Лекарства, как причина тератогенных эффектов.
Наиболее часто беременные женщины принимают антибиотики, анальгетики, снотворные, седативные, отхаркивающие, антигистаминные, противорвотные и антацидные средства. Термин “мутаген” означает вещество, повреждающее ДНК клеток плода. Любой мутаген является тератогенным веществом, но не каждое тератогенное вещество является мутагенным. По риску тератогенного или эмбриотоксического действия лекарства делятся на 5 групп:
1. Очень опасные (категория X) – риск применения лекарств при беременности всегда больше, чем их польза. После применения этих лекарств прерывание беременности обязательно:
- противоопухолевые средства: циклофосфамид, винбластин, метотрексат и др. Вызывают множественные тяжелые уродства. Их неблагоприятное влияние на зачатие сохраняется у мужчин 3 месяца, у женщин 1 год после курса лечения ими;
- непрямые антикоагулянты (риск кровоизлияний и кровотечений у плода, отменить за месяц до родов, тератогенное и эмбриотоксичное действие) – хондродисплазии, гипоплазия седла носа;
- эстрогены, гестагены и пероральные контрацептивы (риск рака половых органов у девочек, феминизация мальчиков) – все триместры.
2. Опасные (категория D) – тератогенное или токсическое действие на плод в определенных дозах или определенные периоды беременности. Эти вещества применяются беременным женщинам только в некоторых клинических обстоятельствах, когда риск их использования может быть оправдан лечебным эффектом:
- противоэпилептические средства (вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепин). Все они обладают выраженным тератогенным действием (расщепленная губа и небо). При эпилепсии у беременных обычно назначают бензодиазепины и фенобарбитал (но в этом случае существует риск угнетения дыхания плода и развитие лекарственной зависимости);
- препараты лития (сердечно-сосудистые дефекты);
- нейролептики (повышен риск экстрапирамидных расстройств, гепатотоксичности и ретинопатии);
- пероральные противодиабетические средства (риск длительной гипогликемии у новорожденных);
- пеницилламин (тератогенность);
- тамоксифен (тератогенность, выкидыш);
- игибиторы АПФ (повреждение почек у плода);
-НПВС (торможение синтеза простагландинов приводит к преждевременному закрытию боталлового протока с развитием легочной гипертензии, кровотечения у плода и перенашивание беременности). Относительно безопасны парацетамол и небольшие дозы аспирина;
- тетрациклины в больших дозах могут вызвать желтую дистрофию печени, а даже в малых дозах – нарушения роста костей и зубов, нарушение цвета зубов;
- аминогликозиды (ототоксичность). Особенно опасен стрептомицин. По жизненным показаниям у беременных допустимо применение гентамицина и канамицина;
- хлорамфеникол (левомицетин) вызывает серый синдром новорожденных, коллапс;
- безопасны при беременности пенициллины, цефалоспорины, эритромицин, линкомицин, фузидин. На 4-8 месяце можно применять ко-тримоксазол и др. сульфаниламиды;
- противомалярийные (гидроксихлорохин, хлорохин). Они приводят к ретинопатии и глухоте новорожденных;
- глюкокортикоиды (расщепление неба, недостаточность коры надпочечников);
- антитиреоидные средства (йодиды, метимазол, пропилтиоурацил). Они вызывают у новорожденных гипотиреоз;
- курение (задержка роста, недонашивание беременности, синдром внезапной смерти новорожденного);
- спирт этиловый (риск алкогольного синдрома плода у алкоголичек) в I и II триместр (поражение ЦНС, нарушения роста, развития лица);
-анксиолитики (угнетение дыхания плода и развитие лекарственной зависимости);
- стимуляторы ЦНС (кокаин, амфетамины и фенциклидин): нарушение поведенческих реакций и развития новорожденного;
- метронидазол (доказана тератогенность у животных);
- опиоиды (риск наркомании при длительном использовании их матерью;
- вакцины, живые вирусы – риск вирусных инфекций.
3. Потенциально опасные, согласно результатам опытов на животных (категория С), например:
- сульфаниламиды (они вытесняют билирубин из связи с белками плазмы крови, что увеличивает риск желтухи новорожденных с билирубиновой энцефалопатией). При врожденном дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы развивается гемолитическая анемия новорожденных;
- противопаркинсонические средства;
- антидепрессанты (заторможенность, гипотермия и абстинентный синдром у новорожденных);
- хинин (тромбоцитопения);
- бета-блокаторы вызывают брадикардию у плода;
- мочегонные вызывают электролитные нарушения у плода.
4. Безопасны согласно опытам на животных (категория В). Примеры: ацетилцистеин, кромолин-натрий, ипратропий, флюоксетин, бета-лактамные антибиотики, макролиды.
5. Безопасны согласно результатам их применения у людей (категория А). Пример: парацетамол.
Заболевания матери как причина тератогенности. Это основная причина (≈ 95 % всех случаев). Особенно сахарный диабет, фенилаланинкетонурия, краснуха и др.
Механизмы тератогенного действия химических веществ:
Механизм 1. Прямое действие на ткани беременной с развитием опосредованного повреждающего действия на ткани плода.
Механизм 2. Нарушение проникновения кислорода или питательных веществ через плаценту с повреждением тканей плода с быстрым метаболизмом.
Механизм 3. Прямое повреждение процессов дифференциации в развивающихся тканях плода. [Например, витамин А (ретинол) регулирует процессы дифференциации в нормальных тканях. А его аналоги: изотретиноин и этритинат – мощные тератогены (нарушают процессы дифференцировки тканей плода).
Механизм 4. Дефицит эндогенных веществ в тканях плода. [Например. Добавление фолиевой кислоты в диету беременных снижает риск развития дефектов нервной трубки (spina bifida) у новорожденных).
Вещество является тератогеном, если:
1) доказано его селективное действие на органы-мишени (то есть вызывает характерные уродства);
2) вызывает эффекты на определенной стадии развития плода (то есть в период закладки органов-мишеней);
3) действие дозозависимое.