Асептические условия изготовления

Инъекционные растворы в ампулах.

Инъекционные растворы в ампулах. Правила GMP для создания асептических условий на промышленных предприятиях. Растворители, технологическая схема производства растворов для инъекций, понятие об изготовлении ампул, подготовке к наполнению, мойке ампул, заполнение растворами, запайке ампул, стерилизации, этикетировании. Оценка качества. Упаковка. Хранение. Номенклатура.

К лекарственным средствам для парентерального применения относятся стерильные водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сухие твердые вещества (порошки, пористые массы, таблетки), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением.

Готовят инъекционные растворы в асептических условиях. Документ, регламентирующий создание асептических условий – правила GMP РБ, приложение А.

Принципы:

Чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами, к производству стерильной продукции предъявляются особые требования. Многое зависит от квалификации, обучения и производственной дисциплины работающего персонала. Этот вид производства требует строгого выполнения процедур подготовки и выполнения технологических процессов, которые должны быть тщательно отработаны. Контроль конечной стадии производства или испытания готовой продукции не могут рассматриваться как единственное средство, удостоверяющее стерильность или другие стороны качества.

Общие требования:

1. Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ в которые персонала, оборудования, сырья, материалов должен осуществляться через воздушные шлюзы. Чистые зоны должны соответствовать требованиям к чистоте и снабжаться воздухом, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.

2. Различные операции по подготовке компонентов, обработке продукции и фасованию должны осуществляться в отдельных зонах внутри чистой зоны. Технологические операции делятся на 2 категории: 1)когда продукция окончательно стерилизуется в первичной упаковке; 2)выполняются в асептических условиях на нескольких или всех стадиях.

3. Чистые зоны для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды.

Чистые зоны должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в «оснащенном» состоянии.

«Оснащенное» состояние – это условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полностью установлено и готово к работе, но персонал отсутствует.

«Функционирующее» состояние – это условие, при котором система чистого помещения и оборудование функционирует в установленном режиме с определенным количеством работающего персонала.

Для производства стерильных ЛС выделяют четыре типа зон:

Тип А: Локальная зона для операций, при которых контаминация представляет высокий риск, например, зоны фасования, укупоривания, вскрытия ампул и флаконов, смешивания в асептических условиях. Такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте.

Тип В: Окружающая среда для зоны типа А. В случае приготовления и фасования в асептических условиях.

Типы С и D: Чистые зоны для осуществления менее критических стадий производства стерильной продукции.

4. Для обеспечения чистоты зон различных типов по частицам в эксплуатируемом состоянии следует проводить соответствующий контроль зон.

6. По результатам контроля частиц и микроорганизмов должны быть установлены

соответствующие пределы: предупреждающий предел и предел, требующий

принятия мер. В технологических инструкциях должны быть описаны

корректирующие действия, если эти пределы превышены.

Изолирующие технологии

7. Использование изолирующих технологий сокращает необходимость присутствия

человека в производственных зонах. Изоляторы и передаточные устройства

должны быть герметичны. Для них требуется зона типа D.

10. Оборудование для формования (фасовки, герметизации) представляет собой

машины, где в одном автоматическом комплексе в течение одного непрерывного

технологического процесса из термопластического гранулята формируются

первичные упаковки, в которые затем дозируют продукцию, а упаковки

герметизируют. Это оборудование должно быть установлено в зоне типа D.

Продукция, стерилизуемая в конечной упаковке.

Подготовку компонентов первичной упаковки и приготовление большинства продукции необходимо осуществлять в зоне типа D. Если продукция является хорошей питательной средой для роста микроорганизмов или ее стерилизации предшествует длительное время, или технологический процесс ведется в открытых емкостях, приготовление ведется в зоне типа С.

Приготовление в асептических условиях.

12. Обработка стерильного сырья и компонентов первичной упаковки, если не

предусмотрена стерилизация или стерилизующее фильтрование, должна

осуществляться в зоне типа А с окружающей средой типа В. Приготовление

растворов, обработку и фасование продукции, передачу неокончательно

укупоренных первичных упаковок с продукцией до завершения процесса

укупоривания, приготовление и фасование стерильных мазей, кремов, суспензий,

эмульсий необходимо производить в зоне типа А, находящейся в окружающей

среде типа В.

Персонал:

13. В чистых зонах должно присутствовать минимальное количество требующегося

персонала.

14. Весь персонал должен регулярно проходить обучение дисциплинам, связанным

с надлежащим производством стерильной продукции, включая вопросы

гигиены и основы микробиологии.

16. Необходимы строгие требования к личной гигиене и чистоте. Сотрудники,

занятые в производстве стерильных ЛС должны обязательно докладывать о

любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения

аномального количества или типов загрязнения.

17. Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с СОП, разработанными

так, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых

зонах и самих чистых зон.

18. В чистых зонах не допускается носить часы, ювелирные украшения,

использовать косметику.

19. Одежда и ее качество должны соответствовать процессу и типу рабочей зоны.

Одежду следует носить так, чтобы она защитила продукцию от контаминации.

21. Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обращаться с ней так,

чтобы она не подвергалась дополнительному загрязнению. Для такой одежды

имеются отдельные прачечные. Следует учитывать, что неправильная

обработка одежды повреждает волокна и увеличивает риск отделения частиц.

Помещение:

22. В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими,

непроницаемыми и неповрежденными, позволять многократно применять

очищающие и дезинфицирующие средства.

Подвесные потолки должны быть герметизированы. Трубы, каналы и другие

коммуникативные сооружения не должны иметь мест недоступных для уборки.

Помещения для переодевания должны быть сконструированы как воздушные шлюзы, устройства для мытья рук должны быть только в начале помещений для переодевания.

Обе двери воздушного шлюза не должны открываться одновременно.

Подача отфильтрованного воздуха должна обеспечивать повышенное давление по отношению к окружающим зонам с более низким классом чистоты, а воздушный поток должен эффективно обтекать зону.

Должна быть предусмотрена система предупреждения, оповещающая о недостаточной подаче воздуха. Необходимо установить индикаторы разности давления, разницу в давлении надо протоколировать или регистрировать с помощью автоматических устройств.

Оборудование:

Оборудование, фитинги, средства обслуживания должны быть спроектированы и установлены так, чтобы рабочие операции, техническое обслуживание и ремонт можно было производить вне чистой зоны.

Все оборудование, системы обработки и фильтрования воздуха, отдушины, газовые фильтры, системы обработки, образования, хранения и распределения воды должны подлежать валидации и плановому техническому обслуживанию, их повторный ввод в действие должен быть разрешен.

Настолько возможно, оборудование для производства стерильных ЛС должно допускать эффективную стерилизацию паром, сухим жаром или другими способами.

Санитария:

Чистые зоны должны очищаться в соответствии с утвержденной программой. При дезинфекции необходимо применять несколько типов дезинфицирующих средств.

Моющие и дезинфицирующие средства следует контролировать на микробиологическую чистоту. Их растворы следует содержать в предварительно очищенной таре и хранить в течение установленных сроков. Моющие и дезинфицирующие средства для зон типа А, В должны быть стерильны.

Для снижения микробной контаминации в недоступных местах может применяться фумигация чистых зон.

Технологический процесс:

На всех стадиях технологического процесса необходимо осуществлять мероприятия, сводящие к минимуму контаминацию.

В чистых зонах деятельность персонала должна быть минимальной, а его передвижения минимальными и контролируемыми.

Интервалы времени между мойкой, сушкой, стерилизацией первичной упаковки, емкостей, оборудования; промежутки времени между их стерилизацией и дальнейшем использовании должны быть минимальны и иметь ограничения по времени, соответствующие валидированным условиям хранения.

Время между началом приготовления растворов, их термической стерилизацией или стерилизацией фильтрованием должно быть минимальным. Перед стерилизацией необходимо контролировать уровень микробной контаминации.

При необходимости следует контролировать отсутствие пирогенных веществ.

Все растворы, особенно инфузионные, необходимо подвергать стерилизующей фильтрации в непосредственной близости от места фасования.

Первичные упаковки, емкости, оборудование и любые предметы, необходимые в чистой зоне для ведения технологического процесса, должны быть простерилизованы и переданы через вмонтированный в стену стерилизатор с двусторонним доступом.

Стерилизация:

Стерилизацияможет осуществляться паром, сухим жаром, окисью этилена (или другим подходящим газообразнымстерилизующим агентом), фильтрованием с последующим асептическим фасованиемв стерильные первичные упаковки или ионизирующим излучением.

Все процессы стерилизации должны пройти валидацию. По возможности предпочтение должно отдаваться термическим способам стерилизации.

Во всех случаях процесс стерилизации должен соответствовать регистрационному досье и лицензии на производство.

Для эффективной стерилизации весь материал в целом должен быть подвергнут требуемой обработке, а процесс организован так, чтобы гарантировать, чтобы это было достигнуто.

Для каждого цикла стерилизации необходимо составлять протоколы.

Окончание процесса производства стерильной продукции:

Первичные упаковки должны быть укупорены соответствующими способами, прошедшими валидацию.

Упаковки, герметизированные запаиванием должны в 100% случаев проверяться на герметичность.

Первичные упаковки, укупоренные под вакуумом, необходимо проверять на сохранение вакуума после определенного времени.

Заполненные первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо контролировать поштучно на посторонние включения или другие дефекты. Результаты следует проконтролировать.

Контроль качества:

Испытание готовой продукции на стерильность необходимо рассматривать только как завершающий этап контрольных испытаний, которые гарантируют стерильность.

Для парентеральных ЛС следует уделять внимание контролю воды, а также промежуточной и готовой продукции на эндотоксины с использованием установленного фармакопейного метода, валидированного для данной продукции. Для инфузионных растворов большого объема контроль воды или промежуточной продукции следует осуществлять всегда в дополнение по всем прочим испытаниям в соответствии с регистрационным досье. Если результаты испытания неудовлетворительны, то должна быть исследована причина этого и предприняты корректирующие действия.

Ампульное производство

Ампулы – специальные сосуды.

Кроме ампул для упаковки инъекционных ЛС применяют:

флаконы
инфузионные сосуды с двумя капиллярами
шприц-ампулы (шприц-тюбики)
пластиковые сосуды, контейнеры

Сосуды и укупорочные средства должны обеспечивать герметичность, быть индифферентными к содержимому, сохранять стабильность содержимого при стерилизации, хранении, транспортировке.

Марки стекла и укупорочных средств должны быть указаны в частных статьях. Сосуды изготавливаются из материалов, не затрудняющих визуальный контроль содержимого. Наиболее распространенным материалом является стекло.

Ампулы изготавливаются емкостью от 0,3 мл до 500 мл. Чаще всего V=1 мл, 2 мл, 5 мл, 10 мл, 20 мл.

Ампульное стекло должно быть:

- бесцветным и прозрачным (чтобы можно было заметить механические включения,

признаки порчи растворов);

- легкоплавким;

- химически устойчивым;

- термически устойчивым.

Используют стекло марки НС-3, НС-1 (первого класса) для наиболее чувствительных к изменению pH растворов; НС-2, НС-2А (второго класса) для растворов более стойких веществ; АБ-1 (третьего класса) для растворов стойких в щелочной среде.

1-ый этап:

Изготовление ампул осуществляется несколькими способами:

Ручное формование ампул (дорогое производство, требующее высокой квалификации стеклодувов).
Получение ампул на полуавтомате «Амбег» из стеклянных трубок-дрота.

Дрот поступает в пучках. Чтобы получить ампулы одинакового объема (размера), дрот калибруют каждые 0,25 мм. Калибровку проводят вручную или с помощью специальных приспособлений по наружному диаметру. Дрот должен иметь одинаковый наружный и внутренний диаметр и на срезе представлять собой правильный круг, быть бесцветным, прозрачным, без непроваренных вкраплений, кусочков стекла.

Отполированный дрот подвергают мойке в вертикальном или горизонтальном положении.

После промывки стеклянные трубки сушатся горячим фильтрованным воздухом в сушильном шкафу.

В настоящее время для мойки дрота используется ультразвук.

Из подготовленных трубок изготавливаются ампулы на полуавтомате «Амбег».

3. Способ- выделка ампул непосредственно из стеклянной массы.

2-ой этап:

Отрезка капилляров. Технологический процесс ампулирования начинается с резки капилляров. Обычно ампулы хранят запаянными. Перед мойкой кончики капилляров ампул отрезают.

Наиболее простой способ – ручная отрезка капилляров, осуществляемая на приспособлении, состоящем из алундового карборундового бруска и упора, к которому прикладываются донышки ампул, чтобы капилляры отрезались одинаковой длины.

Второй способ – механический с помощью дискового ножа.

Более производительны полуавтоматы для резки капилляров.

Чтобы устранить остаточные напряжения, ампулы подвергают процессу отжига, особой тепловой обработке.

1. нагревают ампулы до температуры 560-580 или 600 градусов

2. выдержка при этой температуре 7-10 минут

3. медленное охлаждение 30 минут до 200 градусов и более быстрое до комнатной температуры.

После отжига ампулы набираются в кассеты для последующей мойки.

Вначале осуществляют наружную мойку душированием горячей водой (температура 50-60 градусов) в специальном аппарате. Внутренняя мойка ампул осуществляется 2 методами: шприцевым и вакуумным.

В настоящее время для повышения эффективности мойки ампул используют ультразвук.

Вымытые ампулы сушат в сушильных шкафах 15-20 минут при температуре 120-130 градусов или стерилизуют при температуре 160-170 градусов в течении 1 часа. Сушка необходима, если ампулы заполняют растворами на неводных растворителях.

3-ий этап:

Приготовление растворов, наполнение, запайка ампул.

Все растворы, независимо от того, являются они водными или неводными, готовят в массо-объемной концентрации. Все компоненты загружают по массе с учетом того, чтобы при растворении получился раствор в массо-объемной концентрации, так как ЛС отмеривается шприцем в мл.

Для приготовления растворов используют реакторы из нержавеющей стали с мешалками, эмалированные, стеклянные с мешалками и лекарственные вещества сорта «для инъекций». Если необходимо, добавляют изотонирующие агенты, стабилизаторы, антиоксиданты.

Приготовленные растворы очищают путем фильтрования через различные фильтры.

Различают 4 вида качества фильтрации в зависимости от величины задерживаемых частиц: Грубое - >50мкм

Тонкое - > 5 мкм

Микрофильтрование - >0,02 мкм

Обратный осмос - >0,0001 мкм

Вымытые, в случае необходимости, высушенные простерилизованные ампулы наполняются профильтрованным раствором объемом больше номинального по НД.

Наполняют ампулы вакуумным способом и шприцевым.

Следующая операция – запайка ампул, осуществляется при помощи газовой горелки, электрической горелки и с помощью пластмасс.

Контроль качества запайки ампул осуществляют 3 методами:

1. Заполненную кассету ставят в вакуум-аппарат капиллярами вниз, а затем донышками вниз и поочередно создают вакуум. Раствор из ампул, имеющих незапаянные капилляры и трещины отсасывают, собирают, фильтруют для заполнения ампул.

2. Кассеты с ампулами помещают в 0, 0005% раствор метиленового синего, создают давление 100 кПА и выдерживают 25 минут при комнатной температуре. Окрасившиеся в синий цвет ампулы бракуют.

3. Ампулы помещают в высокочастотное 20-50 МГц электрическое поле. В герметических ампулах в зависимости от давления наблюдается визуально фиолетовое или другого цвета свечение.

4-ый этап:

Стерилизация. Контроль чистоты растворов.

Стерилизацию осуществляют паром, сухим паром, химическим способом, радиационным, механической стерилизацией с последующей фасовкой в асептических условиях.

После стерилизации проводят бактериологический анализ посевом раствора на питательные среды. Если хотя бы из одной ампулы раствор даст рост микроорганизмов, раствор бракуется.

После стерилизации ампулы проверяют на герметичность. Для этого сразу после автоклавирования биксы с горячими ампулами помещают в ванну с холодной водой подкрашенной 0,0005% раствором метиленового синего. Ампулы, окрасившиеся, отбраковывают, вскрывают, выливают раствор в реактор, добавляют активированный уголь, который адсорбирует краситель, доводят раствор до нормы и вновь используют.

Бракераж ампул или проверка чистоты растворов

Осуществляется невооруженным глазом в затемненном помещении на белом и черном фоне, освещенном лампой в 60 вт. Расстояние от глаз до ампул 25 см, направление оптической оси просмотра относительно источника света 90 градусов.

Упаковка и маркировка

На стеклянные ампулы, прошедшие испытания на механические загрязнения наклеиваются этикетки с помощью специальных полуавтоматов.

Далее ампулы упаковываются в картонные коробки по 10 штук или термосваривающиеся полимерные пленки.