ВОПРОС № 42. Ресинтез ТАГ в стенке кишечника. Образование хиломикронов и транспорт жиров. Роль апопротеинов. ЛП-липаза. Гиперхиломикронемия, гипертриглицеридемия.
После всасывания продуктов гидролиза жиров жирные кислоты и 2-моноацилглицеролы в клетках слизистой оболочки тонкого кишечника включаются в процесс ресинтеза с образованием триацилглицеролов. Первая стадия ресинтеза жиров - реакция активации жирной кислоты:
HS КоА + RCOOH + АТФ R-CO ~ КоА + АМФ + Н4Р2О7.
Реакция катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой (тиокиназой). Затем ацил~КоА участвует в реакции этерификации 2-моноацилглицерола с образованием сначала диацилглицерола, а затем триацилглицерола. Реакции ресинтеза жиров катализируют ацилтранеферазы.
В реакциях ресинтеза жиров участвуют, как правило, только жирные кислоты с длинной углеводородной цепью.
Жиры, образовавшиеся в результате ресинтеза в клетках слизистой оболочки кишечника, упаковываются в хиломикроны. Основной апопротеин в составе ХМ - белок апоВ-48. Белок апоВ-48 синтезируется в шероховатом ЭР и там же гликозилируется. Затем в аппарате Гольджи происходит формирование ХМ, называемых "незрелыми". По механизму экзоцитоза они выделяются в хилус, образующийся в лимфатической системе кишечных ворсинок, и через главный грудной лимфатический проток попадают в кровь. В лимфе и крови с ЛПВП на ХМ переносятся апопротеины Е (апоЕ) и С-П (апоС-П); ХМ превращаются в "зрелые". ХМ транспортируют жир к различным тканям, где он утилизируется.
Аполипопротеины выполняют несколько функций:
· формируют структуру липопротеинов;
· взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток и таким образом определяют, какими тканями будет захватываться данный тип липопротеинов;
· служат ферментами или активаторами ферментов, действующих на липопротеины.
В крови триацилглицеролы, входящие в состав зрелых ХМ, гидролизуются ферментом липопротеин-липазой, или ЛП-липазой. ЛП-липаза гидролизует молекулы жиров до глицерола и 3 молекул жирных кислот. На поверхности ХМ различают 2 фактора, необходимых для активности ЛП-липазы - апоС-П и фосфолипиды. АпоС-П активирует этот фермент, а фосфолипиды участвуют в, связывании фермента с поверхностью ХМ.
ЛП-липаза синтезируется в клетках многих тканей: жировой, мышечной, в лёгких, селезёнке, клетках лактирующей молочной железы.
После приёма пищи, содержащей жиры, развивается физиологическая гипертриглицеролемия и, соответственно, гиперхиломикронемия, которая может продолжаться до нескольких часов.
Скорость удаления ХМ из кровотока зависит от:
· активности ЛП-липазы;
· присутствия ЛПВП, поставляющих апопротеины С-II и Е для ХМ;
· активности переноса апоС-II и апоЕ на ХМ.
Генетические дефекты любого из белков, участвующих в метаболизме ХМ, приводят к развитию семейной гиперхиломикронемии - гиперлипопротеинемии типа I. У таких больных в постабсорбтивном периоде концентрация триацилглицеролов повышена,.
В тяжёлых случаях при этом заболевании происходит отложение триацилглицеролов в коже и сухожилиях в виде ксантом, у пациентов рано нарушается память, появляются боли в животе, нарушается функция поджелудочной железы. При лечении гиперхиломикронемий необходимо прежде всего снизить потребление жиров с пищей, так как ХМ транспортируют экзогенные жиры.
ВОПРОС № 43. Липопротеины плазмы крови. Классификация ЛП по плотности и электрофоретической подвижности. Особенности строения и липидного состава липоротеидной частицы. Основные аполипопртеины, их функции.
Липиды в водной среде (а значит, и в крови) нерастворимы, поэтому для транспорта липидов кровью в организме образуются комплексы липидов с белками - липопротеины. Все типы липопротеинов имеют сходное строение - гидрофобное ядро и гидрофильный слой на поверхности. Гидрофильный слой образован белками, которые называют апопротеинами, и амфифильными молекулами липидов - фосфолипидами и холестеролом. Гидрофильные группы этих молекул обращены к водной фазе, а гидрофобные части - к гидрофобному ядру липопротеина, в котором находятся транспортируемые липиды. служат ферментами или активаторами ферментов, действующих на липопротеины.
В организме синтезируются следующие типы липопротеинов: хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).
При электрофорезе в геле все типы ЛП движутся к положительному полюсу; ближе к старту располагаются ХМ, а ЛПВП, имеющие наибольшее количество белков и наименьший размер, удаляются от старта дальше других частиц.
Так как жир имеет меньшую, чем вода, плотность, то ХМ, содержащие более 85% жиров, располагаются на поверхности сыворотки крови, а ЛПВП, содержащие наибольшее количество белков, имеют самую большую плотность и при центрифугировании располагаются в нижней части центрифужной пробирки.
Каждый из типов ЛП образуется в разных тканях и транспортирует определённые липиды. Например, ХМ транспортируют экзогенные (пищевые жиры) из кишечника в ткани, поэтому триацилглицеролы составляют до 85% массы этих частиц.
Некоторые апопротеины интегральные и не могут быть отделены от липопротеина, а другие могут свободно переноситься от одного типа липопротеина к другому. Апопротеины выполняют несколько функций:
· формируют структуру липопротеинов;
· взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток и таким образом определяют, какими тканями будет захватываться данный тип липопротеинов.
Типы аполипопротеинов:
1) B-48 (в составе ХМ) – формирование структуры
2) С-II (в составе ЛПВП, затем переносится на ХМ и ЛПОНП) - активатор ЛП-липазы крови
3) Е (в составе ЛПВП, переносится на ХМ, ЛПОНП, ЛППП) - лиганд для рецепторов липопротеинов в печени и периферических тканях
4) В-100 (в составе ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП) – лиганд для ЛПНП-рецепторов
5) А-I (в составе ЛПВП) – автиватор ЛХАТ (эстерифицирование холестерола)