Молекулярные механизмы опухолевого роста

Два типа генов управляют размножением клеток: протоонкогены, которые играют роль акселераторов деления, и гены-супрессоры, выполняющие функцию тормозов. Заклиньте акселератор или уберите тор­моза — и клетка, будто спущенная с цепи, начнет безостановочно делиться. (J.M. Bishop, лауреат Нобелевской премии 1989 г.)

Размножение клеток — фундаментальный биологический процесс, обеспечивающий непрерывную смену клеточных по­колений, формирование и развитие многоклеточных организ­мов. Даже у одноклеточных очевидна его колоссальная слож­ность — за короткий промежуток времени (менее суток) воссо­здается новая клетка со всем многообразием ее структурных эле­ментов. Еще сложнее этот процесс у многоклеточных, особенно у млекопитающих в период их эмбрионального развития, когда абсолютно необходимо строго согласованное во времени и про­странстве взаимодействие различных клеточных «ансамблей».

Опухолевый рост является следствием нарушения тканево­го гомеостаза, поддерживаемого балансом клеточной проли­ферации и клеточной гибели (апоптоза). В самом деле, увели­чение клеточной массы может быть в равной степени обуслов­лено как усилением первой, так и угнетением второго. Как бы совершенны сами по себе ни были механизмы поддержания этого гомеостаза, общее число рождающихся и гибнущих кле­ток одинаково.

У делящейся клетки с поврежденной ДНК есть альтернати­ва: либо блок деления до полной репарации повреждений, либо самоуничтожение (апоптоз). С точки зрения интересов организма последний вариант (при котором реализуется прин­цип «нет клетки — нет проблемы»), безусловно, предпочти­тельнее, поскольку гибель одной клетки не может иметь ника­ких отрицательных последствий, тогда как ее сохранение таит для него (организма) смертельную угрозу возникновения клона дефектных (потенциально опухолевых) клеток. Роль апоптоза в канцерогенезе поэтому чрезвычайно велика. Можно полагать, что опухолевый рост в принципе возможен лишь постольку, поскольку дефектные клетки способны «про­скальзывать» через защитный барьер апоптоза.

Итак, существует несколько механизмов, повреждение ко­торых может способствовать опухолевому росту: собственно механизм деления, действующие начала которого обладают либо промитогенной (протоонкогены и протоонкобелки), либо антимитогенной (супрессоры) активностью, и механиз­мы защиты — репарация ДНК и апоптоз

№15

Инактивация генов-супрессоров. Как уже упоминалось, для полной трансформации клетки в подавляющем большинстве случаев недостаточно одной лишь активации онкогена. Бес­контрольному клеточному размножению препятствуют гены-супрессоры. Об их существовании догадывались давно, исходя из двух групп фактов. Во-первых, в упоминав­шихся выше опытах слияния клеток и образования гетерокарионов было установлено, что в паре «клетка нормальная + клетка злокачественная» берет «верх» первая (полученный со­матический гибрид теряет свои туморогенные свойства). Это свидетельствовало о наличии в нормальной клетке тормозящего митотическую активность фактора, отсутствую­щего, в клетке опухолевой, и о том, что соответ­ствующие гены рецессивны — клетки становятся опухолевыми при утере обоих аллелей. №16 Межклеточная кооперация

Установлено, что важную сдерживающую роль по отноше­нию к трансформированным клеткам могут играть их соседи. Роль межклеточной кооперации (и межклеточных контактов как механизма ее реализации) в функционировании нормаль­ных клеток чрезвычайно велика. «Асоциальность» трансфор­мированных клеток является, в частности, следствием ослаб­ления их контактов с другими клетками. В клеточных ассо­циациях существует сложный баланс митотических стимулов и тормозов, благодаря которому поддерживается тканевой гомеостаз. До поры до времени межклеточные взаимодействия способны держать в «узде» первично трансформированные клетки. Однако по достижении последними некой критичес­кой массы они способны ускользнуть из-под тканевого кон­троля и дать начало опухоли.

В пользу этих представлений свидетельствуют как экспери­менты in vitro (кокультивирование опухолевых и нормальных клеток), так и эксперименты in vivo (инокуляция смешанных культур тех и других экспериментальным животным). В обеих ситуациях отчетливо проявляется нормализующее опухолевый фенотип действие нормальных клеток.