Патогенез цирозів печінки.

Гепатоцелюлярні некрози і порушення регенерації гепатоцитів, запалення та фіброз є взаємозв’язаними процесами, порушення яких лежить в основі прогресування цирозу. Первинне ушкодження гепатоцитів відбувається внаслідок прямої дії етіологічних чинників (алкоголь, вірус і т.п.) або внаслідок опосередкованої дії агентів аутоімунної та імунної агресії. В подальшому відбувається вторинний вплив на клітини продуктів некрозів клітин та запалення. Некрози гепатоцитів при ЦП обумовлені також ішемією в центральних зонах псевдодольок. Важливу роль у формуванні некрозів відіграють імунологічні порушення, що обумовлені дисфункцією купферовських клітин, що синтезують прозапальні цитокіни (фактор некрозу пухлин- (ФНП- ), інтерлейкіни-1 і -6 та ін.). Синтез цитокінів також стимулюється ендотоксемією, яка викликана розвитком надмірного бактеріального росту в кишківнику (як результат дефіциту в ньому жовчних кислот), попаданням кишкових бактерій та їх токсинів в систему воротної вени і лімфу та поступленням їх у печінку. Надлишкова кількість прозапальних цитокінів також сприяє розвитку деяких системних уражень органів та тканин при ЦП.

Певна роль в цитолізі гепатоцитів належить холестазу, який розвивається внаслідок порушення кишкового метаболізму і всмоктування жовчних кислот, надлишкового всмоктування літохолєвої кислоти і ураження холангіоцитів токсичними жовчними кислотами. Внаслідок некрозапальних процесів відбувається формування активних сполучнотканинних септ.

Найважливішим механізмом формування і прогресування ЦП є фіброгенез. Гепатоцелюлярні некрози, цитокіни, що продукуються купферовськими клітинами, самими зіркоподібними гепатоцитами, лейкоцитами, тромбоцитами, самими клітинами, а також ацетальдегід (продукт метаболізму алкоголю), компоненти перекисного окислення ліпідів та надмірний вміст заліза в тканині печінки, що призводить до деградації позаклітинного матриксу простору Диссе, активують клітини Іто. При активації останніх відбувається елімінація крапель жиру з цитоплазми, поява -актину – білка гладенької мускулатури, їх проліферація з підвищенням щільності рецепторів до цитокінів, які стимулюють фіброгенез. Надмірно секретуються тканьові інгібітори металопротеїназ, що призводить до руйнування матриксу у просторі Диссе і відкладенню колагену І, ІІІ і V типів з формуванням фібрил і фібронектину.

Дані процеси лежать в основі «колагенізації» синусоїдів, що порушує обмін речовин між печінковою клітиною і кров’ю та приймає участь в формуванні портальної гіпертензії.

Трансформація печінкової паренхіми призводить до гемодинамічних порушень, що виникають при ЦП, а формування портальної гіпертензії, портосистемного шунтування і гепатоцелюлярної недостатності – до розвитку паренхіматозної і артеріальної вазодилатації з прогресивним зниженням системного судинного опору. Це складає умови до зниження ефективного артеріального об’єму і падінню артеріального тиску, що створює умови для затримки рідини і збільшення об’єму плазми крові. У відповідь на ці процеси збільшується серцевий викид і ЧСС, що неминуче призводить до збільшення паренхіматозного кровонаповнення і, в свою чергу, збільшує портосистемне шунтування, портальну гіпертензію і гепатоцелюлярну недостатність.

Клінічна картиназалежить від виду цирозу, стадії хвороби (компенсована або декомпенсована) і ступеню активності патологічного процесу в печінці. В ряді випадків перебіг захворювання може бути безсимптомний.

У хворих на цироз печінки можуть бути присутні всі або деякі з нижченаведених симптомів (див. таблицю).

Таблиця. Клінічні прояви ЦП.

Синдроми	Симптоми
Астено-вегетативний	Слабкість, анорексія, зменшення маси тіла
Шкіряний	Жовтуха, «лакований язик», «лаковані» губи, телеангіектазії, пальмарна еритема, зміни нігтів («барабанні паличкі», білий колір нігтів, голубі нігтьові лунки при хворобі Вільсона-Коновалова), контрактура Дюп’юїтрена, сліди розчухів, заїди в кутках рота, пурпура (Румпеля-Ліда).
Кістково-м’язевий	Зниження м’язевої маси, гіпертрофічна остеоартропатія 9синовіт, «барабанні паличкі» та периостит), печінкова остеодистрофія, судоми, пупкова грижа
Легеневий	Гіпоксемія, первинна легенева гіпертензія, гіпервентиляція, зменшення ЖЕЛ, печінковий гідроторакс (накопичення рідини в плевральному синусі, пов’язане з ЦП при відсутності первинного легеневого або серцевого захворювання, частіше справа, звичайно поєднується з асцитом), гепатопульмональний синдром (триада, що включає захворювання печінки, збільшення альвеолярно-артеріального градієнту при вдиханні кімнатного повітря, розширення внутрішньо легеневих судин), який характеризується задишкою, важкою гіпоксемією
Кардіальний	Гіпердинамічний кровообіг
Шлунково-кишковий	Збільшення навколо вушних слинних залоз, діарея, холелітіаз, портальна гіпертензіонна гастро- і колонопатії, симптоматичні (циротичні) ерозивно-виразкові ураження, гастрит
Нирковий	Вторинний гіперальдостеронізм, що призводить до затримки натрію і води, «печінковий» гломерулосклероз, нирковий канальцевий ацидоз, гепаторенальний синдром
Гематологічний	Фолієводефіцитна анемія; гемолітична анемія; спленомегалія с панцитопенією (гіперспленізм), тромбоцито- та лейкопенія, порушення коагуляції, ДВЗ_синдром, гемосидероз
Ендокринний	Надбання естрогенообумовлених ознак (телеангіектазії, пальмарна еритема, гінекомастія, випадіння волос), діабет, підвищений рівень паратіреоїдних гормонів внаслідок гіповітаміноза D і вторинного гіперпаратіреоїдизма, гіпогонадизм (у жінок – безпліддя, дисменорея, зникнення вторинних статевих ознак, у чоловіків – втрата лібідо, атрофія тестікул, імпотенція, зниження кількості тестостерона, фемінізація)
Неврологічний	Печінкова енцефалопатія, периферійна нейропатія, судоми
Портальної гіпертензії	Варикозно-розширені вени (гастро-езофагеальні, аноректальні, ретроперитонеальні та ін.), асцит, «голова медузи», спленомегалія

Основними клінічними ознаками цирозу печінки, що дозволяють відрізнити його від гепатитів і інших уражень цього органу, є: 1) наявність збільшеної щільної печінки і селезінки (у випадках, що далеко зайшли, розміри печінки можуть бути зменшені), 2) асцит і інші ознаки портальної гіпертензії і 3) так звані печінкові стигми, особливо шкірні печінкові «зірочки» (телеангіоектазії).

При різних варіантах цирозу болі виникають у області печінки, в підкладковій області або по всьому животу, мають тупий ниючий характер, посилюються після їжі, особливо жирної, рясного пиття і фізичної роботи. Причиною болів звичайно є збільшення печінки і розтягування капсули, поява вогнищ некрозу, близько розташованих до капсули, і реактивне залучення в процес близько розташованих ділянок печінкової капсули.

При цирозах печінки звичайні диспепсичні явища у вигляді зниження апетиту до повної анорексії (частіше при алкогольному цирозі), тяжкість в підкладковій області після їжі, нудоти, метеоризму і розладу стільця (особливо пронос після жирної їди), рідко - вираженої нудоти і блювоти, що обумовлено головним чином порушенням секреції жовчі і супутньою дискінезією жовчних шляхів або алкогольним гастроентеритом. Виражений метеоризм іноді супроводжується дистензіонними болями в животі, звичайно короткочасними нападами. Частими скаргами хворих цирозом печінки є зниження працездатності, загальна слабкість, швидка стомлюваність і безсоння.

Цирози печінки, особливо післянекротичні і біліарні, часто супроводжуються субфебрильною температурою тіла. Лихоманка буває в більшості випадків неправильного, рідше хвилеподібного типа. Деякі автори розцінюють лихоманку як прояв прогресуючого некрозу гепатоцитів і активності процесу, з цих позицій підвищення температури тіла може розглядатися як несприятливий симптом. Підвищення температури може бути також слідством і висхідного холангіту (при вторинному біліарному цирозі).

Схуднення є характерним для хворих цирозом печінки з вираженою портальною гіпертензією, причому воно сягає різкого ступеня при стадії захворювання, що далеко зайшла. Зовнішній вигляд таких хворих типовий: змарніла особа з сірим субіктеричним кольором шкіри, з яскравими губами і мовою, еритемою скуластої області, тонкими кінцівками і збільшеним животом (за рахунок асциту і збільшення печінки і селезінки), з розширеними венами передньо-бокових поверхонь грудної і черевної стінки і набряками ніг. Виснаження пов'язане з порушеннями травлення і всмоктування в шлунково-кишковому тракті, порушенням синтезу білка в ураженій печінці.

Жовтяниця при постнекротичному і портальному цирозах може бути проявом гепатоцелюлярної недостатності, пов'язаної з дистрофічними процесами і некрозами печінкових кліток. Раніше всього жовтяниця виявляється на склерах ока, м'якому небі і нижній поверхні язика. Потім забарвлюються долоні, підошви і, нарешті, вся шкіра. Жовтяниця звичайно протікає з неповним знебарвленням калу і присутністю жовчі в дуоденальному вмісті, нерідко супроводжується шкірним свербінням, яке може бути і при її відсутності. У цих випадках огляд може виявити множинні сліди розчосів на шкірі кінцівок, живота, поясниці, в пахвових областях і між пальцями; розчоси можуть піддаватися інфікуванню і нагноєнню.

При цирозі печінки, що виник в результаті масивних некрозів печінкової паренхіми, в період загострення хвороби жовтяниця набуває особливого прогностичного значення: вона значна в тому випадку, якщо процес деструкції печінкових кліток перевищує їх здатність до регенерації і служить показником поганого прогнозу. При портальному цирозі жовтяниця не є раннім симптомом і звичайно не різко виражена. При біліарному цирозі жовтяниця має риси механічної, з блідим, але не повністю знебарвленим калом і темною сечею. Вона звичайно більш виражена, чим при інших формах цирозу, і її інтенсивність визначається ступенем обструкції жовчних протоків. При тривалому перебігу захворювання унаслідок накопичення в шкірі білірубіну і переходу його в білівердин шкіра хворого набуває зеленуватого відтінку. У ряді випадків при біліарному цирозі може спостерігатися бурий відтінок шкіри, обумовлений накопиченням в ній меланіну. При цій формі цирозу жовтяницю супроводжує болісне шкірне свербіння, яке у ряді випадків з'являється дуже рано і може існувати у хворих первинним біліарним цирозом як єдина ознака хвороби протягом багатьох місяців і навіть років.

При огляді хворого в більшості випадків можна виявити печінкові ознаки, деякі з яких настільки характерні, що їх відсутність ставить під сумнів діагноз захворювання.

1. Судинні «зірочки» («павучки») - шкірні артеріовенозні анастомози, що спостерігаються у переважної більшості хворих цирозом і що у ряді випадків з'являються за декілька років до виражених симптомів цього захворювання. Вони є ангіомами, що злегка підносяться над поверхнею, від яких променеподібно розгалужуються дрібні судинні гілочки. Розмір їх коливається від шпилькової голівки до 0,5—1 см в діаметрі. При тиску пальцем або склом на судинну «зірочку» вона блідне унаслідок відтоку крові, при припиненні тиску спостерігається швидке заповнення телеангіоектазії, що походить з центру зовні. Найчастіше судинні «зірочки» розташовуються на шкірі верхньої частини тулуба; на шиї, особі, плечах, кистях і спині, рідше на слизистих оболонках носа, рота і глотки; дуже рідко вони виявляються на нижній половині тулуба. Судинні «зірочки», розташовані в слизистій оболонці носа, часто є джерелом носових кровотеч. Іноді шкірні судинні зірочки спостерігаються у вагітних, дуже рідко одну або дві зірочки можна виявити у абсолютно здорових людей. Припускають, що поява судинних зірочок пояснюється підвищеною кількістю циркулюючого в крові естрогену, що не руйнується з належною швидкістю в ураженій печінці.

2. Еритема долонь («печінкові долоні») — розлите яскраво-червоне дифузне забарвлення долонь або обмежена областями тенара і гіпотенара долоні і подушечками пальців; долоні звичайно теплі. На стопах подібна еритема виявляється рідше. Вважають, що причиною еритеми є множинні артеріовенозні шунти, що розвиваються в шкірі при цирозах печінці.

3. Червоні блискучі губи, червона слизиста оболонка рота, червоний «печінковий», «лакований», «малиновий» язик виявляються у багатьох хворих цирозом печінки.

4. Ознаки гормональних розладів. У чоловіків виникають гінекомастія і інші жіночі статеві ознаки, що обумовлено порушенням обміну естрогену у зв'язку із захворюванням печінки і надмірним змістом їх в крові. На тлі тривало існуючого цирозу печінки нерідко розвивається імпотенція і тестикулярна атрофія. У жінок часто спостерігаються порушення менструального циклу (аменорея), порушується дітородна функція. Рідше спостерігаються менорагії, але вони можуть бути обумовлені не стільки гормональними порушеннями, скільки властивим цирозом печінки геморагічним діатезом. Іноді хворий цирозом печінки може виглядати інфантильним, особливо якщо захворювання виникло в дитинстві або ранній юності.

5. Ксантоматозні бляшки на шкірі: жовтувато – коричневі бляшки, частіше розташовані на віках (ксантелазми), іноді на долонях, а також на грудях, спині, колінах (ксантоми), спостерігаються у хворих біліарним цирозом печінки. Появу їх пов'язують з підвищенням рівня ліпідів і холестерину в крові і місцевим внутрішньо шкірним відкладенням холестерину. Ксантоматоз не є строго специфічним симптомом, він спостерігається також при інших захворюваннях, що супроводжуються порушенням обміну холестерину.

Збільшення печінки виявляється у більшості хворих цирозом печінки. Воно може бути рівномірним або з переважним збільшенням тільки правої або лівої частки. Печінка звичайно щільна, безболісна або не значно болюча, з гладкою, рідше - нерівною поверхнею, з гострим і твердим краєм. У кінцевій стадії цирозу в більшості випадків печінка зменшується в розмірах і нерідко її не вдається пальпувати.

Збільшення селезінки (гепатолієнальний синдром), спостерігається у більшості хворих. Воно є дуже важливою ознакою, підтверджуючою цей діагноз, і дозволяє нерідко відрізнити цироз від хронічного гепатиту і інших захворювань печінки. Розміри селезінки можуть бути різними, іноді вона займає всю ліву половину живота. Збільшення селезінки часто супроводжується посиленням її діяльності («гіперспленізм»), обумовленої підвищенням функції ретикулоендотеліальної системи і анемією, що виявляється, лейкопенією і тромбоцитопенією в результаті гальмування кістковомозкового кровотворення. У меншій мірі, чим при інших формах захворювання, збільшення селезінки спостерігається при біліарному цирозі печінки.

Портальна гіпертензія більшою чи меншою мірою може спостерігатися при різних формах цирозу печінки, але особливо вона характерна для портального цирозу. Виникнення цього синдрому обумовлене органічним порушенням внутрішньопечінкового кровообігу в результаті обструкції венозного відтоку вузлами-регенератами і утворенням сполучнотканинних перегородок з запустінням більшої частини синусоїдів. Унаслідок вказаних причин створюється перешкода відтоку крові з печінки, значно підвищується портальний тиск — до 400—600 мм вод. ст. (у нормі не перевищує 120—150 мм вод. ст.). Протягом тривалого часу порушення портального кровообігу можуть бути компенсовані розвитком анастомозів. Існує декілька портокавальних анастомозів:

1. Гемороїдальні венозні сплетення, через які здійснюється зв’язок між нижніми брижейковими венами і гемороїдальними венами, що впадають в нижню порожнисту вену. При портальній гіпертензії розвивається варикозне розширення вен гемороїдального сплетення; розрив або травматичне пошкодження варикозних вузлів нерідко є причиною кровотеч з прямої кишки.

2. У зоні стравохідно-шлункового сплетення — обхідний шлях з портальної вени через коронарну вену шлунку в стравохідне сплетіння і непарну вену у верхню порожнисту вену. При вираженій портальній гіпертонії в нижній частині стравоходу утворюються значні варикозні вузли, пошкодження стінки яких може служити причиною профузної стравохідно-шлункової кровотечі у вигляді кривавої блювоти. Варикозне розширення вен стравоходу можна визначити при рентгенологічному дослідженні стравоходу і шлунку із застосуванням контрасту (суспензії сульфату барію), а також при езофагогастроскопії.

3. У системі навколопупкових вен, що анастомозуть з венами черевної стінки, що несуть кров у верхню і нижню порожнисті вени. При портальній гіпертонії розширені вени навколо пупка (до 1 см в діаметрі і більш), розходившись в різні боки, утворюють своєрідну картину, звану головою медузи – «caput Medusae».

Таким чином, варикозне розширення вен стравоходу (і кардіального відділу шлунку), гемороїдальних вен, «caput Medusae» складають тріаду, що є характерною для портальної гіпертонії. Четвертою, найбільш характерною ознакою портальної гіпертонії є асцит. Іноді асцит може бути першим проявом портального цирозу, хоча частіше він з'являється у вираженій стадії хвороби. При інших варіантах цирозу асцит також може виникнути, але лише в пізній стадії хвороби (частіше спостерігається при змішаному цирозі). Основне значення в розвитку асциту має портальна гіпертонія. Крім того, мають значення характерна для цирозів гіпоальбумінемія, що веде до зниження онкотичного тиску плазми, а також вторинний гіперальдостеронізм.

Геморагічний синдром зустрічається приблизно у половини хворих цирозом печінки. Масивні кровотечі з розширених вен стравоходу і шлунку, а також гемороїдальних вузлів обумовлені підвищеним тиском в цих венах, стоншуванням їх стінок або травмуванням їх. Вони характерні для портального цирозу. Повторні носові кровотечі можуть бути однією з початкових ознак цирозу печінки. Повторні кровотечі з носа, маткові кровотечі, шкірні геморагії обумовлені порушеннями здатності згущуватися крові в результаті порушення участі печінки у виробленні деяких чинників згортання. Вони з'являються при декомпенсованому цирозі. Останнім часом звертають увагу на характерні для цього захворювання порушення гемодинаміки. При цирозі печінки відмічені високий серцевий викид, підвищений пульсовий тиск. Гемодинамічні циркуляторні розлади нагадують такі при вагітності і, як припускають, обумовлені підвищеним вмістом в крові естрогену.

Лабораторні дослідження крові звичайно виявляють анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію і підвищення ШОЕ. Особливо важкі гіпохромні анемії спостерігаються після кровотеч. Анемія з помірним макроцитозом може бути також слідством гіперспленізму. У окремих випадках розвивається мегалобластична анемія унаслідок дефіциту вітаміну В12.

При дрібновузловому (портальному) і великовузловому (постнекротичному) цирозах рівень білірубіну сироватки крові сягає значного ступеня лише в кінцевій стадії хвороби. Звичайно підвищується вміст в крові кон`югованої фракції білірубіну не тільки при збільшеній, але ще і при нормальній концентрації загального білірубіну. В результаті порушення з'єднання білірубіну в печінковій клітці з глюкуроновою кислотою, а також посиленого внутріклітинного гемолізу в сироватці крові підвищується зміст і вільного білірубіну. Особливо високий ступінь гіпербілірубінемії може спостерігатися при біліарному цирозі, при якому рівень білірубіну може досягати 255—340 мкмоль/л, підвищуючись переважно за рахунок зв'язаного білірубіну.

У сечі виявляється у великих кількостях уробілін, при вираженій жовтяниці - і білірубін. Кількість стеркобіліну в калі зменшується.

Ураження печінкових клітин виявляється змінами білкових показників: зниженням концентрації сироваткових альбумінів і гіперглобулінемія, що призводить до зниження альбумін-глобулінового коефіцієнта. Особливо підвищується концентрація гама-глобулінів, що зв'язується з проліферацією клітин ретикулогістіоцитарної системи і розвитком аутоімунних процесів. В період ремісії всі ці зміни стають менш вираженими. При біліарному цирозі вміст загального білка в крові не змінюється, але нерідко підвищується вміст гама-глобулінів, а також ліпідів і холестерину в крові, особливо при вторинному біліарному цирозі. Диспротеїнемія, що виникає при цирозах печінки, особливо зменшення вмісту в сироватці альбумінів, порушує стійкість колоїдів крові, що дозволяє широко використовувати в діагностиці уражень печінки різноманітні так звані флоккуляційні (осадкові) проби. Це проби з сулемою ( Таката-Ара, Грінстеда і Гросса), з сульфатом цинку, кадмієм, йодом, тимолова, а також золотоколоїдальна. Більшою мірою ці широко використовувані (особливо тимолова) проби корисні, проте не для діагностики цирозу, оскільки спостерігаються і при інших захворюваннях, що протікають з диспротеїнемією, а для контролю за динамікою процесу. При загостренні цирозу знижується активність холінестерази сироватки, підвищується активність сироваткових амінотрансфераз, при біліарному цирозі відмічається високий вміст в сироватці крові лужної фосфатази. Іноді спостерігаються інсулінорезистентність і порушення толерантності до глюкози, рідше — цукровий діабет.

Змінюється баланс електролітів. Печінкова недостатність може супроводжуватися гіпервентиляцією і респіраторним алкалозом. Недостатнє надходження магнію і фосфату з їжею і їх посилене виведення з сечею можуть привести до гіпомагніємії і гіпофосфатемії. Асцит і гіпонатріємія розведення призводять до гіперальдостеронізму, посиленню екскреції калію і, іноді, до гіпокаліємії. У таких хворих нерідко спостерігається преренальна гостра ниркова недостатність.

Проявом порушення функції печінки при цирозі є зниження вмісту в сироватці крові протромбіну і фібриногену, синтез яких здійснюється печінковими клітинами; звичайно збільшується антитромбінова активність плазми, знижується її загальна коагулююча активність, що відображає характерну для цирозів печінки схильність до геморагічного діатезу.

У діагностично складних випадках вдаються до лапароскопії і черезшкірної біопсії печінки. Ці інструментальні методи дають можливість виявити і характерні морфологічні ознаки кожного з варіантів цирозу печінки. Сканування печінки дозволяє визначити її розміри, стан поглинальної функції печінки, а також визначити супутнє збільшення селезінки. Для діагностики цирозу широко використовується ультразвукове дослідження, що також дозволяє визначити розміри печінки і селезінки, їх структуру.

Рентгенологічний метод дослідження дозволяє виявити розширення вен стравоходу. У худорлявих людей при метеоризмі іноді під час рентгеноскопії можна побачити тінь збільшеної печінки і селезінки.

Хоча при різних морфологічних варіантах цирозу всі з перерахованих симптомів можуть бути більшою чи меншою мірою виражені, проте в «чистих» випадках спостерігається переважання певних з них. Так, при мікровузловому портальному цирозі печінки в клінічній картині захворювання більшою мірою домінують симптоми портальної гіпертензії, ознаки функціональної недостатності печінки розвиваються лише в найпізнішому періоді хвороби. Для макронодулярного (постнекротичного) цирозу печінки характерні порівняно рано виникаючі ознаки печінкової недостатності. Найбільш виражена слабкість, нерідко спостерігаються явища геморагічного діатезу, значні зміни визначаються при біохімічному дослідженні сироватки крові (гіпопротромбінемія, гіпофібриногенемія і т. д.). Печінка звичайно різко не збільшена або навіть зменшена в розмірах. Для біліарного цирозу печінки найбільш типовим симптомом при задовільному загальному стані хворого є хронічна жовтяниця з вираженим шкірним свербінням, нерідко з високою температурою тіла, що іноді супроводжується лихоманкою. Підвищено вміст лужної фосфатази в крові, холестерину. На відміну від інших варіантів цирозів печінки рідше спостерігаються значна спленомегалія, синдром портальної гіпертонії, судинні «зірочки». Всі ці зміни якщо і розвиваються, то лише в пізній стадії хвороби.

Діагностика.

1. Збір анамнезу: трансфузії, парентеральні втручання, гострий, хронічний гепатит в анамнезі.

2. Фізікальне та лабораторне обстеження: синдроми гепатоцелюлярної недостатності, портальної гіпертензії, гіперспленізму, цитолізу, холестазу та ін.

3. Спеціальні тести для уточнення етіології цирозу: маркери вірусних гепатитів, ауто антитіла, церулоплазмін, гама-глутамілтрансфераза.

4. Ультразвукове дослідження органів черевної порожнини: гепатоспленомегалія, розширення та зміни кровотоку в судинах ворітної системи, асцит.

5. ФГДС: наявність та ступінь варикозного розширення вен стравоходу.

6. Пункційна біопсія печінки: діагностика цирозу на початковий етапах, уточнення етіології процесу; в разі маніфестного цирозу біопсія недоцільна, пов’язана з ризиком ускладнень.

Перебіг.

Цирози печінки звичайно мають тенденцію до прогресування. Проте в одних випадках прогресування хвороби відбувається швидко і впродовж декількох років приводить хворого до загибелі — активний прогресуючий процес. Нерідко він характеризується чергуванням періодів загострення (з більшою вираженістю морфологічних і біохімічних змін) і періодів ремісій, коли самопочуття хворого і багато клінічних і лабораторних показників значно поліпшуються. У інших випадках відмічається сповільнений перебіг хвороби (десятки років) з нерізко вираженими ознаками активності — неактивний цироз. Ремісії можуть бути дуже тривалими роками, періоди загострення хвороби чітко не диференціюються або виникають рідко (після значних порушень в дієті, на тлі важких інфекційних захворювань і ін.).

В залежності від варіантів перебігу, згідно Хазанову А.І.(2007) виділяють:

1. Підгострий цироз (гепатит-цироз).

Характеризується появою початкової стадії ЦП, частіше на фоні гострого гепатиту. Тривалість захворювання складає від 4 до 12 місяців. Як правило, перебіг захворювання представляє собою безпосередній перехід гострого гепатиту в ЦП, що закінчується летально.

2. Швидкопрогресуючий (активний) цироз.

Має характерні клінічні, біохімічні і морфологічні ознаки високої активності патологічного процесу в печінці. Швидко розвивається портальна гіпертензія і печінкова недостатність. Пацієнти помирають протягом 5 років від початку захворювання.

3. Повільно прогресуючий (активний) цироз.

На фоні постійної біохімічної та морфологічної активності відмічається маловиразна клінічна картина захворювання. Портальна гіпертензія і печінкова недостатність розвиваються повільно. Більшість пацієнтів після встановлення діагнозу живуть 10 років і більше.

4. Цироз, що мляво перебігає.

Характеризується відсутністю клінічних ознак активності, маніфестація біохімічної активності – епізодична. Морфологічні ознаки активності виражені помірно. Розвиток портальної гіпертензії повільний, недостатність функції печінки практично не розвивається. Тривалість життя цих пацієнтів – 15 років і більше. Основна причина смерті - інтеркурентні захворювання.

5. Латентний цироз.

Клінічні, біохімічні і морфологічні ознаки активності захворювання відсутні. Як правило, портальна гіпертензія і печінкова недостатність не розвиваються. У переважної більшості хворих така форма ЦП не впливає на тривалість життя.

Ускладнення ЦП та причини смерті:

1. Печінкова недостатність (енцефалопатія) з розвитком печінкової коми.

2. Кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу і шлунку.

3. Тромбоз у системі воротної вени.

4. Інфекційні ускладнення (пневмонія, спонтанний бактеріальний перитоніт).

5. Гепаторенальний синдром.

6. Трансформація цирозу в гепатоцелюлярну або холангіокарциному.

7. Гіпонатріємія розведення.

Печінкова недостатність –патологічний стан, що розвивається внаслідок масивного некрозу гепатоцитів та проявляється порушенням функції печінки, супроводжується розвитком печінкової енцефалопатії і коагулопатії у хворих, які мають захворювання печінки або у пацієнтів, які не страждали раніше на цироз печінки.

Прогресування печінкової недостатності призводить до розвитку печінкової коми – токсичному ураженню центральної нервової системи, що проявляється втратою свідомості, відсутністю рефлексів, судомами, порушенням кровообігу та дихання.

Печінкова енцефалопатія (ПЕ) – патологічна зміна функцій головного мозку не запального ґенезу, що проявляється синдромом вторинних неврологічних та когнітивних розладів, які викликані комплексом глибоких метаболічних порушень внаслідок гострої печінкової недостатності, хронічних захворювань печінки або портосистемного шунтування крові. Даний синдром носить потенційно зворотній характер на початкових стадіях, і незворотній – в кінцевих стадіях синдрома. Гостра ПЕ завжди має провокуючий фактор.

Діагноз встановлюють на підставі клінічних симптомів, клініко-лабораторних ознак порушення функції печінки, характериних змін ЕЕГ. Необхідно оцінити стан свідомості (за шкалою Глазго), поведінку, інтелект, неврологічний статус (тремор, астеріксіс (хлопаючий тремор), зміна почерку, психометричні тести). До клінічних проявів належать: порушення зорового сприйняття; зниження пам’яті; уповільнення процесів мислення; порушення концентрації уваги, зниження працездатності; зниження швидкості реакції; подразливість, при цьому симптоматика характеризується від мінімальних порушень сну до коматозного стану. Один з ранніх симптомів печінкової енцефалопатії – порушення ритму сну, денна сонливість та безсоння вночі. На різних стадіях печінкової енцефалопатії може з'являтися печінковий запах - специфічний солодкувато-затхлий запах повітря, що видихається (вважається, що так пахнуть меркаптани).

Зміни особистості більш помітні у хворих з хронічними захворюваннями печінки і проявляються підвищеною дратівливістю з наступною ейфорією, зниженням цікавості до роботи, сім’ї, близьких родичів, зниженням самокритики. Для ранніх стадій ПЕ характерна ейфорія з підвищеною комунікабельністю, полегшеною соціальною поведінкою, зниженням відповідальності та самоконтролю.

Енцефалопатія буває гострою і зворотною або хронічною і прогресуючою. У важких випадках розвивається кома і наступає смерть. Гостра енцефалопатія може рецидивувати. Хронічна печінкова енцефалопатія розвивається поволі, єдиними проявами протягом декількох днів або тижнів можуть бути сонливість і астеріксіс.

Стадії печінкової енцефалопатії

Стадія	Стан свідомості	Інтелектуальний статус, поведінка	Неврологічний статус
Мінімальна (латентна)	Не змінена	Не змінений	Зміна психометричних тестів
1 (легка)	Сонливість, порушення ритму сну	Зниження уваги, концентрації, забудькуватість	Дрібно розмашистий тремор, зміна почерку
2 (середня)	Летаргія, або апатія	Дезорієнтація, неадекватна поведінка	Астериксис, атаксія
3 (важка)	Сомноленція, дезорієнтація	Дезорієнтація, агресія, глибока анезія	Астериксис, підвищення рефлексів, спастичність
4 (кома)	Відсутність свідомості і реакції на біль	Відсутній	Арефлексія, втрата тонусу

Патогенез печінкової енцефалопатії:

Основні патогенетичні чинники - важка печінкова недостатність і позапечінкове портокавальне шунтування. При цьому токсини, в першу чергу, всмоктавшись в кишечнику, не знешкоджуються в печінці і викликають метаболічні порушення в ЦНС. Окрім аміаку, в розвитку печінкової енцефалопатії можуть брати меркаптани (кишкові метаболіти метіоніну) та коротколанцюгові жирні кислоти і феноли.

Викликати енцефалопатію можуть електролітні порушення і, особливо гіпокаліємічний алкалоз; блювота або лапароцентез з видаленням великого об'єму рідини. При алкалозі рівновага між аміаком і іонами амонія зміщується у бік аміаку; неіонізований аміак вільно проникає через гематоенцефалічний бар'єр і накопичується в ЦНС. Крім того, гіпокаліємія безпосередньо стимулює амоніогенез в нирках. Гіпоксія, прийом бензодіазепінів і інших препаратів, що впливають на ЦНС, можуть провокувати або посилювати енцефалопатію. Інші провокуючі чинники - обструкція позапечінкових жовчних шляхів, а також операції.

Лікування печінкової енцефалопатії

Специфічне лікування спрямоване на усунення провокуючих чинників або послаблення їх дії; зниження рівня аміаку і інших токсинів. Елімінація етіологічного (на тлі алкогольного ураження), тригерних та обтяжуючих факторів (зупинка кровотечі, корекція гіповолемії тощо).

Дієта основана на зменшенні в раціоні тваринних білків (віддають перевагу рослинним білкам) та забезпеченні достатньої калорійності раціону для попередження від’ємного балансу азоту. Білок в їжі обмежується на короткий термін у відповідності зі ступенем важкості ПЕ: при 1-й стадії до 40 г/день, при 2-й – до 30 г/день, при 3-4 – до 20 г/ день, або заміщується препаратами, що збалансовані по вмісту амінокислот (Гепасол-нео, Гепа-Мерц в/в). При клінічному поліпшенні стану можливо збільшення вживання білків на 6-7 добу. Згідно до рекомендацій ESPEN (Європейське товариство по ентеральному і парентеральному харчуванню) вживання білка у хворих с захворюваннями печінки повинно складати 1,0-1,5 г/кг маси, в залежності від ступеня печінкової декомпенсації. Необхідна кількість калорій в раціоні (2000 ккал і більше) досягається за рахунок вуглеводів та жирів в кількості 250-300 г та 60-75 г, відповідно.

В лікування ПЕ препарати, що знижують концентрацію аміаку в крові, умовно можно поділити на 4 групи:

1. Препарати, що зменшують утворення аміаку в кишківнику (лактулоза, лактитол, антибіотики).

2. Препарати, що зв’язують аміак в крові (натрію бензоат, натрію фенилацетат).

3. Препарати, що посилюють знешкодження аміаку в печінці (орнітин-аспартат, орнітин-кетоглутарат).

4. Препарати з різними механізмами дії (флумазеніл, цинк, амінокислоти з розгалуженим боковим ланцюгом (Гепасол А)).

5. Препарати інших фармакологічних груп.

При лікування гострої ПЕ необхідно зменшити всмоктування продуктів білкового обміну. У випадку шлунково-кишкової кровотечі дають проносні (при необхідності ставлять клізму), щоб негайно видалити кров з кишківника. З раціону виключають білок; стежать, щоб не було закрепів. Всмоктування аміаку зменшується при призначенні не всмоктуваного дисахариду лактулози, який діє як осмотичне проносне. Крім того, при її розщеплюванні бактеріями товстої кишки створюється кисле середовище, що сприяє переходу аміаку в іони, які погано всмоктуються. Лактулоза може зменшувати утворення аміаку, пригнічуючи зростання бактерій. Спочатку дають по 30-50 мл сиропу лактулози щогодини до виникнення проносу, далі підбирають дозу так, щоб стілець був 2-4 рази на добу (звичайне це 15-30 мл 3 рази на добу). При одночасному використанні лактулози та антибіотиків, що не всмоктуються проявляється їх синергійний ефект за рахунок впливу на різні групи м/о кишківника. Для пригнічення протеолітичної флори кишківника призначають антибіотики широкого спектру дії (попередження бактеріальної транслокації і спонтанного бактеріального перитоніту). Перевага надається рифаксиміну (аміноглікозид, що не всмоктується), який з 2005 року рекомендований для лікування ПЕ. Призначають рифаксимін 1200 мг/ добу всередину протягом 7-14 діб. При розвитку ото- і нефротоксичності (в 3% випадках при застосуванні більше 1 місяця) може застосовуватись метронідазол в дозі 0,5 – 0,8 г на добу, який є препаратом резерву.

Флумазеніл є антагоністом бензодіазепінових рецепторів. Найбільша його ефективність виявлена у хворих з ПЕ, що спровокована застосуванням бензодіазепінів. Призначається в/в струмінно в дозі 0,2-0,3 мг, потім крапельно 5 мг/год. Після покращення стану переводять на пероральний прийом в дозі 50 мг/добу.

Для посилення метаболізму аміаку в печінці і головному мозку застосовують препарати L-орнитин-L-аспартату («Гепа-Мерц», «Орнітокс»). Орнітин активує карбамилфосфатсинтетазу і орнитинкарбомоїлтрансферазу, що стимулює утворення сечовини і глутамату. Аспартат активує синтез глютаміну. Дані механізми сприяють розвитку гіпоамонійного ефекту, що оказує проективну дію на ЦНС. L-орнитин-L-аспартат вводять в/в повільно зі швидкістю не більше 5г/год 20-40 г на добу до поліпшення стану, потім всередину 5 г 2-3 рази на добу, попередньо розчинивши в 200 мл рідини.

Для сприяння перетворення аміаку в сечовину, зв’язування токсичних іонів амонію вводять препарати, що містять розгалужені амінокислоти (препарат Гепасол А містить L-аргинин, L-аспарагіновую кислоту, яблуневу кислоту, сорбіт, рибофлавін). Гепасол А показаний як для лікування гострої, так і хронічної ПЕ в дозі 500 мл в/в крапельно зі швидкістю 40 крап./хв.

В якості доповнення до основної терапії використовують вітамінні комплексні препарати, що містять цинк. Застосування пробіотиків, які містять лактозоферментуючи лактобацили дозволяють в 50% зменшити прояви ПЕ. Механізм даного явища полягає в конкуренції між лактобацилами та умовно патогенною флорою кишківника, що приймає участь в розвитку ендотоксемії, яка є провокуючим фактором ПЕ.

В лікуванні ПЕ 3-4 ст. першочерговим є усунення провокуючих факторів (прийом сечогінних і седативних препаратів, білкової їжі, шлунково-кишкової кровотечі та ін.). Таким хворим показаний ліжковий режим для зменшення утворення аміаку в м’язах. При поліпшенні стану подовження постільного режиму не доцільно із-за активації катаболізму білка у м’язах. Необхідно підтримання водно-електролітного балансу: контроль гіповолемії (5% або 10% глюкоза, альбумін), корекція гіпокаліємії (>3,5 ммоль/л). Важливо підтримання рівня глюкози в крові вище 3,5 ммоль/л, очищення кишківника (високі клізми з сульфатом магнію 50% або лактулозою кожні 12 годин, випорожнення кишківника не менше 2 разів на добу). Для профілактики стресових виразок призначають інгібітори потонової помпи (езомепразол, пантопразол та ін.), при геморагічному синдромі – свіжозаморожена плазма, введення інгібіторів протеолізу (гордокс 1000000 Од/добу), вітамін К в/в 10 мг/добу. На фоні дихальної недостатності: ШВЛ. При набряку мозку: осмодіуретики (20% манітол (0,5 г/кг ваги)) в/в.

Алгоритм інтенсивної терапії при гострій печінковій недостатності:

Набряк головного мозку/внутрішньочерепна гіпертензія.

Енцефалопатія І-ІІ ступеню:

- Запис на трансплантацію печінки;

- Комп’ютерна томографія головного мозку для виключення інших причин порушення свідомості;

- Уникати стимуляції мозкової активності або седації;

- Періодичні забори біоматеріала для мікробіологічного дослідження, можливо проведення антибіотико профілактики;

- Можливе призначення целюлози (Лактулози).

Енцефалопатія ІІІ-ІV ступеню:

- Продовжити лікування, що описане вище;

- Інтубація трахеї;

- Підвищене положення голови;

- Моніторинг внутрішньочерепного тиску;

- Маннітол (в/в болюсно 0,5-1 г/кг/ використовується при тяжкій внутрішньочерепній гіпертензії с ознаками вклинювання стовбуру головного мозку;

- Гіпервентиляція має нетривалий ефект. Може застосовуватись для терапії загрозливого стовбуру головного мозку;

Інфекція

- Показані періодичні мікробіологічні дослідження біоматеріалу з метою раннього виявлення інфекції.

- Доцільність антибіотикорофілактики не доведена.

Коагулопатія

- вітамін К (5-10 мг підшкірно), призначається, як мінімум, 1 доза;

- Свіжозаморожена плазма (200-400 мл в/в крапельно) призначається тільки перед інвазивними маніпуляціями або при активній кровотечі;

- Тромбоцитарна маса застосовується при рівні тромбоцитів в крові менш 10000 в мм3 або при активній кровотечі;

- Рекомбінантний активований фактор VII (40 мг/кг): застосування ефективне перед інвазивними процедурами;

- Профілактика стресс-виразок: Н2-блокатори або інгібітори протонної помпи в стандартній дозі.

Гемодинаміка/ печінкова недостатність

- катетеризація підключичної вени;

- Відновлення об’єму циркулюючої крові;

- Кардіотоніки (адреналін, норадреналін, дофамін) при необхідності підтримання середнього АТ на рівні 50-60 мм рт.ст.

- Уникати застосування нефротоксичних препаратів;

- При необхідності проведення гемодіалізу, перевага надається використанню пролонгованих видів печінкової замісної терапії;

- N-ацетілцистеїн, простациклін – ефективність невідома

- Вазопресин – застосування недоцільне, препарат потенційно загрозливий при гострій печінковій недостатності

Метаболічна корекція

- Моніторинг глюкози, калію, магнію, фосфатів;

- Харчування – ентеральне;

- Повне парентеральне харчування показане при неможливості налагодження ентерального харчування.

Прогноз печінкової коми: в більшості випадків печінкова кома має вкрай неблагоприємний прогноз – летальність сягає 90% протягом декілька днів.

Прогноз при печінковій системній (латентній) енцефалопатії на тлі ЦП оцінити важко внаслідок впливу чисельних додаткових факторів. При ПЕ 0-І ст. виживаність сягає до 100%, при ІІ ст. – 60-75%, при ІІІ-IV – в середньому, біля 30%. Приблизно 10-20% пацієнтів залишаються в живих після першого епізоду печінкової коми. На прогноз впливають об’єм залишкової паренхіми печінки, етіологія ураження печінки, стан колатерального кровообігу, вік хворого (гірший прогноз в похилому віці), наявність супутніх захворювань. Слід враховувати можливість та швидкість усунення тригерних факторів, в першу чергу, це зупинка шлунково-кишкової кровотечі. Суттєво поліпшує прогноз своєчасно почате адекватне лікування ПЕ.

Портальна гіпертензія (ПГ) –це порушення реґіонарного кровообігу різного походження, яке характеризується підвищенням градієнта тиску між портальним і кавальним венозними басейнами.Частота виявлення цього синдрому у хворих на ЦП сягає 90%.

Клінічні прояви ПГ розвиваються при величині портального тиску > 12 мм рт.ст. (в нормі – до 10 мм рт.ст.) з формуванням інтенсивної колатеральної циркуляції, яка попереджує подальше наростання ПГ. В патогенезі ПГ є:

1. Підвищення опору портальному току крові;

2. Посилення притоку крові в артеріальну черевну систему, що призводить до зростання об’єму портальної крові.

Клінічні ознаки залежать від рівня ПГ, проте існує перелік загальних симптомів, найбільш ранніми з яких – диспепсичні порушення (зниження апетиту, тошнота, метеоризм). З’являється та прогресує слабкість, швидка втомлюваність, відчуття важкості або болі в лівому та правому підребір’ях, жовтуха, схуднення, збільшення печінки, печінкові стигми («судинні зірочки», «печінкові долоні» та ін.). При огляді хворих: спленомегалія, асцит; розширені вени передньої черевної стінки, що розходяться від пупка («голова Медузи»), або розширені підшкірні вени в епігастральній ділянці, печінкова енцефалопатія. При додатковому обстеженні: варикозне розширення вен стравоходу, розширення воротної вени більше ніж 13 см, зниження в ній швидкості кровотоку, або ретроградний ток крові, поява портокавальних колатералєй (за даними УЗД). Спленомегалія при ПГ часто супроводжується синдромом гіперспленізму.

Кровотечі з варикозно розширених вен (ВРВ) езофагогастродуоденальної зони є найбільш частими та загрозливими ускладненнями ПГ. Такі кровотечі найбільш часто виникають саме при ЦП. Вони розвиваються зазвичай раптово на фоні повного благополуччя і проявляються кровавою блювотою або блювотою «кавовою гущиною» і меленою, можуть рецидивувати.

Розрізняють чотири основних форми ПГ: предпечінкову, внутрішньопечінкову, надпечінкову та змішану. Змішана, або комбінована форма ПГ пов’язана з розвитком тромбозу воротної вени у хворих на ЦП.

В клінічній практиці ПГ поділяють на стадії:

0 стадія – відсутнє варикозне розширення вен і асцит;

І стадія – наявні варікозно розширені вени без асциту;

ІІ стадія – асцит і варикозне розширення вен;

ІІІ стадія – кровотеча з варикозно розширених вен на фоні асциту.

Дві перші стадії (0 і І) відповідають стадії компенсованого ЦП, тоді як ІІ і ІІІ стадії – декомпенсованому цирозу.

Зі збільшенням стадії ПГ зростає частота летальних наслідків. При 0 стадії вона складає 1%, при І стадії – 3,4%, то при ІІ і ІІІ стадіях – 20% і 57%, відповідно.

Діагностика ПГ: 1) Візуалізація та оцінка параметрів портальної системи (УЗД, КТ, МРТ, ангіографія); 2) Ендоскопічне дослідження (ФГДС і ректороманоскопія) з оцінкою наявності ВРВ; 3) Вимірювання портального градієнту тиску (ПГТ).

Лікування ПГ спрямоване на усунення причини, що її викликало. Обов’язковою умовою лікування є проведення заходів, що спрямовані на зменшення ПГТ та попередження розвитку кровотечі з ВРВ. Ефективність більшості лікарських препаратів, що використовують для лікування ПГ, основана на їх властивості знижувати портальний потік крові або резистентність внутрішньо печінкових і колатеральних судин.

Принципи медикаментозної терапії ПГ

Гемодинамічні зміни	Фармакологічна спрямованість	Приклади лікарських препаратів
Збільшення об’єму циркулюючої крові	Діуретики	Спіронолактон, Фуросемід, Торасемід
Збільшення серцевого викиду	Симпатолітики	-блокатори (блокада 1-адренорецепторів)
Вазодилатація черевної артеріальної системи	Вазоконстриктори	Вазопресин Соматостатин/октреотид -блокатори (блокада 2-адренорецепторів)
Підвищена печінкова або колатеральна резистентність (веноконстрикція)	Вазодилататори	Нітрати короткої дії (нітрогліцерин) Нітрати пролонгованої дії (ізосорбід-5-мононітрат)
Посилення току крові в варикозних судинах	Прокінетики, що підвищують тонус нижнього стравохідного сфінктеру	Метоклопрамід Домперидон
Стимулятори внутрішньопечінкової продукції оксиду азоту	Статини	Симвастатин

 

Асцит.

Виділяють 3 ступені асциту залежно від виразності процесу:

1 ступінь (легка) – рідина в черевній порожнині виявляється лише на УЗД;

2 ступінь (середня) – асцит викликає симетричне збільшення живота;

3 ступінь (тяжка) – напружений асцит (виражене розтягнення живота).

Розрізняють ускладнений і неускладнений асцит. Неускладнений асцит – асцит, який не інфікований та не супроводжується розвитком гепаторенального синдрому. Ускладнений асцит – асцит, на фоні якого відмічаються ознаки спонтанного бактеріального перитоніту, гепаторенального синдрому і т.і.

Діагностичні критерії рефрактерного (резистентного) асциту (Європейське товариство по вивченню печінки, 2008):

- Тривалість терапії: пацієнти отримують максимальні дози діуретинів (спіронолактон 400 мг/добу і фуросемід 160 мг/добу) протягом як мінімум тижня на фоні обмеження споживання натрію (менше 88 ммоль натрію/добу);

- Відсутність відповіді на лікування сечогінними препаратами в максимальних дозах та дотримання дієти з вмістом солі до 5,2 г на добу протягом 1 тижня (зниження маси тіла на 0,8 кг кожні 4 доби);

- Ранній рецидив асциту (повернення 2-3 ступеня протягом 4 тижнів від початку лікування;

- Ускладнення діуретичної терапії: асцит, який не може бути усунений, або його ранній рецидив не може бути попереджений внаслідок розвитку ускладнень, що асоційовані з прийомом сечогінних препаратів (порто-системна енцефалопатія, ниркова недостатність, гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіперкаліємія).

Лікування асциту у хворих на ЦП повинно бути комплексним та включати дотримання режимних заходів та медикаментозну терапію. Дієта спрямована на обмеження вживання солі до 5,2 г/добу.

Діуретики відіграють провідну роль в лікуванні асциту у хворих на ЦП. До основних препаратів даної групи відносяться спіронолактон, фуросемід, торасемід, буметанід. Призначення діуретиків слід супроводжувати контролем рівня електролітів в крові. Спіронолактон – препарат з групи антагоністів альдостерону, діє головним чином в дистальних канальцях нефронів. Початкова доза складає 100 мг/добу, потім дозу поступово збільшують до 400 мг/добу для досягнення адекватного натрійурезу. Фуросемід – петльовий діуретик, зазвичай застосовують як доповнення до спіронолактону, початкова добова доза 40 мг/добу, поступово збільшуючи кожні 2-3 дні, до 160 мг/добу. Торасемід – салуретик, лікування починають з дози 5 мг/добу, поступово збільшуючи дозу в залежності від важкості стану до 20 мг/добу. Контроль ефективності сечогінної терапії здійснюється за допомогою вимірювання водного балансу, маси тіла та окружності живота. При наявності вираженого асциту в поєднанні з масивними периферійними набряками добова втрата маси тіла внаслідок діурезу повинна складати до 1 кг/добу (але не більше). При наявності ізольованого асциту оптимальним вважається зменшення ваги хворого на 0,3-0,5 кг/добу, так як ліміт реабсорбції асцитичної рідини складає 700-900 мл/добу. Показами до припинення діуретичної терапії є розвиток енцефалопатії, вміст натрію в сироватці крові менше 120 ммоль/л, креатинін сироватки – більше 2,0 мг/дл, гіперкаліємія і метаболічний ацидоз (на фоні прийому спіронолактону), поява клінічно значимих побічних ефектів діуретиків.

При рефрактерному асциті або напруженому асциті застосовують терапевтичний парацентез. Може бути застосований парацентез з видаленням 4-6 л рідини без ускладнень зі сторони гемодинаміки. В випадках, коли об’єм видаленої асцитичної рідини складає > 5 л, рекомендована внутрішньовенна ін фузія 20% або 25% розчину альбуміну, з розрахунку 6-8 г альбуміну / на 1 л видаленої асцитичної рідини, що дозволяє зменшити кількість ускладнень та скоротити строки госпіталізації. Після проведення парацентезу (через 1-2 дні) відновлюють діуретичну терапію спіронолактоном.

При рефрактерному асциті, якщо немає позитивної динаміки після проведення парацентезу з введенням альбуміну, в подальшому розглядають можливість застосування трансюгулярного перитонеовенозного шунта або трансплантації печінки.

Спонтанний бактеріальний перитоніт (СБП) –представляє собою розвиток мономікробного інфікування асцитичної рідини, яке виникає при відсутності перфорації полих внутрішніх органів та при відсутності в черевній порожнині джерел запалення, таких як абсцес, гострий панкреатит або холецистит.

СБП являє собою часте (від 10 до 30% пацієнтів, що госпіталізовані з цирозом і асцитом) і важке ускладнення у пацієнтів з асцитом внаслідок ЦП. Термін СБП використовують для визначення первинного перитоніту, який розвивається у пацієнтів з ЦП. В патогенезі розвитку СБП основний механізм: бактеріальна транслокація (пасаж м/о з просвіту кишківника в мезентеріальні лімфатичні вузли та інші пазакишкові локалізації).

Клінічно більш часто СБП має безсимптомний перебіг. Серед класичних симптомів: розлитий біль в животі різної інтенсивності, лихоманка, або субфебрилитет, блювота та наростання ознак печінкової енцефалопатії без наявних провокуючих факторів. Найбільш наочними симптомами СБП є напруження м’язів передньої черевної стінки, болі в животі, лейкоцитоз в периферійній крові, субфебрилитет та лихоманка, погіршення функції нирок. Можуть з’являтись ознаки септичного шоку з гіпотензією, тахікардією, олігурією; ригідність м’язів – рідко на тлі напруженого асциту.

Вирішальне значення має дослідження асцитичної рідини. У переважної більшості пацієнтів з СБП інфекційний агент може бути визначений в асцитичній рідині (культуро-позитивний СБП): виявлення грамнегативних (70%), грампозитивних (10-20%) та анаеробних (3-4%) бактерій. У частини хворих присутні дані запалення брюшини (підвищена кількість поліморфно ядерних лейкоцитів в асцитичній рідині) без виявлення м/о з асцитичної рідини (культуро-негативні СБП).

Лікування СБП: хворим з встановленим діагнозом СБП призначають антибіотики. Найбільш часто (до 70%) к СБП призводить інфікування E.coli, грампозитивними коками та ентерококами. Препаратом вибору є а/б цефалоспоринового ряду III-IV генерації: цефотаксим (активний по відношенню до 95% флори). Ефективність 5 та 10-денного лікування цефотаксимом практично однакова. По ефективності лікування з цефотаксимом порівнені інші цефалоспорини (цефтріаксон, цефтазидим) і амоксициллін/клавуланат. При відсутності суб’єктивних симптомів СБП і наявності кишкових шумів застосовують пероральний прийом антибіотиків: фторхінолонів (750 мг ципрофлоксацина 2 рази/день) або захищених пеніцилінів ( 1000/200 мг амоксициліна/клавуланата 3 рази/день per os). Препаратом «другого ряду» є ванкоміцин (2 г в/в в 2 або 4 введення), при інфікування анаеробами показане лікування метронідазолом. Первинний ефект антибактеріальної терапії вважається досягнутим при ліквідації клінічних ознак СБП і зниженні більш ніж на 25% рівня нейтрофільних лейкоцитів в асцитичній рідині (при повторному лапароцентезі через 48 годин від початку терапії). Тривалість призначення антибіотиків при СБП складає 8 днів (мінімум 5 днів). Ознаки неефективності антибіотикотерапії: відсутність клінічного ефекту через 3 дні від початку лікування, відсутність зменшення кількості нейтрофілів в асцитичній рідині, наявність резистентної флори до даного антибіотика за результатами посіву рідини. При наявності будь якої з цих ознак змінюють антибіотик з врахуванням чутливості флори, що висіяна. Для профілактики СБП застосовують антибіотики, що не абсорбуються в кишківнику або мало абсорбуються та діють переважно на грамнегативну флору (для селективної деконтамінації кишківника). Найбільш часто застосовують фторхінолони (ципрофлоксацин в дозі 750 мг per os 1 раз на тиждень протягом 6 місяців), які володіють низькою гепатотоксичністю та добре переносяться при тривалому застосуванні.

Частими ускладненнями цирозу печінки є профузні кровотечі з варикозно розширених вен (ВРВ) стравоходу і шлунку, гемороїдальні кровотечі (при цирозах, що перебігають з портальною гіпертензією). Шлунково-кишкові кровотечі у вигляді кривавої блювоти і мелени виникають в результаті розриву варикозних венозних вузлів нижньої третини стравоходу і кардіального відділу шлунку. Безпосередньою причиною варикозних кровотеч є фізична напруга або місцеве пошкодження слизистої оболонки (наприклад, грубою їжею). Провокують кровотечі трофічні зміни стінки розширених судин і слизистої оболонки стравоходу, високий тиск у венах, а також рефлюксезофагіт, супутній варикозному розширенню вен стравоходу. Смертність після першого епізоду кровотечі з ВРВ стравоходу складає 50-70%. Частота розвитку рецидиву кровотечі протягом перших двох років від моменту першого епізоду геморрагії складає 100%.

Езофагогастродуоденоскопія (ЕГДС) – загальновизнаний та обов’язковий метод обстеження пацієнтів з синдромом портальної гіпертензії. ЕГДС дозволяє отримати інформацію про ступінь виразності рефлюкс-езофагіту, про джерело та інтенсивність стравохідно-шлункової кровотечі, наявності іншої супутньої патології верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, а також про ефективність консервативного та оперативного лікування, що проводиться. Методика ЕГДС при портальній гіпертензії не відрізняється від загальноприйнятої, проте, потребує особливої обережності, що необхідна для запобігання травм розширених вен стравоходу та розвитку важкої геморрагії.

Запропоновано декілька класифікацій ВРВ стравоходу. Розподіл ВРВ на ступені дозволяє порівнювати результати лікування та здійснювати послідовний динамічний контроль.

В класифікації K.-J.Paquet (1983) виділяють 4 ступені збільшення ВРВ стравоходу:

І ступінь – поодинокі ектазії вен (видимі при ендоскопії, рентгенологічно не визначаються);

ІІ ступінь – поодинокі добре відокремлені столи вен, переважно в нижній тритині стравоходу, які при інсуфляції стають чітко вираженими. Немає витончення епітелію на венах;

ІІІ ступінь – чітке звуження просвіту стравоходу стволами ВРВ, що розташовані в нижній та середній третині стравоходу, що частково зменшуються тільки при сильній інсуфляції повітря. На верхівках ВРВ виявляються поодинокі червоні маркери або ангіоектазії;

IV ступінь – просвіт стравоходу повністю заповнений варикозними вузлами, навіть при мінімальній інсуфляції повітря. Епітелій над венами витончений. На верхівках вариксів визначаються множинні ерозії та/або ангіоектазії.

Класифікація N.Soehendra, K.Binmoeller (1997):

І ступінь – діаметр вен не перевищує 5 мм, витягнуті, розташовані тільки в нижній третині стравоходу;

ІІ ступінь – ВРВ діаметром від 5 до 10 мм, звиті, розповсюджені в середній третині стравоходу;

ІІІ ступінь – розмір вен > 10 мм, напружені, з тонкою стінкою, розташовані щільно одна до другої, на поверхні вен – «червоні маркери».

Лікування кровотечі на фоні портальної гіпертензії.

Мета лікування пацієнтів з ВРВ стравоходу:

- Попередження першої кровотечі;

- Лікування гострої кровотечі;

- Попередження рецидиву (повторної) кровотечі.

Основні принципи лікування:

- Зниження градієнта портального тиску;

- Медикаментозна терапія;

- Хірургічне або інтервенційне (TIPS*) шунтування;

- Локальний вплив на ВРВ:

- Балонна тампонада (зонд Блекмора);

- Ендоскопічна склеротерапія;

- Ендоскопічне накладення лігатури;

- Хірургічна деваскуляризація.

TIPS – транс’югулярне портосистемне шунтування.

Медикаментозна терапія первинної профілактики кровотечі з ВРВ включає використання лікарських препаратів, що спрямовані на корекцію портальної гіпертензії та показана всім пацієнтам з градієнтом печінкового венозного тиску (HVPG) вище 12 мм рт.ст. Зниження HVPG до рівня 12 мм рт.ст. або, як мінімум на 20% від початкового, асоціюється з мінімальним ризиком розвитку кровотечі з ВРВ. Чисельні рандомізовані дослідження та результати трьох метааналізів довели, що неселективні -адреноблокатори (пропранолол та надолол) достовірно знижують ймовірність першого епізоду кровотечі у пацієнтів з вариксами великого розміру (діаметр > 5 мм) на 20-30%, і летальність у цієї категорії хворих – до 20%. Рекомендована стартова доза складає 20-40 мг пропранолола на добу в 2 прийоми (максимальна – 160 мг/добу) або 40 мг на добу надолола однократно. При застосуванні надололу відмічається менша частота побічних явищ, ніж при прийомі пропранололу. Необхідно моніторувати частоту серцевих скорочень (ЧСС): в покої повинна складати 55 уд/хвилину або знижується на 25% від початкового (корелює зі зниженням портального тиску). При призначенні -адреноблокаторів необхідно враховувати протипокази до застосування та можливі побічні дії. Останнім часом, є вказівки на позитивний вплив при призначенні -адреноблокатору з -блокуючою дією – карведилолу (початкова доза 6,25 мг/добу в 2 прийоми per os, максимальна – 50 мг/добу).

Медикаментозна терапія гострої кровотечі з ВРВ стравоходу: застосовують глипрессин, терлипрессин і соматостатина/октреотиду, однак тільки для терліпрессину є дані про зниження загальної смертності. Терлипрессин є синтетичним аналогом вазопрессину. Схема призначення: 1-2 мг в/в болісно, потім кожні 4-6 годин протягом 48 годин. Соматостатин призначають 250 мкг в/в болісно, потім 250 мкг/год в/в непереривно максимально протягом 5 діб; октреотид – 50 мкг болісно в/в, потім у вигляді тривалих ін фузій 25-50 мкг/год максимально протягом 5 діб.

Ендоскопічні методи лікування гострої крововтрати: ендоскопічне склерозування (ЕСС) та ендоскопічне накладення лігатури (ЕСЛ) – ефективність сягає 90%.

Балонна тампонада (зонд-обтуратор): використання у складі комплексної терапії гострої кровотечі дозволяє в строки від 6 годин до 4 діб добитись тимчасового гемостазу у 50-90% хворих. Проте, після декомпресії балона рецидив кровотечі спостерігається в 30-50% випадків. Приблизно у 20% хворих виникають ускладнення у вигляді пролежнів, перфорації стравоходу, аспірації, блокади дихальних шляхів, в 6-20% випадків вони призводять до смерті пацієнта. Таким чином, сьогодні вважається, що балонна тампонада може бути використана при загрозливих для життя кровотечах за умови неможливого проведення медикаментозного або ендоскопічного гемостазу та розглядається як етап підготовки хворого до наступного виду лікування.

За умови неефективності консервативних / ендоскопічних методів гемостазу, незважаючи на, як мінімум, дві ендоскопічні спроби і відсутність протипоказів, в якості метода ліквідації гострої кровотечі з ВРВ стравоходу показане TIPS. Проведення TIPS до 90% дозволяє добитись гемостазу у хворих з кровотечею, що триває, та запобігти рецидиву кровотечі в найближчому періоді.

Показами до хірургічного лікування є: неможливість зупинити кровотечу, її швидкий рецидив після гемостазу, необхідність застосування великих доз консервованої крові (більше 6 доз протягом 24 годин).

Лікування кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу
(неспецифічні заходи)

• Вікасол 1% - 2-3 мл в/в;

• Етамзилат натрію (діцинон) 12,5% 2-4 мл в/в або в/м;

• Антигемофільна плазма 100-200 мл в/в;

• Епсилон-амінокапронова кислота у вигляді 5% розчину – по 400-500 мл в охолодженому вигляді всередину або 100-200 мл в/в;

• Фібриноген в/в краплинно 3,0;

• Переливання крові та її компонентів (визначається об'ємом і темпами кровотечі).

Гепаторенальний синдром (ГРС)(нирково-печінковий синдром)–це вторинна важка прогресуюча функціональна ниркова недостатність внаслідок різких дисциркуляторних порушень (вазоконстрикція) судин нирок в корковому шарі у хворих, що мають виражену печінкову недостатність, внаслідок гострого або хронічного захворювання печінки, що перебігає з синдромом портальної гіпертензії, за умови відсутності будь якого етіологічного фактора ураження нирок.

При гістологічному дослідженні біоптатів морфологічні зміни в тканині нирок, як правило, відсутні. Може бути виявлена дистрофія епітелію звитих канальців нирок, вогнищеве відкладення фібрину в ниркових клубочках і перитубулярних капілярах, за виключенням випадково знайдених гострих тубулярних некрозів, однак, зазвичай, які-небудь зміни не виявляються. У випадках переваги первинного захворювання печінки, порушення функції нирок повністю зворотні, що підтверджує їх функціональну природу.

Клініка ГРС: динаміка діурезу, що не перевищує 1,0 л/добу та має тенденцію до зменшення, дозволяє запідозрити ГРС у пацієнтів з ЦП з ознаками портальної гіпертензії. Окрім цього, може відмічатись виражена жовтуха, відсутність апетиту, сильна слабкість, нудота, блювота, спрага. У 75% хворих з ГРС спостерігається загальмованість, що подібна до такої при печінковій енцефалопатії.

Діагностика ГРС базується на рекомендаціях International Ascites Club 2005. Виділяють основні та додаткові критерії. До основних критеріїв ГРС відносяться:

- наявність хронічного або гострого захворювання печінки з печінковою недостатністю та портальною гіпертензією;

- низька клубочкова фільтрація: сироватковий креатинін >225 мкмоль/л або швидкість клуб очкової фільтрації по ендогенному креатині ну < 40 мл/хв. протягом доби за відсутності діуретичної терапії;

- відсутність шока, бактеріальної інфекції, втрати рідини (включаючи шлунково-кишкову кровотечу) або нефротоксичної терапії, що проводиться;

- відсутність стійкого покращення ниркової функції (зниження сироваткового креатиніну до 0,125 ммоль/л і менше або зростання клубочкової фільтрації до 40 мл/хв і більше) після відміни діуретичної терапії та внутрішньовенного введення 1,5 л рідини;

- протеїнурія < 500 мг/день при відсутності ознак обструкції сечовивідних шляхів або захворювань нирок, за даними УЗД (допплерографія дозволяє оцінити опір артерій нирок).

До додаткових критеріїв відносяться:

- добовий діурез менше 500 мл;\

- вміст натрію в сечі менше 10 ммоль/л (фракційне виділення натрію < 1%);

- осмолярність сечі вище, ніж плазми;