Клиническое исследование в параллельных группах
ВВЕДЕНИЕ В ДОКАЗАТЕЛЬНУЮ МЕДИЦИНУ
Понятие «доказательная медицина» предложено учеными из университета Мак-Мастера г. Торонто (Канада) в 1990 г. Доказательная медицина – это технология сбора, анализа, обобщения и интерпретации медицинской информации, позволяющая принимать научно доказательные решения по профилактике, диагностике, лечению заболеваний и организации здравоохранения.
Доказательная медицина – подход к оказанию медицинской помощи, которое предусматривает накопление, интерпретацию, и интегрирование надежных, важных и применимых обоснованных доказательств, происходящих из клинических случаев, клинических наблюдений, клинических исследований. Лучшее доступное обоснованное доказательство, исходя из обстоятельств и предпочтений пациента, применяется к нему, для улучшения качества клинических решений».
В настоящее время доказательная медицина является основополагающим инструментом для принятия решения о выборе медицинской технологии более чем у 80% медицинских работников в Европе и США. Причем центром принятия решений является не мнение авторитета или укоренившиеся традиции, а специалист-медик (ученый, врач, провизор) – ответственный и компетентный, информированный и критически мыслящий.
Долгое время в медицине существовали два направления – теоретическое и эмпирическое. Представители первого видели свою задачу в накоплении знаний об устройстве человеческого организма и механизмах развития болезней. Сторонники эмпирического направления, напротив, скептически относились к любым теориям и считали основой медицины не наблюдение за больным.
Сегодня используются оба подхода: теоретический – в лаборатории, эмпирический – у постели больного, и оба они необходимы. Лабораторные исследования способствуют накоплению теоретических знаний, на основе которых создаются новые методы диагностики и лечения, а в ходе клинических испытаний в соответствии с принципами доказательной медицины оценивается их эффективность. В основе доказательной медицины лежит эмпирический подход, поскольку главный ее принцип состоит в непосредственном наблюдении за изменением состояния больных на фоне того или иного вмешательства.
Любая наука базируется на научно обоснованных фактах и доказательствах. Исследователь может сказать, что имеются убедительные основания считать какую-либо теорию верной, если ее положения подтверждаются результатами экспериментальных исследований. Однако в доказательной медицине данный термин имеет совершенно иной смысл, характеризуя лишь серию наблюдений. С позиции доказательной медицины утверждение о том, что имеются убедительные основания считать тот или иной метод лечения эффективным, обычно означает, что частота излечения среди пациентов, получавших его, превышает таковую у не получавших. При этом различие должно превышать определенную пороговую величину. Для того чтобы убедиться в этом, проводят статистический анализ.
Доказательная медицина с ее методологией проведения рандомизированных клинических исследований и метаанализа имеет большое значение для клинической практики, однако, следует помнить, что любой полученный результат всегда относится лишь к той или иной группе больных, участвовавших в исследовании.
Клиническое исследование (испытание) –любое организованное изучение исследуемых препаратов или других методов диагностики/лечения/профилактики/реабилитации, проводимое на людях, направленное на выяснение или уточнение клинических, фармакологических и/или фармакодинамических эффектов, и/или для выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, и/или для изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма препаратов, осуществляемое с целью определения их безопасности и/или эффективности. Термины клиническое исследование и клиническое испытание – синонимы
Клинические исследования во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На основании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает решение о регистрации препарата или отказе в регистрации.
Концепции доказательной медицины распространяются по трем основным направлениям:
1) Разработка клинических рекомендаций, описывающих действия специалистов-медиков в определенной клинической ситуации. При принятии клинического решения специалисты должны опираться на эти рекомендации с учетом индивидуальных особенностей больного. Составителями рекомендаций выступают профессиональные врачебные ассоциации или правительственные организации, образующие экспертные группы. При внедрении в практику клинические рекомендации могут обеспечить, помимо всего прочего, колоссальный экономический эффект прежде всего за счет отказа от дорогостоящих малоинформативных диагностических методов и лекарственных средств, не обладающих доказательной клинической ценностью.
3) Издание специализированных обучающих и справочных бумажных и электронных журналов, руководств, книг и Интернет-ресурсов. Первым таким изданием стал журнал «ASP Journal Club» Американской коллегии врачей (1991). С 1996 г. стало выходить дочернее издание – журнал «Evidence-Based Medicine». В середине 90-х годов прошлого столетия в России начал издаваться «Международный журнал медицинской практики», который стал первым серьезным источником информации по доказательной медицине на русском языке. Наиболее детальное и строгое руководство по доказательной медицине в мире – «Кокрановское руководство по подготовке систематических обзоров».
3) Формирование базы данных систематических обзоров рандомизированных контролируемых исследований. Данное направление развивается в рамках Кокрановского сообщества (Cochrane Collaboration). Это международное содружество ученых, выявляющих, систематизирующих и обобщающих результаты всех когда-либо опубликованных рандомизированных контролируемых исследований. С помощью метаанализа ученые суммируют данные, полученные в ходе различных исследований по одной проблеме. В результате такого синтеза информации удается объективно, на основе статистических выкладок, оценить степень полезности различных лечебных, диагностических и профилактических вмешательств. Кокрановская электронная библиотека находится на сайте в Интернете (www.cochrane.org), доступна русская версия. Систематические обзоры публикуются в ежегодном справочнике «Clinical Evidence».
В 1996 г. опубликован важнейший международный документ – CONSORT, описывающий правила подготовки публикаций результатов рандомизированных контролируемых исследований. Эти правила приняты в качестве стандарта научных публикаций ведущими международными медицинскими журналами и профессиональными организациями медицинских редакторов. Они переведены на все основные мировые языки, в том числе русский, и доступны в сети Интернет. Суть правил состоит в том, чтобы дать возможность читателю судить о научной достоверности статьи и надежности сделанных выводов.
Статьи попадают в Кокрановскую базу данных только при условии, что они заявлены в тексте как рандомизированные и (или) контролируемые.
Контролируемое клиническое исследование – исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (т.е. оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется, и т.д.).
Степень доказательности данных исследования зависит от его дизайна (типа).
Для получения надежных научно обоснованных результатов необходимо правильное планирование структуры исследования (дизайн) и адекватный статистический анализ.
Планирование исследования состоит из 2 этапов: определение типа исследований и определение объема выборок.
Классификация медицинских исследований может быть проведена по:
Цели исследования: – выдвигающее гипотезу; – проверяющее гипотезу.
времени проведения исследования:
– одномоментное (поперечное) однократное обследование участников или объектов наблюдения;
– динамическое (продольное) многократное обследование участников или объектов наблюдения.
Наличию или отсутствию вмешательства – активное (использование метода лечения) и пассивное (наблюдение за естественным течением заболевания);
Соотношению времени сбора данных и формированию выборок:
– проспективное (группы формируются до сбора данных); – ретроспективное (группы формируются после сбора данных).
В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.
По способу отбора пациентов в исследование различают рандомизированные и нерандомизированные исследования. В рандомизированном исследовании пациенты, прошедшие критерии включения, распределяются по группам случайным образом (например, с помощью таблицы случайных чисел или последовательности случайных чисел, генерируемой компьютером). Процедура рандомизации исключает какой-либо сознательный или несознательный отбор пациентов в конкретную группу по тем или иным критериям (то есть исключается влияние как субъективности исследователей, так и систематической ошибки). Таким образом, каждый пациент имеет такой же шанс получить исследуемый или контрольный препарат (или плацебо), как и любой другой участник исследования. В нерандомизированном исследовании, соответственно, процедура рандомизации не проводится. Как правило, рандомизированные исследования представляют гораздо больший интерес для ученых и практических врачей, что вполне оправданно.
По степени открытости данных исследование может быть открытым или слепым. В открытом клиническом исследовании все участники (организаторы, наблюдатели, врачи, пациенты) знают, какой препарат используется у конкретного больного. В связи с большим потенциальным субъективизмом такие исследования котируются очень невысоко, хотя из-за своей простоты и дешевизны они могут быть полезны в качестве небольших пилотных исследований для определения перспективности дальнейшего изучения препарата. Слепые исследования подразумевают различную степень закрытости сведений о том, кто из участников исследования какие препараты принимает. В простом слепом исследовании пациенты не знают, какие препараты им назначают; в двойном слепом – этого не знают ни пациенты, ни врачи; в тройном слепом (полном слепом) – данные до конца исследования закрыты даже для тех сотрудников, которые занимаются статистической обработкой данных. Чем больше степень закрытости данных, тем ниже субъективизм в результатах исследования, их сборе и трактовке. Однако слепые исследования проводить сложнее и дороже, чем обычные открытые. Поэтому тройной слепой контроль, хотя и обеспечивает лучшие результаты, чем двойной слепой, используется очень редко, и именно двойной слепой стал считаться «золотым стандартом».
В результате комбинации характеристик исследования формируются следующие виды структуры исследования (в порядке возрастания доказательности):
1. Описание отдельных случаев.
2. Описание серии случаев.
3. Исследование случай-контроль.
4. Аналитическое одномоментное исследование.
5. Проспективное когортное (популяционное) исследование.
6. Рандомизируемое контролируемое испытание медицинских вмешательств (методов лечения, профилактики).
7. Мета-анализ – обобщение результатов нескольких рандомизированных клинических испытаний.
Описание отдельных случаев – описание редкого наблюдения, «классического случая» или нового феномена. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.
В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы.
В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных рискфакторов.
Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование.
В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).
Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех, кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время.
Различают уровни доказательности исследования (от 3 до 5-7), их обозначают латинскими цифрами, чем меньше цифра, тем большую достоверность имеют данные исследования.
Важнейшим понятием доказательной медицины является Дизайн клинических исследований.Дизайн клинического исследования является планом его проведения. Дизайн конкретного клинического исследования зависит от целей преследуемых исследованием. Рассмотрим три распространенных варианта дизайна:
• клиническое исследование в одной группе (single group design)
• клиническое исследование в параллельных группах (parallel group design)
• клиническое исследование в «перекрестной модели» (crossover group design)
Клиническое исследование в одной группе (single group design).
При проведении исследования в одной группе все испытуемые получают одно и то же экспериментальное лечение. Эта модель исследования направлена на то, чтобы сравнить результаты лечения с исходным состоянием. Таким образом, испытуемых не рандомизируют по группам лечения.
Главным недостатком модели исследований в одной группе является отсутствие группы сравнения. Эффекты экспериментального лечения не могут быть дифференцированы от эффектов других переменных.
Клиническое исследование в параллельных группах
(parallel group design)
При проведении клинических исследований в параллельных группах испытуемые двух или более групп получают различную терапию. Для достижения статистической достоверности (для исключения систематической ошибки) испытуемые распределяются по группам методом случайного распределения (рандомизации).
"Перекрестная" модель (Crossover Design).
В отличие от планов исследований в параллельных группах, "перекрестные" модели позволяют оценить эффекты, как изучаемых лекарственных препаратов, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых. Испытуемых рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. Как правило, между курсами необходим "отмывочный" период для того, чтобы показатели у пациентов вернулись к исходным, а также для того, чтобы исключить нежелательное влияние остаточных явлений предшествующего лечения на эффекты последующего. "Отмывочный" период необязателен, если анализы индивидуальных реакций испытуемого ограничиваются их сравнением в конце каждого курса, а период лечения длится достаточно долго. В некоторых "перекрестных" моделях используют предварительное "перекрещивание", это означает, что пациенты, которых исключают из исследований на стадии лечения, могут быть переведены в группы альтернативного лечения раньше запланированных сроков.
"Перекрестные" модели являются более экономичными по сравнению с моделями параллельных групп, поскольку в этом случае требуется меньшее количество испытуемых. Однако иногда возникают трудности в интерпретации результатов.
Клинические испытания лекарственных препаратов являются завершающей стадией длительного и трудоемкого процесса их разработки. Клинические испытания лекарственных средств перед их официальным разрешением к медицинскому применению проводятся в 4 этапа, традиционно называемые «Фазы клинического испытания».