Фармакокинетикалы полиморфизмні клиникалы сипаттамасы
ДЗ фармакокинетикасыны барлы этаптарын, атап айтанда, сіірілуін, таралуын, биотрансформациясын (метаболизімін) шыарылуын белгілі бір гендер баылайды. Бл гендер ДЗ биотрансформациясына жауапты ферменттерді жне транспортерларды кодтайды.
Генетикалы полиморфизм биотрансформацияны І жне ІІ фазаларыны ферменттерін кодтайтын гендерге тн. Биотрансформацияны І фазасына жауапты ферменттерге цитохром Р450 изоферменттері, дигидропиримидиндегидрогеназа, бутирилхолин эстераза, параоксоназа жатады (кесте 19). Биотрансформацияны ІІ фазасына жауапты ферменттерге N–ацетилтрансфераза, тиопурин-S-метилтрансфераза, эпоксид гидролаза, уридиндифосфат глюкуронилтрансфераза, глутатион SH-S-трансфераза жатады (кесте 20). Осы аталан ферменттерді синтезіне жауапты гендерді згерісі ДЗ биотрансформациясы жылдамдыыны згерісіне (баяулауына немесе жылдамдауына) келіп соады. Осыан байланысты, биотрансформация ферментіні белсенділігін анытай отырып, науастарды тмендегідей топтауа болады:
· экстенсивті метаболизаторлар (extensive metabolism – EM) – белгілі бір ДЗ биотрансформациясы алыпты жылдамдыпен жретін науастар. Бл топа трындарды кп блігі жатады.
· баяу метаболизаторлар (poor metabolism – PM) – белгілі бір ДЗ биотрансформациясы баяу жретін науастар. Бл науастарда ДЗ биотрансформациясына жауапты фермент тзілмейді не болмаса фермент ааулы болады, соны салдарынан ДЗ азада жоары млшерде жинаталып, жанама серлерді дамуына немесе улануа келіп соады. Сондытан да баяу метаболизаторлар тобына жататын науастарда ДЗ млшерін тмендеткен жн.
· белсенді немесе жылдам метаболизаторлар – (ultraextensive metabolism – UM) – белгілі бір ДЗ биотрансформациясы жылдам жретін науастар. Бл науастарда ДЗ терапевтік концентрациясы тмендеп, ажетті фармакологиялы эффект дамымайды. Сондытан да жылдам метаболизаторлар тобына жататын науастарда ДЗ млшерін деттегіден жоарылатан жн.
Кесте 19. Клиникалы трыдан маызды болып табылатын, биотрансформацияны І фазасына жауапты ферменттерді кодтайтын гендерді трлері жне жаымсыз фармакологиялы жауап
| Ген | Генні аллелді трлері | Фермент белсенділігіні згерісі | Дрілік заттар | Фармакология- лы жауапты згерісі |
| CYP2D6 | Баяу аллелді вариаттары: CYP2D6*3 CYP2D6*4 CYP2D6*5 CYP2D6*6 CYP2D6*7 CYP2D6*8 CYP2D6*9 CYP2D6*10 CYP2D6*41 | Цитохром Р-450 2D6 (CYP2D6) изофермент белсенділігіні тмендеуі | Метопролол | Бронхоспазм, гипотония, брадикардия, атриовентрику- лярлы блокада, асистолия |
| Флекаинид | арыншалы тахиаритмия | |||
| Пропафенон | Нейротоксика- лы сер, бронхоспазм | |||
| Фенформин | Лактат-ацидоз | |||
| Нортриптил-лин | Гипотония, ажитация, йышылды | |||
| Галоперидол | Экстрапирамидті бзылыстар | |||
| Симвастатин | Трансаминаза дегейіні жоарылауы, миалгия | |||
| Метоклопра-мид | Экстрапирамидті бзылыстар | |||
| Трамадол | Ауырсынуды басу асиетіні тмендеуі | |||
| Кодеин | Ауырсынуды басу асиетіні тмендеуі | |||
| Функциональды аллелдерді кшірмелері CYP2D6*1 CYP2D6*2 | Цитохром Р-450 2D6 (CYP2D6) изофермент белсенділігіні жоарлауы | Миртазапин | Гипотония | |
| шциклды антидепрес- санттар | Антидепрессант- ты серіні жойылуы | |||
| Симвастатин | Гиполипидемия- лы серіні жойылуы | |||
| Ондансетрон | суа арсы серіні жойылуы | |||
| CYP2С9 | Баяу аллелді вариаттары: CYP2С9*2 CYP2С9*3 | Цитохром Р-450 2С9 (CYP2С9) изофермент белсенділігі-ні тмендеуі | Тікелей емес антикоагу- лянттар | ан кетулер |
| СЕДЗ | Асазан-ішектен ан кету | |||
| Пероральды гипогликемия-лы ДЗ | Гипогликемия | |||
| Лазортан | Гипотензивті серді тмендеуі | |||
| Ирбесартан | Гипотензивті серді кшеюі | |||
| CYP2С19 | Баяу аллелді вариаттары: CYP2С19*2 CYP2С19*3 | Цитохром Р-450 2С19 (CYP2С19) изофермент белсенділігі - ні тмендеуі | Протонды насосты ингибитор- лары | Антисекретор- лы серді кшеюі |
| CYP2В6 | Баяу аллелді вариаттары: CYP2В6*5 CYP2В6*6 | Цитохром Р-450 2B6 (CYP2В6) изофермент белсенділігі - ні тмендеуі | Циклофосфа - мид | Нефротоксика- лы сер |
| CYP3А4 | Баяу аллелді вариаттары: А290G CYP3А4*4 | Цитохром Р-450 3A4 (CYP3А4) изофермент белсенділігіні тмендеуі | Аторвастатин Симвастатин | Гиполипидемия- лы серді кшеюі |
| CYP3А5 | Баяу аллелді вариат: CYP3А5*3 | Цитохром Р-450 3A5 (CYP3А5) изофермент белсенділігіні тмендеуі | Фентанил | Фентанилмен улану |
| DPDG | Asp971Ala, Cys24Arg Arg886His | Дигидропири- мидиндегидро- геназа (DPDG) белсенділігіні тмендеуі | Фторурацил | Нейротоксика- лы сер, кардиотоксика- лы сер |
| BCHE | Баяу аллелді вариат: A209G | Бутрилхолин- эстераза (BCHE) белсенділігіні тмендеуі | Суксаметоний | заа созылан апноэ |
Кесте 20. Клиникалы трыдан маызды болып табылатын, биотрансформацияны ІІ фазасына жауапты ферменттерді кодтайтын гендерді трлері жне жаымсыз фармакологиялы жауап
| Ген | Генні аллелді трлері | Фермент белсенділігіні згерісі | Дрілік заттар | Фармакологиялы жауапты згерісі |
| UGT1A1 | Баяу аллелді вариаттары: UGT1A1*1B UGT1A1*28 UGT1A1*60 | Глюкуронил трансфераза 1A1 изофермент белсенділігіні тмендеуі (UGT1A1) | Иринотекан | Гипербилирубинемия, диспепсия |
| NAT2 | Баяу аллелді вариаттары: NAT2*5 NAT2*6 NAT2*7 NAT2*14 | N-ацетилтранс-фераза 2 белсенділігіні тмендеуі (NAT2) | Изониазид | Полиневриттер |
| Сульфасала-зин | Диспепсия | |||
| Гидралазин | Жегі трізді синдром | |||
| Прокаинамид | Жегі трізді синдром | |||
| TPMT | Баяу аллелді вариаттары: TPMT*2 TPMT*3 TPMT*8 | Тиопуринметил трансфераза белсенділігіні тмендеуі (TPMT) | Меркапто- пурин Азатиоприн | Миелотоксикалы сер |
| GSTT1 | Нолдік аллелдер | GSTT1 глутатион трансфераза белсенділігіні тмендеуі | Троглитазон | Гепатотоксикалы сер |
| GSTM1 | Нолдік аллелдер | GSTM1 глутатион трансфераза белсенділігіні тмендеуі | Пеницилла- мин | Ревматоидты артрит фармакотерапиясы тиімділігіні жоарлауы |