Лечение больных гепатоцеребральной дистрофией
Всего 3 десятилетия назад ГЦД считалась неизлечимым заболеванием, приводящим к быстрой инвалидности и гибели больных. Лечение в то время сводилось к сугубо симптоматическим мероприятиям. Установление патогенетической зависимости заболевания от избыточного накопления меди в тканях во многом изменило судьбу этих больных.
За последние 3 десятилетия накоплен положительный опыт лечения ГЦД с помощью медьэлиминирующих средств [Шмидт Е. В. и др., 1973; Готовцева Е. В., 1974; Лекарь П. Г. и др., 1981; Deiss A. et al, 1971; Strickland G. et al., 1971]. В настоящей главе на основе собственного опыта (50 больных) и обобщения данных литературы рассматриваются современные проблемы терапии и реабилитации больных гепатоцеребральной дистрофией. j
Лечение наследственных заболеваний, метаболический блок которых известен, складывается из: 1) заместительной терапии, 2) ограничения поступления вредных продуктов, 3) выведения продуктов нарушенного обмена.
Заместительная терапия при ГЦД может состоять из введения очищенного церулоплазмина или индуцирования синтеза фермента. Последним своиством обладают эстрогены. Мы применяли диэтилстилбэстрол у больных ГЦД в течение 2—3 нед. Отмечалось повышение уровня ЦП, однако терапевтического эффекта не было. Не улучшали состояния повторные переливания донорской крови, содержащей нормальное количество ЦП. I. Sternlieb и соавт. (1958) не отметили заметного эффекта и при внутривенном введении синтетического ЦП.
Ограничение поступления вредных продуктов. Больным ГЦД рекомендуется исключение из пищи продуктов, богатых медью (орехи, шоколад, грибы, какао, печень, виноградные вина, ракообразные, куриные потроха, бобовые, мозги, изделия из овсяной крупы, треска). Ограничить поступление меди можно также путем снижения ее всасывания в тонкой кишке. Для этой цели предложены препараты: калия сульфид [Busch J. et al., 1955], ионообменные смолы [Strickland G.174et al., 1971], диэтилентриаминпентоуксусная кислота [O'Reilly S., Bank W., 1966]. В современной литературе можно встретить достаточно противоречивые данные об эффективности этих препаратов. Большинство авторов отмечают меньшую токсичность их по сравнению с d-ПАМ, поскольку они не всасываются в желудочнокишечном тракте. При их применении возможны преходящие диспепсические расстройства; ряд из них, например калия сульфид, имеют отрицательные органолептические свойства. По мнению G. Strickland и соавт. (1971), использование этих средств целесообразно в следующих случаях: 1) при непереносимости d-ПАМ; 2) больным в преневрологической стадии при достижении стойкого отрицательного «медного» баланса; 3) во время перерывов в лечении d-ПАМ; 4) в комбинации с d-ПАМ больным, у которых при его длительном назначении в дозах до 2 г в сутки не происходит достаточного выведения меди.
Поиск новых средств, блокирующих всасывание меди в кишечнике, — перспективное направление в лечении ГЦД.
Имеющиеся сведения о снижении всасывания меди в кишечнике под действием аскорбиновой кислоты [Van Campen R., Gross E., 1968] обусловили нашу попытку использования ее в качестве дополнительного медьэлиминирующего средства при. ГЦД. Назначение аскорбиновой кислоты больным ГЦД необходимо и для коррекции нарушений в аскорбатной окислительно-восстановительной системе, которые выражаются, как уже отмечалось, в уменьшении количества аскорбиновой кислоты крови, сдвиге в сторону преобладания ее окисленных форм.
На фоне отмены всякой медьэлиминирующей терапии мы применили витамин С внутрь по 0,5 г 2—3 раза в день во время еды в течение 2 мес. больных гепатоцеребральной дистрофией. Отмечено (р<0,05) снижение уровня «нецерулоплазми-новой» меди плазмы крови (до лечения — 4,05+0,38 мкмоль/л, после лечения — 2,77+_0,49 мкмоль/л). Также выявлены повышение уровня витамина С и тенденция к нормализации аскорбатной окислительно-восстановительной системы (см. табл. 4). Кроме того, применяли аскорбиновую кислоту в указанной выше дозировке в течение 1 года у двух больных в сочетании с d-ПАМ (0,3 г/сут). Увеличить дозу d-ПАМ у них не представлялось возможным из-за выраженных побочных реакций (тромбоцитопении, лейкопении, выраженных кожных проявлений). У этих лиц было зафиксировано уменьшение дрожательного гиперкинеза, акинетико-ригидного синдрома, геморрагического диатеза. Содержание «нецерулоплазминовой» меди плазмы крови снизилось с 5,35 и 4,41 мкмоль/л до 2,63 и 2,52 мкмоль/л соответственно. Применение витамина С в сочетании с d-ПАМ позволяет уменьшить дозу последнего. Побочных реакций при длительном приеме витамина С выявлено не было: регулярно измеряли артериальное давление, определяли уровень сахара в крови натощак и сахарную кривую, амилазу сыворотки крови. Используемые дозы аскорбиновой кислоты превышают известные лечебные рекомендации [Яковлев Т. Н., 1981], однако блокирующий эффект (уменьшение всасывания меди, коррекция нарушений в аскорбатной окислительно-восстановительной системе) позволяет рекомендовать прием аскорбиновой кислоты в указанных дозах больным ГЦД как дополнительное медьэлиминирующее средство. ч _-,, •
Выведение продуктов нарушённо-го обмена. Первым препаратом, использованным с этой целью, был 2,3-димеркаптопропранол, или БАЛ, комплексообразователь, увеличивающий экскрецию меди с мочой [Коновалов Н. В., 1960; Си-rnings J., 1948; Denny-Brawn D., Porter H., 1951]. Однако он был недостаточно эффективным и обладал многими побочными действиями. К недостаткам БАЛ и его отечественного аналога унитиола (2, 3-димеркаптопропансульфонат натрия) относится и единственно возможный парентеральный путь введения.
Среди наших больных унитиол (до внедрения в практику d-ПАМ) был применен у 14 человек; из них только у одного больного с дрожательной формой ГЦД зафиксировано заметное регрессирование симптомов. У остальных, несмотря на повторные курсы унитиола (5 мл 5% раствора 25 инъекций через 3— 4 мес), терапевтического эффекта не отмечено. Из этих больных 8 умерли в ближайшие годы, у остальных (с дрожательной формой) заболевание постепенно прогрессировало.
Использование d-пеницилламина, предложенного в 1956 г. J. Walshe, явилось поворотным пунктом в лечении ГЦД; d-neницилламин (3,3-диметилцистеин) — метаболит гидролиза пенициллина без антибиотического действия. В клинической практике используется только d-изомер; d-пеницилламин (d-ПАМ) относится к препаратам, способным образовывать с медью хелатные, «клешневидные» (от слова chela — клешня), комплексы, выводимые с мочой. Его сильный хелатообразующий эффект обусловлен содержащимися в его молекуле свободными SH- и МНа-группами.
Хелатирующий агент, используемый для лечения, должен отвечать нескольким требованиям: 1) достаточно прочно связывать металл, чтобы не конкурировать с биологическими лиган-дами; 2) обладать селективностью — не выводить другие металлы; 3) быть нетоксичным. Почти всем этим качествам отвечает d-ПАМ. Он мало токсичен, а возможность длительного перорального введения позволяет поддерживать в организме отрицательный баланс меди.
Для образования «медного» комплекса пеницилламина необходимы галогениды, т. е. соли таких микроэлементов, как фтор, бром, йод, хлор. Рентгеноконструктивный анализ показал, что «медный» комплекс пеницилламина состоит из центрального атома галогена, окруженного 8 атомами Си+, связанными между собой сульфгидрильными группами, и с 6 атомами Си2+. Координационная сфера атомов Си2+ дополнена аминогруппами пеницилламина [Birker P., Freeman H., 1977].
В настоящее время, помимо d-ПАМ, в терапии ГЦД используются его аналоги: купренил (Польша), металлкаптаза (Югославия) .
При лечении d-ПАМ или его аналогами соблюдают следующие принципы: 1) постоянное применение с небольшими перерывами; 2) постепенное наращивание дозы, зависящее от индивидуальной переносимости препарата и терапевтического эффекта. Препарат назначали в капсулах по 0,15 г во время еды. Период адаптации к препарату протекает более легко, если повышение суточной дозы проводится медленно. Особенно это относится к той группе больных, у которых еще до назначения d-ПАМ имели место тромбоцитопения и явления гиперспле-низма. Начинают с одной капсулы препарата, добавляя через неделю еще одну, а затем каждые 2—3 нед по одной капсуле до достижения терапевтического эффекта. В течение первого года лечения индивидуальная суточная доза колеблется от 0,6 до 1,8 г. (3—12 капсул по 150 мг внутрь). В дальнейшем суточное количество препарата постепенно снижается до поддерживающих терапевтический эффект доз. Часто такими являются 3—• 5 капсул (450—750 мг/сут). На первом году лечения при хорошей переносимости препарата перерывы лучше не делать. В дальнейшем возможны перерывы от 5 нед до 3 мес в общей сложности в течение года. Основные принципы медьэлиминиру-ющей терапии одинаковы для всех периодов и стадий ГЦД («преклинической», висцеральной, неврологической).
Под действием d-ПАМ происходят увеличение экскреции меди с мочой до 23,0—28,0 мкмоль/сут (при норме до 1,15 мкмоль/сут), снижение концентрации меди в плазме, ткани печени, исчезновение колец Кайзера — Флейшера.
Успешное лечение сопровождается отрицательным «медным» балансом. Коррекция нарушенного обмена меди, металло-ли-гандного равновесия в большинстве случаев сочетается с регрессом церебральных нарушений, нормализацией функции печени. Достоверные изменения неврологического статуса на фоне постоянного приема d-ПАМ отмечены нами через 6—12 мес лечения. У большинства больных, получающих пеницилламин, стабилизируется процесс в печени. Это может найти объяснение в способности пеницилламина изменять физико-химическую структуру коллагена и тем самым ингибировать фиброгенез в печени [Popper H., Udenfriend S., 1970]. Кроме того, хорошие регенераторные возможности печени, освобождение гепатоцитов от токсических концентраций меди способствуют восстановлению функции пораженного органа.
Использованная литература:
1. Н.В.Коновалов. Гепатоцеребральная дистрофия. М.Медгиз 1960,1984г
2. П.Г.Лекарь, В.А.Макарова . Гепатоцеребральная дистрофия. М.Медицина 1984г
3. М.Ж.Шакенов Клинико-лабораторная диагностика гепатоцеребральной дистрофии в условиях центрального Казахстана.
4. М.Ж.Шакенов. Эпидемиологические, генетические ибиохимические аспекты диагностики гепатоцеребральной дистрофии. \\Медицина и экология 1997г №3 стр103-105
5. Функциональноек состояние мотонейронов при болезни Вильсона-Коновалова //Неврология и психиатрия 1996г №3 стр72+75
6. Висцеральные проявления болезни Вильсона-Коновалова.// Клиническая медицина 1995г №6 стр23-26.