Биомедициналы зерттеулердегі азот оксиді

Соы он жылдытарда биология мен медицина саласында 1998 жылы Нобель сыйлыын алан бір топ американды алымдарды зерттеулері алымдар ызыушылыын тудырды. Сонымен, жануарлар мен адам азасында ферментті жолмен е арапайым химиялы осынды азот оксиді блініп шыарылатыны длелденді. Азот оксиді кптеген физиологиялы ызметтерді реттеп, р трлі патологиялы процестерге атысатыны аныталды NO-синтазаларды бірден-бір субстратына L-аргинин жатады. Амин тобыны тотыуы NO босап шыуына себепкер болады.

NO жрек-тамыр, ас орыту, иммунды, зр шыару, орталы жне шеткері жйке жйесіні реттелуіне атысуы осы молекуланы патологиялы бзылыстар кезінде маызды орны бар екендігі аталан. 90 жылдарды басында азот оксидіні транскрипція факторлары дегейінде жне мРНК транскрипциясы мен трансляциясы механизмдері дегейінде генетикалы апарат белсенділігін арттыруа себеп боланы длелденген еді.

Гипоксияа азот оксидіні генерациялану жйесіні реакциясы клеткалы жне тіндік арнайыландырылан. Мида жедел гипоксияа жауап ретінде ми ыртысында, гиппокампта, гипоталамуста, зйтн трізді денеде, ара затта, мишыта азот оксидіні дегейі жоарылайды. Бл кезде аталан рылымдарда нейроналды синтаза (nNOS) жне индуцибельды синтаза (iNOS) жоарылап, керісінше эндотелиальды синтаза (eNOS) ми ан тамырларында тмендейді. Иммуногистохимиялы талдау индуцибелды синтазаны экспрессиясы нейрондарда ана емес, сонымен атар астроцит тер мен микроглиялы клеткаларда жреді. Ми клеткасындаы азот оксидіні блінуіні жоарылауы оларды заымдалуы мен ліміне алып ке леді. Ал азот оксидіні блінуі тмендесе ми тамырларыны эндотелийлеріні вазоконстрикциясына келіп, миа оттегіні келуі шектеледі.

Оттегі тотыушы фосфор лану процесі барысында АТФ синтезі мен клеткаларды энергиямен амтамасыз етілуі кезінде атаратын ролі зор. Сондытан, оттегіні жетіспеушілігі немесе гипоксия азалар мен клеткалар ызметіні бзылуыны маызды факторы болып саналады.

Жедел гипоксия оршаан ортаны серінен, мысалы шыштар мен арышкерлерде корабльді герметизациясы бзылан кезде, альпинистерде 7000 м жоары биіктікте болван кезде, жмысшыларда кмірышыл газыны концентрациясыны сер етуінен пайда болуы ммкін. Е жоары оксидативті метаболизм жылдамдыы тамырлы жне орталы жйке жйесінде аныталан. Сондытан гипоксия е алдымен осы жйелерге сер етіп, кптеген тыныс алу, жрек-тамыр жне неврологиялы ауруларды негізгі патогенездік звеносы болып табылады.

Созылмалы гипоксия екіншілік, яни тыныс алу жне жрек-тамыр жйесі аурулары нтижесінде пайда болуы ммкуін. Барлы жадайларда клеткаларды оттегімен амтамасыз етілуі азаны ліміні себебі болып табылады. Соы жылдары гипоксия сер еткен кезде клетка лімі кезінде зор маызы бар азот оксиді боланы аныталды.

Реттеушілік ызметінен баса оны жоары концентрацияда генерациялануы негізінде цитостатикалы жне цитотоксикалы белсенділігін крсетеді, ол з кезегінде клетка иммунитетіні негізгі эффекторы болып саналады. Бл ызметі клеткаларды генетикалы бадарланан лімі-апоптозды жруіне сер етеді. Сондытан азот оксиді онкологиялы аурулар кезінде де маызы зор.

Соы кезде гипоксия кезінде клеткаларды лу кезіндегі маызды орын азот оксидіне байланысты болып отыр. Адам азасыны реакциясыны р трлі варианттарыны талдауыларында реакцияны типтері гипоксия шаыратын заымдалу ауырлыына байланысты. Ауыр гипоксия кезінде клетканы луі некроз серінен, сонымен атар апоптозды кмегімен жзеге асырылуы ммкін ауыр дрежелі гипоксия кезінде некроз клетка ішілік Са дегейі жоарылап, протеонуклеолизді бейспецификалы механизмдеріні белсенуі нтижесінде болады. Орташа дрежелі гипоксия кезінде клетканы алпына келуіні эндогенді механизмдері белсенділік танытады. Осы механизмдерді уаыт сайын белсеніп труы азаны келесі аур гипоксияа тратылыын арттырады. Бл процесс гипоксияа бейімделу деп аталады.

Гипоксияа бейімделу ке спектрлі кптеген ораныш асиеттерімен крініс береді.

Азот оксиді апоптоз процесін болдырып ана оймай, он тежеуге де серін тигізеді.апоптоз процесіні пайда болуы шін индуцибелды синтазаны белсенділігі кезінде азот оксидіні жоары концентрацияда генерацияланады. Бл кезде азот оксидіні белсенді генерациясы кезінде ол пероксинитритке ауысуы ммкін.

Соы жылдары орталы жйке жйесіні нейродегенеративтік ауруларыны-гипоксия, ишемия, ми инсультері, эпилепсия, Паркинсон ауруы жне Альцгеймер ауруы патогенезінде глутаматты нейротоксикалы сері барысында азот оксидіні ролі зор.

Азот оксидіні биологиялы зерттеулеріні нтижелерін тжірибелік медицинаа енгізу осы агентті метаболизміне жне клеткалар мен тіндердегі оны дегейіне сер ететін фармакологиялы препараттарды ндірумен тыыз байланысты. Осы заттарды негізінен 2 топа блуге болады. Бірінші топа NOS белсенділігін тежеу немесе кшейтетін осындылар енгізіліп, олар эндогенді NO генерациясын модуляциялайды.бл ферменттерді ингибиторлары ретінде L-аргинин туындыларын алуа болады. Жануарлара жасалан эксперименттер мндай осындылар эндосептикалы шокты дамуына кері сер етіп, ми инсультыны аймаын азайтуа ммкіндік береді. дебиеттерде осы осындыларды науастара енгізген кезде оларда эндосептикалы шокты алдын алып немесе азайаны аныталан. Біра осы аталан заттарды ке трде конкурентті ингибирлеу механизмі бойынша олданылуы NOS белсенділігіні таламмен сер етпеуіні себебінде. Олар NOS конститутивтік, индуцибелдік изоформаларыны белсенділігін тежейтініаныталды. Соны нтижесінде нейрональды жне эндотелиалды

NOS белсенділігіні тмендеуіне келіп сотырады. Соы кездері NOS селективті ингибиторлары шыарылуда, сондытан осы ферменттер белсенділігіні згеруіні медикаментоздыдістерін олдану ммкін болуда.Сонымен атар, NOS синтезіні реттеуде генетикалы дегейде сер ету ммкіншілігі бар, яни NOS геніні генома ауысуы негізінде жзеге асырылады.

азіргі кезде зерттеліп жатан дрілік препараттар тобына осы азот оксидіні пайда болдыруына келетін осындыларды пайда болдырады. Медицинада кеінен олданылатын осындай заттар-органикалы нитраттармен атар, азіргі уаытта адам азасында NO генерациялайтын жаа осындыларды зерттеу ола алынуды.Олара, мысалы – NO екі молекуласына ыдырайтын кезде блініп шыатын R-(N-O)-NO рылымды NONO-аттарды жатызуа болады. Биомедициналы салада NO бар осындылар масатында S-нитрозотиолдар (RS-NO) жне тиол бар лигандаларымен темірді динитрозильды кешенін олдану алдаы кнні еншісінде. Бл осындылар адам жне жануарлар азасында эндогенді азот оксидіні атысуымен жреді. Олар азот оксиді мен оны орларын азалар мен тіндерге тасымалдау мен сатау ызметін атарады.

Азот оксидіні RS-NO жне тиол бар лигандаларымен темірді динитрозильды кешеніне енуі азот оксидіні келесі эффектісін анытайды. Себебі, RS-NO жне тиол бар лигандаларымен темірді динитрозильды кешенін азот оксидіні нейтралды молекулаларыны донорлары ана емес, сонымен бірге нитрозоний ионыны кзі болып табылады, олар з кезегінде цитозолда, клетка ядросында жретін кптеген биохимиялы процестерді жруін амтамасыз етеді. Жануарларда жргізілген эксперименттерге сйенсек, осы екі типті осынды вазодилалаторлы жне гипотензивті белсенділігімен сипатталады жне тромбоциттер агрегациясы, белок синтезіні жруіне жне азаны оранышты ызметін кшейтуге серін тигізеді.

Мидаы азот оксидіні синтезіне келетін болса, азот оксиді L-аргининнен отегіні атысуымен тзілетіні белгілі, оан азот оксидіні 3 синтазасы NOS атысады. Бл изоэнзимдер сйкесінше I,II,III типті деп белгіленіп, р трлі гендермен кодталып, бас миыны р трлі клеткаларында орналасады. Мидаы азот оксидіні орналасуы орталы жйке жйесіні ишемиясыны патогнезін анытау кезінде те ажет.

I типті NOS (NOS1, nNOS), нейроналды конститутивті формасы болып табылады. Бл изоэнзимні е жоары белсенділігі мишыты днді-клеткаларында орналасан. Сонымен атар, бл изоэнзим жлынды ганглийлер, шеткері жйке жйесіні холинергиялы емес жне адренергиялы емес нейрондарында да табылан[ 26].

II типті NOS (NOS2, iNOS), индуцибельды форма макрофагтарда, нейтрофилдерде, микро- жне астроглияларда орналасан. Бл изоэнзим цитокиндермен индукцияланады.

III типті NOS (NOS3, eNOS), эндотелиалды конститутивті формасы ан тамырларыны ішкі бетінде, нейрондарда орналасан. Бл изоэнзимні жетіспеушілігі тамырларды тарылуына, яни жрек-тамыр жйесіні бзылыстарына алып келеді. Бл жетіспеушілік тым уалаушы жне тамыр эндотелйіні склерозды згерістеріне кейін болатын факторлара байланысты.