Слайд 12. Генетика фармакодинамики клопидогрела
Рецептор тромбоцитов P2Y12 находится на поверхности клеток и отвечает за связывание АДФ одного из важнейших природных индукторов агрегации тромбоцитов. P2Y12 связан с Gi-белком, при активации которого происходят изменение содержания цАМФ и активация различных клеточных эффекторов, таких как фосфоинозитид-3-киназы, Akt/протеин киназы В, Src-тирозинкиназ, G-белка управляемых калиевых каналов и др. За счёт образования устойчивой дисульфидной связи между активным метаболитом клопидогрела и рецептором P2Y12 последний оказывается блокированным, что приводит к снижению агрегации в ответ на АДФ. Однако различные аллельные варианты гена P2Y12 могут приводить к изменению конформации рецептора, изменению степени связывания с активным метаболитом и в конечном итоге к изменению агрегации тромбоцитов.
Слайд 13.
Было выявлено 5 различных полиморфизмов гена P2Y12 у 98 здоровых добровольцев. 4 варианта полиморфизма были сцеплены между собой, что в результате позволило выявить два гаплотипа H1 и H2 с частотой аллелей 0,86 и 0,14, соответственно. Аллель H2 ассоциировался с большей АДФ-индуцированной агрегацией тромбоцитов, чем аллель Н1. В другом исследовании носители полиморфизма С34Т гена P2Y12 имели повышенный риск цереброваскулярных осложнений в группе пациентов с атеросклерозом сосудов нижних конечностей, получавших клопидогрел.
Генерики клопидогрела и их фармакогенетика
Слайд 14.
Под генериком подразумевают воспроизведенный лекарственный препарат, обладающий доказанной био- и терапевтической эквивалентностью оригинальному лекарственному препарату. Одним из преимуществ генериков является их более низкая стоимость по сравнению с оригинальными препаратами, что особенно актуально при длительной терапии. Изучалась фармакогенетика первого из зарегистрированных в РФ генериков клопидогрела — препарата ЗилтR (КРКА, Словения). Проводился анализ эффективности терапии Зилтом у больных, перенесших ИМ, в зависимости от генетических вариантов цитохромов P-450 CYP3A и тромбоцитарных рецепторов для АДФ, фибриногена, коллагена. В качестве контроля эффективности антиагрегантной терапии была измерена АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов фотометрическим методом по Борну (основан на специфичной реакции АГ-АТ и позволяет регистрировать активацию клеток на молекулярном уровне). Пациенты были генотипированы по следующим полиморфизмам: А-293G CYP3A4, G6986A CYP3A5, C18T и G36T P2Y12, Leu33Pro GPIIIa, C-154T и T13254C GPVI,C807T GPIa.
Слайд 15.
Носители мутаций G36T P2Y12, C-154T и T13254C GPVI, C807T GPIa и лица с отсутствием протективного аллеля T18 P2Y12, изначально показывая более высокую степень агрегации, более эффективно ее снижали. Исключение составила мутация Leu33Pro GPIIIa, при которой не уменьшилась степень агрегации тромбоцитов. Была обнаружена более высокая эффективность клопидогрела у лиц с мутацией А293G CYP3A4, отвечающей за повышение уровня экспрессии гена и количества фермента.
Слайд 16.
В другой работе у 60 больных ИБС с гиперлипидемией и сопутствующей язвенной болезнью желудка в стадии ремиссии также оценивали эффект генерического препарата клопидогрела (ЗилтR; КРКА, Словения) в дозе 75 мг/сут на фоне липидснижающей терапии симвастатином (Вазилип; КРКА, Словения) в зависимости от генетических вариантов цитохромов P-450 CYP2С9, CYP2C19 и тромбоцитарных рецепторов P2Y12 и GPIIIa. Дезагрегантное действие клопидогрела в дозе 75 мг/сут оценивали по данным спонтанной и индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов исходно, через 5 дней и 2 месяца терапии. В отсутствие нагрузочной дозы дезагрегантный эффект клопидогрела на пятый день приема был выражен умеренно. Через 2 месяца лечения у 80% больных агрегация нормализовалась, а у 20% пациентов сохранялись повышенные значения агрегации. Однако у большинства (7 человек) из этих 12 больных спонтанная агрегация исчезла, а АДФ-индуцированная - значительно снизилась. И хотя она не достигла пределов нормальных значений, это свидетельствует о способности препарата воздействовать на свою фармакологическую мишень.
Слайд 17. Заключение
В настоящее время резистентность к терапии клопидогрелом представляет собой серьезную проблему. В развитии резистентности большую роль играют генетические факторы, связанные с метаболизмом клопидогрела, среди которых аллельные варианты гена цитохрома CYP2C19 занимают по значимости первое место. Вклад других генов менее изучен. Генерик клопидогрела (Зилт) обладает различными фармакодинамическими параметрами, в частности влиянием на агрегацию тромбоцитов, в зависимости от генного полиморфизма.