III. Эндотелиальные факторы, влияющие на сосудистый тонус, АД и местный кровоток. Ауторегуляция.
Регуляция сосудистого тонуса
I. Нервная регуляция сосудистого тонуса: осуществляет сосудодвигательный центр (СДЦ). Он представлен в различных отделах (кора, гипоталамус, продолговатый мозг, спинной мозг). Это сложное функциональное объединение двух систем: прессорно-гипертензивной и депрессорно-гипотензивной.
- Регуляция АД при сложных поведенческих реакциях осуществляется корковыми и лимбическими структурами.
- На оборонительные, предстартовые ноцицептивные раздражители отвечают центры продолговатого мозга, они обуславливают быстрое > АД, ЧСС.
- Спинномозговые вазомоторные центры определяют распределение крови между органами.
Доказано, что в нервной системе преобладают механизмы, стимулирующие системы кровообращения, тонус сосудов. Депрессорных нейронов в мозговых центрах в 4 раза меньше, чем прессорных. Депрессорная система перенапрягается и истощается раньше, чем прессорная при различных патологических состояниях. Поэтому при многих заболеваниях головного мозга, его органических повреждениях преобладает симпатическая вазоконстрикторная доминанта и > АД. Считается, что повседневным диспетчером АД является бульбарный прессорный центр. В норме он посылает прессорные импульсы к сосудам.
Работа нервных механизмов регуляции АД:
1. В дуге аорты, каротидном синусе, легочных и полых венах располагаются барорецепторы, которые возбуждаются при >АД и посылают тормозную импульсацию в СДЦ ОПС. Кроме того, рефлекторно возникает брадикардия < сердечного выброса. Это приводит к снижению АД. Однако, при снижении АД меньше 60-70 мм рт. ст. этот механизм отключается.
2. При < АД до 80 мм рт. ст. хеморецепторы аорты и сонных артерий регистрируют О2 и СО2 стимулируют вазомоторный центр и СНС. При АД < 40 мм рт. ст. этот механизм исчерпывается.
3. дальнейшее падение АД ишемия вазомоторного центра в продолговатом мозге резко > вазоконстрикторная активность > сердечный выброс, системное АД нормализуется за счет централизации. Этот механизм – последний рубеж за сохранение кровообращения на жизненно необходимом уровне.
Указанные механизмы имеют различные временные характеристики. Все три нейрогенных механизма обеспечивают эффект в течение нескольких секунд после внезапного перепада АД. Остальные более длительные.
II. Эндокринная регуляция сосудистого тонуса:
1. Прессорная:
1.1 Катехоламины – норадреналин (НА) и адреналин. Продуцируются мозговым слоем надпочечников (НА - нейромедиатор, а мозговой слой надпочечников – это трансформировавшийся в филогенезе симпатический ганглий). Поэтому говорят о симпатоадреналовой системе.
а) Норадреналин – возбуждает -адренорецепторы вызывает сужение сосудов, преимущественно конечностей, ЖКТ, почек. Это приводит к > АД;
б) Адреналин – возбуждает - и (возбуждение -рецепторов > тонуса миокарда, > ЧСС, расширение сосудов (в миокарде)). Адреналин повышает АД, хотя менее длительно, чем НА.
Катехоламины играют важную роль в повышении АД при различного рода стрессах, когда активизируется функция надпочечников. Их роль хорошо выявляется при патологии надпочечников – кровоизлияниях, инфекционно-токсических поражениях. В этих ни компенсаторные реакции с участием других органов и систем, ни интенсивная терапия не в состоянии вывести больного из торпидного коллапса. Спонтанные выбросы катехоламинов при развитии гормонально активных опухолей.
1.2 Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Гуморальный и тканевой пулы. Анатомическая основа ее - ЮГА (юкста – около, близко прилегающий).
Ренин
В клетках ЮГА вырабатывается проренин, который, попадая в кровь, превращается в ренин (фермент). Ренин действует на 2-глобулин крови (ангиотензиноген) ангиотензин-I (под действием АПФ) ангиотензин-II, один из самых мощных сосудосуживающих агентов (особо чувствительны сосуды самих почек).
Вазоконстрикторное действие ангиотензина-II (А-II) обусловлено 2 механизмами – прямым и опосредованным:
а) прямое – через специфические рецепторы, вызывая сокращение гладких мышц резистивных сосудов;
б) опосредованное – А-II и продукты его распада – А-III и А-IV имеют сходство с тропными гормонами т воздействуя на соответствующие рецепторы в надпочечниках, стимулируют образование альдостерона. Усиливая реабсорбцию в клетках, он способствует задержанию воды в организме и > АД.
Секреция ренина клетками ЮГА стимулируется тремя разнородными факторами:
а)механический – величина перфузионного АД почки;
б)ионный – повышение % Na в дистальных канальцах, т.е. когда существует угроза потери этого электролита;
в)нейрогуморальный – повышение тонуса симпатической нервной системы и % катехоламинов в крови (активация 1-адренорецепторов).
Из механизмов торможения в последние годы обнаружен генетически запрограммированный по типу обратной связи – А-II / выброс ренина.
Долгое время считали, что РААС представлена исключительно в почках. Однако исследования показали наличие полноценной РААС в стенке сосудов, сердце, мозговой ткани. В эндотелии обнаружен A-I, A-II, A-III, АПФ.
Кроме того, был установлен полиморфизм рецепторов к A-II и A-III. Через рецепторы А-I контролируется тонус сосудов, а также выработка специфических цитокинов – факторов роста (TGF- или ТФР).
Т.е. оказалось, что ангиотензины участвуют в патогенезе различных гипертоний не только за счет 1) вазоконстрикторного и 2) альдостеронового механизма, но и за счет 3) усиления пролиферации и разрастания клеточных элементов в сосудистой стенке, миокарде. Этот механизм играет роль в развитии гипертрофии миокарда.
Основное различие между тканевым и гуморальным пулами РААС в том, что последний (ЮГА) обеспечивает краткосрочные эффекты системной гемодинамики, а тканевой – регулирует более долговременные местные сосудистые реакции.
У 47 % больных ГБ отмечается > уровень ренина в крови. Гипертония с высоким содержанием ренина сопровождается большим числом осложнений (инфаркт миокарда, мозговые нарушения). Для лечения такого вида гипертоний применяются современные препараты, являющиеся блокаторами ангиотензивных рецепторов и ингибиторами АПФ.
Альдостерон
Гормон коры надпочечников, дополнитель и усилитель РАС. Обладает способностью активизировать выведение почками К+ и задержку Na+. Самый активный в отношении реабсорбции Na+ минералокортикоидный гормон (кортикостерон и ДОК). Избыток Na+ инициирует выделение вазопрессина (АДГ) задержка воды, Na+ проникает в стенку сосудов набухание, отек сужение > АД. Кроме того, в стенке > содержание Са2+. Это > ее констриктивный потенциал. Альдостерон играет важную роль в развитии так называемых «гипертензий объема» с > ОЦК, сердечного выброса. Известно заболевание (Конн, 1955г.), связанное с опухолью надпочечников – первичный гиперальдостеронизм. Возможно развитие вторичного гиперальдостеронизма при заболеваниях печени, т.к. здесь происходит инактивация данного гормона.
1.3 Вазопрессин (антидиуретический гормон). Синтезируется в гипоталамусе, в кровь поступает из гипофиза. На синтез и освобождение АДГ влияют: 1) остроразвивающееся < АД; 2) > осмолярность плазмы; 3) объем внеклеточной жидкости.
Влияние на АД:
а) прямой вазоконстрикторный эффект через V1-рецерторы на гладких мышцах;
б) через почечные V2-рецепторы – увеличение реабсорбции воды (в дистальных отделах канальцев);
в) потенцирует действие на сосуды А-II и НА, > содержание Са2+ в гладкомышечных клетках.
1.4 Адренокортикотропный гормон. Повышает АД опосредованно, через усиление секреции глюко- и минералокортикоидов надпочечниками (кортизол, альдостерон).
2. Депрессорная:
2.1 Предсердный натрийуретический фактор – ПНУФ. Было обнаружено, что растяжение предсердий приводит к усилению экскреции Na+ почками. Вскоре был выделен, а затем синтезирован ПНУФ. Он образуется в секреторных кардиомиоцитах преимущественно правого предсердия (есть в желудочках, сосудах, ЦНС). Действует на клетки-мишени через специфические рецепторы.
Механизм действия: а) в почках > натрийурез и диурез (> клубочковую фильтрацию и < реабсорбцию Na+ ); б) вызывает вазодилятацию (< тонус гладких мышц); в) подавляет активность некоторых прессорных систем (антагонист РААС, снижает активность СНС, тормозит секрецию вазопрессина).
Основной активатор секреции атриопепдида – растяжение стенок предсердий. Кратковременное > % ПНУФ < АД за счет < преднагрузки и сердечного выброса. Длительный эффект обусловлен < ОПС. Разработка пероральных ПНУФ считается перспективной для больных с ХСН.
2.2В последние годы доказано наличие еще одного натрийуретического фактора,отличающегося от предсердного гормона. Это ингибитор Na+/K+ -АТФазы, который выделяется в гипоталамусе и обнаружен в крови – ГНУФ. По структуре и механизму действия похож на сердечные гликозиды. Факторы, влияющие на его выработку: 1) ОЦК; 2) объем внеклеточной жидкости. Натрийурез обусловлен < реабсорбции Na+.
2.3Клиницистам хорошо известно, что ГБ возникает у женщин репродуктивного возраста значительно реже, чем у мужчин. В экспериментах показано, что эстроген приводит к релаксации коронарных артерий кролика.
Выражен половой деморфизм активности РААС – у мужчин ее уровень на 1/3 выше. В климактерический период этот показатель приближается к мужскому. Заместительная терапия эстрогеном нормализует АД. Т.о. считается, что женские половые стероиды влияют на центральные нервные механизмы, контролирующие АД.
III. Эндотелиальные факторы, влияющие на сосудистый тонус, АД и местный кровоток. Ауторегуляция.
Механизм локальной ауторегуляции направлен исключительно на адаптацию местного кровоснабжения реальным условиям гемодинамики. Поэтому в экстремальных и патологических условиях, в интересах системного кровоснабжения он подчинен интегральным механизмам.
Фундаментальное открытие последних лет – выяснение роли эндотелия в регуляции тонуса сосудов и механизме развития гипертонических состояний. Известно, что показатели системного кровообращения – минутный объем и АД в течение суток постоянно меняются в зависимости от реальной потребности органов и тканей; т.е. их физиологическое состояние определяет объем местного кровотока, уровень которого в свою очередь регулируется достаточно автономными регионарными механизмами.Среди них главная роль принадлежит эндотелию сосудов. Ярким клиническим примером, показывающим значение ауторегуляции является коарктация аорты. При этом устанавливается разница в АД ниже и выше сужения, несмотря на одинаковую гуморальную регуляцию. Со временем, за счет автономных регионарных механизмов перфузия органов выше и ниже коарктации выравнивается, приближаясь к нормальной.
Механизмы ауторегуляции:
1. Гистометаболический –на тонус сосудов (расширяют их) оказывают влияние метаболиты: СО2, молочная кислота, ионы К+, Н+, продукты распада АТФ и т.д. Считается, что большинство из них действуют через NO.
2. Кислородзависимый – гладкие мышцы расслабляются при < О2 (гипоксии) даже в отсутствии химических агентов.
3. Паракринный – в клетках эндотелия вырабатываются вещества, которые действуют на тонус сосудов:
а) РААС. В эндотелии вырабатываются и присутствуют все элементы РААС - ангиотензиноген, АПФ, ренин. РААС выполняет те же функции – вазоконстрикция, активация роста клеток сосудистой стенки. Отличия между тканевым и эндокринным пулами РААС – циркулирующий пул обеспечивает в большей степени эффекты системной гемодинамики (краткосрочные), а тканевой – долговременные, местные.
б) Продукция вазоактивных простагландинов (они синтезируются практически всеми клетками, кроме эритроцитов и лимфоцитов). Исходный продукт - арахидоновая кислота. В эндотелии крупных сосудов – преимущественно присутствует простациклин, в более мелких сосудах – ПГЕ2, ПГF2, тромбоксан А2. ПГЕ2 - сосудорасширяющее действие. Тромбоксан – сокращение.
в) Выработка эндотелиального вазоконстрикторного фактора – эндотелина.резко усиливается при патологических состояниях – гипоксии, повреждениях интимы.
г) Оксид азота (NO) –эндотелиальный релаксирующий фактор, образуется спонтанно и формирует базовый сосудистый тонус.
Кроме указанных выше механизмов в регуляции регионарного тонуса сосудов принимает участие ряд биологически активных веществ, образование которых происходит в тканях постоянно, но > при патологии. Это кинины (среди них наиболее активный - брадикинин), ацетилхолин (нейромедиатор), гистамин, субстанция Р. все они обладают сосудорасширяющим действием, но опосредуется оно через NO.
Таким образом, все вазоконстрикторные и вазодиляторные механизмы, как местного, так и центрального (нервно-эндокринного) уровня замыкаются на эндотелии сосудов. Эндотелий считается «маэстро регуляции», принимающим важное участие в формировании системных сосудистых реакций, в т.ч. и АД.
IV. Почки –важнейший участник регуляции системного АД, поскольку его величина в решающий мере определяет их главную – выделительную функцию.
Диапазон АД, в пределах которого почки способны поддерживать эту функцию(т.е. сохранять постоянный почечный кровоток и фильтрацию) – чрезвычайно широк (от 90 до 190 мм рт. ст.). В этих пределах почки используют все свои механизмы влияния на системное кровообращение и АД.
Только в условиях катастрофического падения кровообращения при коллапсе, почки, жертвуя своей функцией, предельно ограничивают перфузию, обеспечивая централизацию кровообращения. Тяжесть коллапса оценивают по длительности прекращения диуреза.