Механизмы действия гормонов: внеклеточный и

Внутриклеточный

Эндокринология - наука, изучающая развитие, строение и функции желез внутренней секреции и клеток-продуцентов гормонов, биосинтез, механизм действия и особенности гормонов, их секрецию в норме и патологии, а также болезни, возникающие в результате нарушения продукции гормонов.

Железы внутренней секреции, или эндокринные, вырабатывают гормон. В отличие от желез внешней секреции, или экзокринных, эти железы не имеют выводных протоков и выводят свои секреты непосредственно в кровь, лимфу и другие тканевые жидкости. Отсюда их название -эндокринные (от греч. endo'n - внутрь, krinein - выделять). Термин «внутренняя секреция» был введен известным французским физиологом Клодом Бернаром в 1855' г. Железами с внутренней секрецией в широком смысле К.Бернар считал все органы, поскольку они выделяют в кровь продукты, своего обмена веществ.

1849 год принято считать годом рождения эндокринологии. В этом году Адольф Бертольд установил факт устранения последствий кастрации у каплуна после пересадки ему в брюшную полость семенников петуха. Впервые экспериментально было показано, что вещества из определенных органов оказывают регулирующее влияние на обмен веществ и определяют развитие вторичных половых признаков. К этому времени появляются описания специфических заболеваний эндокринных желез:

щитовидной железы - Грейвзом в 1835г, Базедовом в 1840г.; надпочечников - Аддисоном в 1855 г. В 1889 г Броун-Секар сообщил об опытах, проведенных на самом себе - вытяжки из i семенников животных оказали на старческий организм ученого (ему было 72 года) «омолаживающее» действие. В" 1889-1890 гг Меринг и Минковский установили связь сахарного диабета с нарушением деятельности I поджелудочной железы, а в 1901 г. Л.В. Соболев показал эндокринную функцию островков Лангерганса, которое было идентифицировано в 1921 г Ф. Бантингом и Ч. Бестом как инсулин. В 1905 г. английские физиологи Бейлис и Старлинг ввели термин «гормон» (от греч. Hormo - побуждаю, возбуждаю). Они выделили из стенки 12-ти перстной кишки секретин, вызывающий усиление секреции поджелудочной железы. В настоящее время эндокринология продолжает интенсивно развиваться.

Становится очевидным, что продукция физиологически активных веществ это не только за счет функции желез внутренней секреции, но и многих неэндокринных органов: желудочно-кишечный тракт, почки, печень, сердце продуцируют гормоны и гормоноиды. В конце прошлого века в кишечнике были обнаружены хромафинные клетки, которые интенсивно окрашивались хромом. В последующим подобные клетки были выявлены в пищеводе, бронхах и других отделах •• дыхательной системы. Австрийский патологоанатом Фейртер, обнаруживший эти клетки, объединил их в паракринную систему, считая, что в них продуцируются вещества, подобные гормонам. Английский гистолог Пирс в 50-х годах XX века обнаружи, что все эти клетки способны поглощать вводимые извне аминокислоты (предшественники гормонов) и расщеплять их путем декарбоксилирования, а из их остатков синтезировать гормоны. Он назвал этот процесс «Амине Прекурсор Аптейк энд декарбоксилейшк». Первые буквы четырех этих слов составили аббревиатуру - АПУД (1968 г.). Клетки получили название «апудоциты». Сейчас уже известно более 50 типов

апудоцитов, синтезирующие более 30 гормонов, в том числе | - серотонин, мелатонин, адреналин, гистамин, инсулин, гастрин, секретин, панкреозимин, бомбезин, энкефалины, эндорфины и др. Системе АПУД уделяют большое внимание в связи с тем, что без апудоцитов нарушается нормальная жизнедеятельность организма.

В настоящее время увеличивается число открываемых гормонов. Однако следует остерегаться без достаточных оснований относить к гормонам то или иное вновь открытое биологически активное вещество. Классическая эндокринология требует следующих доказательств для установления его гормональной активности: 1) наличие

отчетливых проявлений «выпадения» гормонального эффекта, наступающего после удаления орган, секретирующего гормон; 2) устранение явлений «выпадения» при применении заместительной терапии (ауто- или гомотранспланты, экстракты из данного органа); 3) очищенный препарат, полученный из данного органа (или синтезированный), должен обладать качественно специфическим гормональным действием.

Все гормоны являются органическими соединениями. По химическому строению их можно разделить на две основные группы: 1) гормоны, являющиеся аминокислотами и их производными - полипептиды и белки; 2) стероидные, или липидные, гормоны. К первой группе относятся: а) гормоны, представленные сложными белками

(глюкопротеиды) - тиреотропный, фоликулостимулирующий, лютеинизирующий; б) пептидные гормоны, состоящие из 30-90 аминокислотных остатков - адренокортикотропный гормон, соматотропный, меланоцитстимулирующий, пролактин, паратгормон, инсулин, глюкагон; в) олигопептиды, состоящие из небольшого числа аминокислотных остатков - либерины, статины, окситацин, гормоны желудочно-кишечного тракта.

Стероидные гормоны представляют собой производные холестерина: холестерин переходит в прегненалон, из

 

которого происходят все основные стероидные гормоны -. кортикостерон, кортизол, альдостерон, эстрадиол, прогестины, эстриол, эстрон, тестостерон. Кроме того к этой группе относятся арахидоновая кислота и ее производные -простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены. С позиции проницаемости следует отметить, что из гормонов, производных аминокислот, только тироидные гормоны способны проходить через клеточные мембраны.

По функциональному признаку гормоны могут быть разделены на три группы (физиологическая классификация): I) эффекторные гормоны -' эти гормоны образуются в переферических железах внутренней секреции (щитовидная, паращитовидная, поджелудочная, плацента, яичники, семенники, надпочечники) и оказывают влияние непосредственно на органы и ткани (объект-мишень); II) тропные гормоны - образуются в передней доле гипофиза и оказывают влияние на переферические железы внутренней секреции. Различают следующие основные тропные гормоны: а) тиреотропный гормон (ТТГ) - влияет на щитовидную железу и усиливает ее функцию; б) соматотропный гормон (СТГ) - влияет на печень, где в ответ синтезируется соматомедины, оказывающие влияние на рост органов и тканей; в) адренокортикотропный гормон (АКТГ) - влияет на корковый слой надпочечников и усиливает выработку кортикостероидов; г) гонадотропный гормон (ГТГ). К ним относятся: 1) фоликулостимулирующий гормон (ФСГ) -влияет на яичники (способствует созреванию фоликул) у женщин и на семенники (способствует созреванию сперматозоидов) у мужчин; 2) лютеинизирующий гормон (ЛГ) - способствует развитию желтого тела; д) лютеотропный гормон (ЛТГ), или пролактин - влияет на молочные железы и усиливает выработку молока; III) либерины (релизинг-гормоны) и статины (ингибитор-гормоны) -. образуются в гипоталамусе и действуют на переднюю долю гипофиза, стимулируя (либерины) или тормозя (статины) выработку соответствующих тропных гормонов. Различают следующие

либерины: 1) тиреолиберин - усиливает выработку ТТГ; 2) кортиколиберин - усиливает выработку АКТГ; 3) фолиберин - усиливает выработку ФСГ; 4) люлиберин - усиливает выработку ЛГ; 5) пролактолиберин - усиливает выработку ЛТГ; 6) соматолиберин - усиливает выработку СТГ. Различают следующие статины: 1) соматостатин — тормозит выработку СТГ; 2) пролактостатин - тормозит выработку ЛТГ.

Рецепторы гормонов. В настоящее время идентифицированно 60 гормональных рецепторов, из которых 50% локализованны на ммебранах клетки-мишени, а в остальных случаях - внутри клетки. Гормоны, которые не способны проникать через плазматическую мембрану, имеют рецепторы на поверхности клетки. Внутриклеточные рецепторы служат для восприятия стероидных гормонов -глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, андрогенов, прогестинов, а также тиреоидных гормонов (тироксина, трийодтиронина). Ко многим гормонам рецепторы еще не выявлены.

Все гормональные рецепторы представляют собой специфические структуры клетки, которые обязательно связываются с гормонами для проявления эффекта. Рецепторы обладают высоким сродством и избирательностью к гормонам, но в то же время они могут связывать структурные аналоги гормонов. Поэтому в литературе принято говорить о веществах, имитирующие действие гормона - это агонисты, или миметики, а вещества, которые связываюбтся с рецепторами, но не вызывают биологического эффекта или препятствуют связыванию гормона - антогонисты, или литики. Рецепторы представляют собой белковые структуры. Их синтез происходит в эндоплазматическом ретикулюме в рибосомах. После образования они проходят «дозревание» в аппарате Гольджи, откуда они транслоцируются в плазматические мембраны или в цитозоль.

Конценетрация рецепторов на поверхности клетки зависит от уровня гормонов: если концентрация гормона в крови увеличивается, то число рецепторов для этого гормона на поверхности мембрны снижается - происходит сниежение чувствительности клетки к данному гормону; если уровень гормона в крови снижается, то концентрация рецепторов для этого гормона повышается - увеличивается чувствительность клетки к данному гормону. Этот принцип регуляции количества рецепторов называется «даун-регуляция». Для взаимодействия рецептора с гормоном имеет значение сродство гормона к этому рецептору, которое зависит от: 1) величины рН - при закислении до 7,0 связывание инсулина с инсулиновыми рецепторами снижается на 50%; 2) за счет появления аутоантител (в условиях патологии) к специфическим рецепторам. Например, при некоторых формах сахарного диабета несмотря на высокий уровень инсулина в крови имеет место функциональная недостаточность инсулярного аппарата - часть инсулиновых рецепторов оккупирована антителами.

Механизм действия гормонов. Различают два основных механизма действия гормонов: 1) внеклеточный (действие белковых гормонов, катехоламинов, серотонина, гистамина) -при этом рецепторы, взаимодействующие с гормонами, находятся на поверхности мембраны; 2) внутриклеточный (действие стероидных и тиреоидных гормонов) - при этом гормоны проникают внутрь цитоплазмы и взаимодействуют с рецепторами, расположенными внутри клетки. Их регуляция осуществляется за счет изменения их синтеза. Например, при беременности у женщин в миометрии существенно меняется концентрация окситациновых, серотониновых, холино- и адренорецепторов. Эти изменения, видимо, происходят под влиянием эстрогенов и прогестерона.

Внеклеточный механизм действия гормона. Этот механизм можно представить в виде следующих последовательно протекающих процессов (стр.56, рис.Ж1): 1) взаимодействие гормона и специфических рецепторов с

образованием гомоно-рецепторного комплекса; 2) активация фермента аденилатциклазы. Этот фермент имеет регуляторную и каталитическую субъединицы. Регуляторная субъединица связана с гормональным рецептором. При действии гормона происходит активация регуляторной субъединицы, что приводит к повышению активности каталитической субъединицы, которая расположена на внутренней стороне мембраны; 3) синтез цАМФ (3,5 циклический аденозинмонофосфат), который осуществляется за счет активации каталитической субъединицы аденилатциклазы; 4) активация протеинкиназы, или АТФ- фосфотрансферазы (точнее, цАМФ-зависимой

протеинкиназы); 5) процесс фосфорилирования, которое приводит к конечному физиологическому эффекту. Например, под влиянием АКТГ клетки надпочечников продуцируют глюкокортикоиды. Существуют много разновидностей протеинкиназ, для каждого белка своя протеинкиназа. Передача сигнала от гормоно-рецепторного комплекса к протеинкиназам передается с участием специфических посредников (вторичные мессенджеры). В настоящее время выяснено, что таким мессенджером могут быть: а) цАМФ (при действии гормонов АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, АДГ, катехоламинов с бета-эффектом, глюкагона, паратгормона, кальцитонина, секретина, тиреолиберина); б) ионы кальция (при действии гормонов окситоцина, гастрина, холицистокинина, ангиотензина, катехоламинов с альфа-эффектом); в) диаци л глицерин; г) вторичные посредники неизвестной природы (при действии гормонов СТГ, пролактина, соматостатина, инсулина).

Мессенджер - ионы кальция. Под влиянием гормонов окситацина, АДГ, гастрина происходит изменение содержания в клетке ионов кальция, происходит активация протеинкиназ, зависимых от ионов кальция. Процесс активации связан с взаимодействием ионов кальция с регуляторным белком клетки - кальмодулином. В условиях покоя этот белок находится в неактивном состоянии. В

 

присутствии ионов кальция происходит активация кальмедулина, что приводит к активации протеинкиназы, а в дальнейшем происходит фосфорилирование белков. Таким образом, в данном случае последовательность процессов активации клетки можно представить следующим образом: 1) образование гормоно-рецепторного комплекса; 2) повышение уровня кальция в клетке; 3) активация кальмодулина; 4) активация протеинкиназы; 5) фосфорилирование белка-регулятора - повышение активности клетки. Мессенджер - диацилглицерин. В мембранах клетки имеются фосфолипиды, в частности фосфатидилинозитол - 4,5-бифосфат. При взаимодействии гормона с рецептором этот фосфолипид разрывается с образованием диацилглицерина, который в дальнейшем активирует протеинкиназу, что приводит к фосфорилированию белков клетки.

Внутриклеточный механизм (действие стероидных и тиреоидных гормонов). В данном случае механизм можно представить в виде следующих последовательных процессов (стр.57, рис.Ж2): 1) проникновение гормона в цитоплазму в силу своей липофильности и малого размера; 2) соединение гормона со специфическими белками-рецепторами (глюкопротеидными комплексами); 3) распад

глюкопротеидного комплекса; 3) проникновение гормона-рецепторного комплекса в ядро; 4) действие гормона на ядерный хроматин; 5) активация процесса транскрипции (индукция матричной РНК); 6) активация (одновременно) РНК-полимеразы и синтез рибосомальной РНК - образуется дополнительное количество рибосом, которые связываются с мембранами эндоплазматического ретикулюма. Таким образом, при внутриклеточном механизме спустя 2-3 часа после воздействия гормона наблюдается усиленный синтез белка.

Регуляция секреции гормонов: 1) гормональная регуляция за счет выработки либеринов и статинов в гипоталамусе (стр.57, рис.Ж4), которые через портальную систему гипофиза из гипоталамуса попадают в аденогипофиз

(переднюю долю) и усиливают (либерины) или тормозят (статины) продукцию соответствующих гормонов. В гипоталамусе вырабатываются 7 либеринов и 3 статина ( кортиколиберин, тиреолиберин, фолиберин, люлиберин, меланолиберин, пролактолиберин, соматолиберин,

соматостатин, меланостатин, пролактостатин). Гормоны аденогипофиза в свою очередь вызывают изменение продукции гормонов соответствующих желез внутренней секреции; 2) регуляция продукции гормона по принципу обратной связи. Например, продукция тиреоидных гормонов щитовидной железы регулируется тиреолиберином гипоталамуса, воздействующего на аденогипофиз, продуцирующий тиреотропный гормон (ТТГ), который повышает продукцию тереоидных гормонов. Поподая в кровь, тиреоидные гормоны действуют на гипоталамус и аденогипофиз и тормозят (если уровень тиреоидных гормонов высокий) продукцию тиреолиберина и ТТГ; 3) регуляция с участием структур ЦНС: симпатическая и парасимпатическая нервные системы вызывают изменение в продукции гормонов. Активация симпатического отдела АНС приводит к повышению продукции адреналина в мозговом слое надпочечников, а повышение парасимпатического - отдела - к повышению продукции инсулина. Различные структуры гипоталамуса вызывают изменение в продукции гормонов. Эмоциональные, психические воздействия через структуры лимбической системы, через гипоталамические [образования способны существенно влиять на деятельность юслеток, продуцирующих гормоны.

Разрушение гормонов (катаболизм). Гормоны очень [быстро разрушаются в тканях, в частности в печени. [Длительность полураспада гормона (время, необходимое для [расщепления половины имеющегося гормона) колеблется от [ нескольких минут до двух часов.

Различают несколько типов взаимодействия между ^эндокринными железами: 1) взаимодействие по принципу [положительной и отрицательной прямой и обратной связи.

 

Например, ТТГ стимулирует продукцию гормонов щитовидной железы. При удалении передней доли гипофиза происходит атрофия щитовидной железы - эта прямая положительная связь. Гиперфункция щитовидной железы тормозит образование ТТГ - отрицательная обратная связь; 2) синергизм гормональных влияний, или однонаправленное действие разных гормонов. Например, адреналин (мозговой слой надпочечников) и глюкагон (поджелудочная железа) -активируют расщепление гликогена в печени до глюкозы и вызывают повышение сахара в крови; 3) Антагонизм гормональных влияний. Например, инсулин и адреналин вызывают разные эффекты: инсулин - гипогликемию (за счет повышения проникновения глюкозы к клеткам с дальнейшим процессом ее утилизации), адреналин - гипергликемию (за счет превращения резервного гдикогена печени в глюкозу, которая поступает в кровь); 4) пермиссионное (разрешающее) действие гормонов, которое выражается в том, что гормон сам не вызывает физиологического эффекта, но создает условие для реакции клеток и тканей на действие других гормонов. Например, действие глюкокортикоидсв на эффекты адреналина. Сами глюкокортикоиды не влияют на тонус сосудов, но они создают условия, при которых даже подпороговые концентрации адреналина повышают АД и вызывают гипергликемию как результат глюкогенолиза в печени.