ГИПОПЛАСТИЧЕСКИЕ (АПЛАСТИЧЕСКИЕ) АНЕМИИ
Сущность гипопластической (апластической) анемии состоит в резком угнетении костномозгового кроветворения, что сопровождается снижением количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Известна также парциальная форма гипопластической анемии с угнетением образования только эритроцитов.
Апластическая анемия (АА) - относительно редкое заболевание. Его регистрируют с частотой около 0,5 случая на 100 тыс. населения. По мере увеличения возраста пациентов от одного года до 20 лет число случаев болезни увеличивается. Различий в частоте заболевания среди лиц в возрасте от 20 до 60 лет не обнаружено, но после достижения возраста 60 лет число больных увеличивается. В некоторых семьях существует генетическая предрасположенность к болезни.
Этиология
К резкому угнетению костномозгового кроветворения приводят различные причины:
• внешние факторы, оказывающие миелотоксическое действие (инфекционные заболевания, ионизирующая радиация, цитостатические препараты и другие лекарственные средства, различные химические вещества);
• внутренние (эндогенные) причины (влияние токсических веществ при уремии, гипотиреозе и др.);
• аутоагрессия и образование антител к кроветворным клеткам;
• идиопатические формы, когда не удается обнаружить никаких причин развития анемии (у 50% больных).
Патогенез
Механизм развития гипоплазии (аплазии) костного мозга окончательно не выяснен. Предполагают несколько механизмов развития АА:
• поражение полипотентной стволовой клетки костного мозга;
• подавление кроветворения, связанное с воздействием иммунных механизмов (клеточных, гуморальных);
• нарушения функционирования элементов микроокружения;
• дефицит факторов, стимулирующих кроветворение.
Содержание веществ, непосредственно участвующих в процессе кроветворения (железо, витамин B12, протопорфирин), не снижено, но они не могут быть использованы кроветворной тканью.
Клиническая картина
Клиническая картина болезни чрезвычайно разнообразна, в основном связана с цитопенией и зависит от степени ее выраженности. Существуют переходные формы заболевания - от частичного угнетения кроветворения до выраженной аплазии костного мозга.
Клиническая картина представлена тремя основными синдромами: цитопеническим, септико-некротическим и геморрагическим. Их различная выраженность обусловливает разнообразие данных, получаемых на различных этапах диагностического поиска.
На первом этапе диагностического поискаобнаруживают такие неспецифические признаки, как повышенная утомляемость и слабость. Часто больные адаптируются к анемии и обращаются к врачу лишь при развернутой картине болезни. Геморрагический синдром манифестирует различными кровотечениями (носовыми, маточными) и образованием кровоподтеков.
На втором этапев начальных стадиях болезни, а также при хроническом течении обнаруживают лишь умеренную бледность кожного покрова и видимых слизистых оболочек, иногда - кровоподтеки. При остром течении кроме выраженной бледности отмечают значительный геморрагический синдром, некроз слизистых оболочек и высокую лихорадку. Различные воспалительные заболевания (пневмония) сопровождаются характерными симптомами. Печень и селезенка обычно не увеличены, но при обнаружении антител к эритроцитам (аутоиммунная форма болезни) возможны умеренная спленомегалия, а также легкая желтушность кожи и склер, что связано с существованием гемолитического компонента.
Основным считают третий этап диагностики.В периферической крови определяют выраженную анемию (обычно - нормохромную). Содержание гемоглобина снижается до 20-30 г/л. Количество ретикулоцитов уменьшается, что свидетельствует о гипорегенераторном состоянии костного мозга. Характерны выраженная лейкопения и гранулоцитопения. Число лимфоцитов не изменено. Количество тромбоцитов иногда снижается до нуля. В большинстве случаев значительно увеличивается СОЭ (до 30-50 мм/ч).
В костном мозге уменьшено содержание миелокариоцитов (клеток красного костного мозга, содержащих ядро), увеличено число лимфоцитов, тучных и плазматических клеток. Мегакариоциты могут полностью отсутствовать. При гистологическом исследовании костного мозга обращает на себя внимание почти полное исчезновение костномозговых элементов и их замещение жировой тканью.
Содержание железа в крови у большинства больных увеличено, а насыщение трансферрина железом достигает практически 100%.
Диагностика
Диагностика заболевания основана на данных цитологического анализа периферической крови и цитоморфологического исследования костного мозга. При подозрении на АА обязательно выполнение трепанобиопсии. Необходимо провести дифференциальную диагностику с рядом заболеваний, сопровождающихся цитопенией: дебютом ОЛ, метастазами рака в костный мозг и костномозговой формой ХЛЛ. Панцитопения у пожилых людей также может быть признаком В12ДА, но при этом в костном мозге обнаруживают мегалобласты. При патоморфологическом изучении трепаната отмечают гиперплазию костного мозга в противоположность аплазии при АА. Следует подчеркнуть, что диагноз АА - диагноз исключения, устанавливаемый лишь в том случае, если перечисленные причины развития аплазии полностью исключены.
Течение
Согласно международным критериям, принято выделять две основные формы АА. Критерии тяжелой формы: количество нейтрофилов в периферической крови менее 0,5х109/л, тромбоцитов - менее 20х109/л, ретикулоцитов - менее 10%. При исследовании костного мозга отмечают выраженное снижение клеточности или умеренную гипоплазию с количеством гемопоэтических клеток менее 30%. Если показатели периферической крови соответствуют хотя бы двум критериям, а результаты исследования костного мозга - одному, то можно диагностировать тяжелую форму АА. При нетяжелой форме заболевания прогноз намного лучше (все перечисленные показатели изменены существенно меньше).
Формулировка развернутого клинического диагноза АА (гипопластической анемии) должна включать следующие компоненты:
• название анемии (в данном случае АА);
• характер течения (острый, подострый, хронический);
• наиболее выраженные синдромы (геморрагический, септико-некротический);
• осложнения.
Лечение
Лечение АА - непростая задача, включающая:
• ликвидацию (ограничение) контакта больного с лицами, страдающими инфекционными заболеваниями (в том числе и неспецифическими);
• устранение воздействия этиологического фактора (например, лекарственных или химических средств, если доказана связь между их приемом и развитием болезни);
• трансфузионную терапию;
• спленэктомию;
• введение иммуноглобулина антитимоцитарного;
• применение глюкокортикоидов и циклоспорина;
• трансплантацию костного мозга.
Объем перечисленных мероприятий при разном течении болезни неодинаков, но проведение части из них обязательно для всех больных.
Больного АА, особенно при содержании гранулоцитов менее 0,5х109/л, изолируют в специально выделенную палату с боксом, где медицинский персонал меняет обувь и одежду. Кожу пациента обрабатывают антисептическим мылом; обязательна санация ротовой полости. Для ликвидации кишечной микрофлоры назначают неадсорбируемые антибактериальные препараты. Для уменьшения менструальных кровопотерь рекомендовано длительное применение средств, уменьшающих кровопотерю или полностью прекращающих менструации (гормональные комбинированные препараты).
При глубокой анемии переливают эритроцитарную массу или отмытые эритроциты. При количестве тромбоцитов 20х109/л или геморрагическом синдроме проводят трансфузии тромбоцитарной массы.
При нетяжелой форме эффективна спленэктомия, так как селезенка - орган, в котором образуются антитела, участвующие в цитотоксических реакциях. Эффект спленэктомии возникает не сразу.
При тяжелой форме АА эффективен иммуноглобулин антитимоцитарный. Препарат вводят внутривенно в течение 5-8 дней. Пятилетняя выживаемость после лечения им составляет 50-70%. Применение иммуноглобулина антитимоцитарного сочетают с назначением циклоспорина - препарата, влияющего на функцию лимфоцитов посредством подавления образования и секреции лимфокинов. Возможно, иммуносупрессивный эффект циклоспорина обусловливает подавление продукции антител против клеток костного мозга и периферической крови. Сначала назначают внутривенное введение препарата, а затем - прием внутрь.
При тяжелой форме АА рекомендована трансплантация костного мозга от HLA-совместимого донора. Показания к ней ограничены возрастом (не старше 40 лет).
Прогноз
При нетяжелой форме АА прогноз более благоприятный. Выполнение спленэктомии и применение иммуноглобулина антитимоцитарного обусловливает пятилетнюю выживаемость около 80% больных. При тяжелой форме заболевания прогноз значительно хуже: в течение 6 мес умирают 50% больных; в течение года живут лишь 20% пациентов.
Профилактика
Исключают контакт с различными внешними факторами (ионизирующая радиация, бензол, цитостатические средства). Меры первичной профилактики идиопатической формы аплазии костного мозга неизвестны.