Особенности фармакокинетики лекарств у беременных, связанные с наличием плаценты.
Перинатальная и педиатрическая фармакология.
План.
1. Лекарственная терапия при беременности.
2. Лекарственная терапия у младенцев и детей.
3. Лекарственные формы и соблюдение режима приема лекарств в педиатрии.
4. Использование лекарств в период лактации.
5. Дозирование лекарств в педиатрии.
Перинатальная и педиатрическая фармакология.
1. Особенности лекарственной терапии беременных.
Особенности фармакокинетики лекарств у беременных, связанные с их фармакологическими особенностями.
1) Замедление опорожнения желудка и снижение моторики кишечника. Это приводит к увеличению всасывания лекарств в ЖКТ (т. е. к усилению их действия);
2) кровоток в бедре снижен, по сравнению с небеременной женщиной, поэтому при внутримышечном введении лекарства хуже всасываются в системный кровоток;
3) увеличение всасывания лекарств из легких (из-за повышения минутного объема дыхания);
4) увеличение объема распределения лекарств из-за накопления внеклеточной жидкости и прироста массы жировой ткани (максимальные изменения наблюдаются между 10-й и 30-й неделями беременности). В целом, это ослабляет действие лекарств;
5) увеличение элиминации лекарств через почки (из-за увеличения скорости гломерулярной фильтрации);
6) снижение метаболизма лекарств в печени (из-за торможения активности микросомальных ферментов).
Особенности фармакокинетики лекарств у беременных, связанные с наличием плаценты.
Большинство лекарств проникают через плаценту и оказывают на эмбрион и плод фармакологическое и тератогенное действие.
Степень действия препарата на плод зависит от:
1)физико-химических свойств препарата; 2) скорости его трансплацентарного переноса; 3) количества препарата, поступившего к плоду; 4)длительности действия препарата на плод; 5) особенностей распределения препарата в тканях плода; 6) стадии развития плаценты и плода; 7) эффектов комбинации нескольких лекарств.
А. Жирорастворимость. Жирорастворимые лекарства быстро проходят через плаценту в кровь плода. Например, широко применяемый при кесаревом сечении тиопентал очень быстро проходит через плаценту и может вызвать угнетение ЦНС и остановку дыхания у плода. Напротив, водорастворимые миорелаксанты: суксаметоний и тубокурарин, также применяемые при кесаревом сечении, медленно проходят через плаценту и попадают в плод в очень низких концентрациях. Однако, если градиент концентрации водорастворимых лекарств между матерью и плодом достаточно велик, они попадают в кровь плода в достаточных для неблагоприятного действия концентрациях. Например, салицилаты почти полностью ионизированы. Но небольшие их количества неионизированы, высокогидрофобны и быстро проходят через плаценту.
Б. Размер молекул. Лекарства с молекулярной массой 250 – 500 легко проходят через плаценту; 500 – 1000 – с большим трудом; > 1000 – очень плохо. Например: антикоагулянт гепарин. Очень большая водорастворимая молекула. Он не опасен при беременности (не проникает через плаценту). Другой антикоагулянт варфарин – тератоген. Противопоказан в первом триместре беременности.
Исключение из правила относительно размера молекул. Антитела и некоторые полипептиды матери, являющиеся большими молекулами, проходят через плаценту неизвестным селективным механизмом.
Связывание с белками. 1) Скорость переноса через плаценту высокогидрофобных соединений (например, газообразных общих анестетиков существенно не зависит от связывания их с альбумином. Она в большей степени зависит от плацентарного кровотока.
2) Скорость переноса через плаценту водорастворимых веществ незначительна. При их связывании с белками плазмы беременной она замедляется в еще большей степени. [Примечание. Сульфаниламиды, барбитураты, фенитоин и местные анестетики связываются сильнее с белками плазмы матери, чем плода из-за пониженной связывающей способности последних]. Стрессы и токсикозы беременности повышают проницаемость плаценты. У женщин с сахарным диабетом и гипертонией снижается как поступление лекарств к плоду, так и их выведение из организма плода с оттекаемой кровью, поэтому скорость и наступления эффекта и силу эффекта трудно предсказать.