединения (ФОС), из которых медицинское применение в лечении глаукомы приобрели Фосфакол и Армин в виде глазных капель.
К группе ФОС относится также большая группа инсектицидов, применяемых в быту (хлорофос, карбофос, дихлофос и др.) для уничтожения насекомых. При их неправильном применении могут возникать отравления, имеющие следующие симптомы: миоз (сужение зрачка), слюнотечение, потоотделение, рвота, бронхоспазм, понос. Могут возникнуть судороги, психомоторное возбуждение, кома и остановка дыхания. При острых отравлениях ФОС прежде всего необходимо удалить отравляющее вещество с места введения, кожные покровы промыть 3-5 % раствором натрия гидрокарбоната. При попадании ФОС внутрь – промыть желудок, дать слабительные и адсорбирующие средства. Если ФОС поступили в кровь, то проводят форсированный диурез, гемосорбцию, гемодиализ.
В качестве функциональных антагонистов при отравлении ФОС используют М-холиноблокаторы (атропин и др.), а также реактиваторы холинэстеразы – дипироксим и изонитрозин. Они связываются с ФОС, разрушают фосфорно-энзимную связь и восстанавливают активность фермента. Эти ЛС эффективны лишь в первые минуты после отравления.