Имиквимод в сочетании с терапевтической вакциной.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

НЕВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ВУЛЬВЫ И ПРОМЕЖНОСТИ

Содержание

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9
Дата разработки протокола
Пользователи протокола
Категория пациентов
Шкала уровня доказательности
Определение
Классификация
Диагностика и лечение на амбулаторном уровне
Показания для госпитализации
Диагностика и лечение на этапе скорой неотложной помощи
Диагностика и лечение на стационарном уровне
Медицинская реабилитация
Паллиативная помощь
Сокращения, используемые в протоколе
Список разработчиков протокола
Конфликт интересов
Список рецензентов
Список использованной литературы

2. Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:

МКБ-10	МКБ-9
Код	Название	Код
N 90	Слабо выраженная дисплазия вульвы
N 90.1	Умеренная дисплазия вульвы
N 90.2	Резко выраженная дисплазия вульвы, не классифицируемая в других рубриках
N 90.3	Дисплазия вульвы неуточненная
N 90.4	Лейкоплакия вульвы
N 90.5	Атрофия вульвы
N 90.6	Гипертрофия вульвы
N 90.7	Киста вульвы
N 90.8	Другие уточненные невоспалительные болезни вульвы и промежности
N 90.9	Невоспалительные болезни вульвы и промежности уточненные

3. Дата разработки/пересмотра протокола:2016 год.

4. Пользователи протокола:ВОП, акушер-гинекологи, онкологи.

5. Категория пациентов:взрослые.

6. Шкала уровня доказательности:

Уровень и тип доказательности
I	Доказательства полученные в результате мета-анализа большого числа хорошо сбалансированных рандомизированных исследований. Рандомизированные исследования с низким уровнем ложноположительных и ложнонегативных ошибок
II	Доказательства основаны на результатах не менее одного хорошо сбалансированного рандомизированного исследования. Рандомизированные исследования с высоким уровнем ложноположительных и ложнонегативных ошибок III Доказательства основаны на результатах хорошо спланированных нерандомизированных исследований. Контролируемые исследования с одной группой больных, исследования с группой исторического контроля и т.д.
III	Доказательства основаны на результатах хорошо спланированных нерандомизированных исследований. Контролируемые исследования с одной группой больных, исследования с группой исторического контроля и т.д.
IV	Доказательства, полученные в результате нерандомизированных исследований. Непрямые сравнительные, описательно корреляционные исследования и исследования клинических случаев
V	Доказательства основаны на клинических случаях и примерах

Градация рекомендаций
А	Доказательство I уровня или устойчивые многочисленные данные II, III или IV уровня доказательности
В	Доказательства II, III или IV уровня, считающиеся в целом устойчивыми данными
С	Доказательства II, III или IV уровня, но данные в целом неустойчивые
D	Слабые или несистематические экспериментальные доказательства

7. Определение:

Невоспалительные заболевание вульвы и промежности –это патологические изменения, характеризующиеся поражением наружных и слизистой оболочки внутренних женских половых органов.

Дисплазия вульвы или Интраэпителиальная неоплазия вульвы –это любые патологические изменения, при микроскопическом исследовании которых в очагах поражений выявляются признаки интраэпителиальной неоплазии, включающие фигуры митоза и ядерный полиморфизм с потерей нормальной дифференциации.

Слабо выраженная дисплазия вульвы или (ИНВ-1) - если эти изменения охватывают нижнюю треть эпителиального слоя.

Умеренная степень дисплазии или (ИНВ-II) - если данные изменения охватывают половину эпителиального слоя. Резко выраженную дисплазию вульвы или (ИНВ-III), когда изменения захватывают всю толщу эпителия, указывая на или тяжелую интраэпителиальную неоплазию.

Лейкоплакия вульвы – это гиперпластические изменения эпителия с лейкоцитарной инфильтрацией и последующими атрофическими и склеротическими явлениями. Характеризуется наличием образования на слизистой оболочке в виде белой утолщенной бляшки, которая иногда может трескаться. Может наблюдаться у молодых женщин, пик заболевания приходится в возрасте 50 лет.

Атрофия (дистрофия) вульвы – это нарушение роста и созревания эпителия, которые приводят к появлению белых пятен. Доброкачественный процесс, в результате которого развиваются гипертрофические и атрофические изменения вульвы.

При выявлении ИНВ I – III у 3,5 — 9% пациенток заболевание прогрессирует в инвазивный рак в срок от 12 до 96 мес (УД-IA).

Многие плоскоклеточные интраэпителиальные поражения вульвы связаны с ВПЧ, особенно его типами 16, 18, 31, 33, 35 и 51. У 80-90 % больных ИНВ обнаруживают ДНК ВПЧ, но с возрастом этот процент уменьшается. Точно такая же закономерность характерна и для рака вульвы, причем определенные типы ВПЧ связаны с особыми его видами, например веррукозным или кондиломатозным и базалоидным, которые чаще встречаются в более молодом возрасте. (УД-IA).

Классификация:

Лейкоплакия вульвы: По степени выраженности гиперкератоза:

· плоская форма (генерализованное распространение процесса по наружным половым органам);

· гипертрофическая форма (процесс ограничен);

· бородавчатая форма (процесс ограничен);

Атрофия (дистрофия) вульвы: По гистологической картине:

· гиперпластическая дистрофия: - без атипии - с атипией

· склерозирующий лишай;

· смешанная дистрофия (сочетание гиперпластической дистрофии со склерозирующийм лишаем) - без атипии - с атипией.

8. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ:

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:

Жалобы:

Лейкоплакия вульвы и атрофии (дистрофии) вульвы;

· выраженный зуд в области вульвы;

· расчесывания ночью в постели и даже во сне;

· болезненные половые контакты.

Анамнез:

· наличие тяжелых эмоциональных стрессовых состояний;

· возможно присоединение воспалительных процессов, что обусловливает свойственную им симптоматику и болевые ощущения.

NB! Возможно бессимптомное течение.

Физикальное обследование:

Лейкоплакия вульвы:

Осмотр наружных половых органов:

· наличие расчесов;

· ссадины, травмированная кровоточащая с трещинами слизистая и кожа;

· белые атрофированные кожные покровы (папиросная бумага);

· лейкоплакические бляшки белесоватого, серого или синевато-белого цвета.

· сужение входа во влагалище;

· сморщивание малых половых губ;

· сморщивание клитора и вовлечение в процесс перианальной области.

Атрофии (дистрофии) вульвы:

Осмотр наружных половых органов:

· гиперпластическая дистрофия;

· утолщение в области вульвы белого или желтого цвета;

· складки вульвы могут быть увеличены или сморщены;

· склерозирующий лишай (кожа в области вульвы тонкая, пергаментообразная, гладкая, блестящая и хрупкая, легко трескается);

· в месте поражения имеются белесоватые пятна;

· эластичность ткани снижена;

· встречаются глубокие лимфоцитарные инфильтраты;

· вход во влагалище резко сужен.

Лабораторные исследования:

При лейкоплакии вульвы и атрофии (дистрофии) вульвы:

· мазки-отпечатки для цитологического исследования (исследование мазков для выявления специфической и неспецифической инфекции);

Инструментальные исследования:

При лейкоплакии вульвы и атрофии (дистрофии) вульвы:

Кольпоскопия/вульвоскопия – во время проведения которой обнаруживаются малопрозрачная ороговевающая поверхность белесоватого, желтоватого или кирпичного цвета, бугристость, отсутствие сосудистого рисунка или его невыраженность.

NB! Прицельная биопсия подозрительных участков.

2) Диагностический алгоритм:

3) Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
Сахарный диабет	Кожные изменения визуально похожие на лейкоплакию вульвы и/или дистрофичекие изменения	Биохимический анализ уровня сахара крови. Консультация эндокринолога. Обязательная прицельная биопсия измененных участков с гистологическим заключением.	Повышение уровня сахара крови, заключение эндокринолога. Отсутствие признаков интраэпителиальной неоплазии при гистолическом исследовании измененных участков.
Заболевания печени	Кожные изменения визуально похожие на лейкоплакию вульвы и/или дистрофичекие изменения	Биохимический анализ уровня уровня печеночных ферментов. Анализ крови на гепатиты А, В и С. Обязательная прицельная биопсия измененных участков с гистологическим заключением.	Повышение уровня печеночных ферментов крови, заключение гепатолога. Отсутствие признаков интраэпителиальной неоплазии при гистолическом исследовании измененных участков.
Кожные заболевания (лишай, витилиго)	Кожные изменения визуально похожие на лейкоплакию вульвы и/или дистрофичекие изменения	Консультация дерматолога. Обязательная прицельная биопсия измененных участков с гистологическим заключением.	Отсутствие признаков интраэпителиальной неоплазии при гистолическом исследовании измененных участков.

4) Тактика лечения:

При лейкоплакии вульвы и атрофии (дистрофии) вульвы лечение проводится комплексно и длительно, учитывая возраст и сопутствующие заболевания пациента. Комплексное лечение включает: медикаментозную терапию, диету, помощь психотерапевта, при необходимости - оперативное вмешательство.

NB! При подозрении на онкологическое заболевание, хирургическое иссечение остается методом выбора [1].

NB! Лечение должно быть индивидуализированным, принимая во внимание предпочтения женщины.

NB! Долгосрочное наблюдение после любого лечения имеет важное значение не менее 3-х лет [1].

NB! Длительная консервативная терапия патологии вульвы не предупреждает развитие рака (УД-IIA).

Немедикаментозное лечение:

· молочно-растительная диета;

· устранить раздражающие факторы (синтетическое, шерстяное белье, синтетические прокладки, тампоны, отказ от мыла, спринцевания, горячих ванн, длительных инсоляций);

· лечебная физкультура.

Медикаментозное лечение:

· имиквимод 5% крем – тонким слоем на пораженный участок от одного до трех раз в неделю в ночное время в зависимости от побочных эффектов общим курсом от 8-24 недель (УД - IIB) [1,2,3,4,17] (после регистрации РК);

· цидофовир 1% - 10 г – тонким слоем на пораженный участок 3 раза в неделю не более 24 недель (УД IIC)[1,3,4,5,17] (после регистрации РК);

Комбинированное лечение [1]:

· имихимод 250 мг в течение 8 недель, возрастающего от одного применения в 1-ую неделю до двух - во 2 неделю и три приложения на 3-8 неделю;

· фторуроцил – 5% крем 2 недели на пораженные участки курсом до 6 месяцев (УД - II С) [8] (после регистрации РК);

· альфа интерферон – IFN гель, 106 МЕ в 3,5% каждые 8 часов в течении 8 недельного периода (УД - IIС) [9] (после регистрации РК);

· С последующим вакцинированием белками вируса папилломы человека 0,5 мл (128 мкг/мл) внутримышечно в дельтовидную мышцу на 10, 14 и 18 неделю. Уровень IV D [4].

Перечень основных лекарственных средств:

· имиквимод 5% крем;

· цидофовир 1% - 10 г;

· индол-3-карбинол 200/400 мг.

Перечень дополнительных лекарственных средств:

· фторуроцил – 5%;

· альфа интерферон – IFN гель, 106 МЕ в 3,5%;

· терапевтическая вакцина белком вируса папилломы человека – 0,5 мл.

Таблица – 1.сравнения препаратов:

Препарат	Дозировка	Механизм действия	Побочные действия, отмечаемые в ходе исследований	Показания	Уровень достоверности
Имиквимод 5% крем	(250 мг-1 пакетик на одно применение, максимально 72 пакетика на курс лечения): тонким слоем на пораженный участок от одного до трех раз в неделю в ночное время в зависимости от побочных эффектов общим курсом от 8-24 недель.	активирует макрофаги и другие иммунные клетки посредством связывания с рецепторами клеточной поверхности, таких как TLR7, тем самым индуцируя секрецию провоспалительных цитокинов, преимущественно ИФН-, TNF и IL-12.	Боль в области вульвы, зуд, покраснение, припухлость в основном транзиторного характера	ВИН 1-3	II B.
Цидофовир 1% гель	тонким слоем на пораженный участок 3 раза в неделю не более 24 недель	активный метаболит — цидофовир дифосфат, ингибирует фермент вирусов — ДНК-полимеразы — и тормозит синтез вирусной ДНК , активен против широкого спектра вирусов: герпесвирусов, аденовирусов, вируса папилломы человека , цитомегаловируса и вируса ветрянной оспы	Боль в области вульвы, зуд, покраснение, припухлость	ВИН 1-3	II C
5 – фторуроцил – 5% крем	каждые 2 недели на пораженные участки курсом до 6 месяцев	Конкурентно блокирует энзим тимидилатсинтетазы, что ведет к изменению структуры РНК и подавлению деления патологических опухолевых клеток.	Шелушение, воспаление и появление болезненных изъязвлений, сильный зуд, боль, отек вульвы.	ВИН 1-3	II C
альфа интерферон –IFN гель	каждые 8 часов в течении 8 недель	Оказывает противовирусный, иммуномодулирующий, антипролиферативный и противоопухолевый эффект	Боль в области вульвы, зуд в основном транзиторного характера	ВИН 1-3	II C
Вакцина Белки вируса папилломы человека.	0,5 мл (128 мкг / мл) размороженного раствора внутримышечно в дельтовидную мышцу на 10, 14 и 18 неделю после 8-недельного курса Имиквимод или без него	Слитый белок, содержащий HPV-16 L2 / E6 / E7 белки, вызывает ответ HPV 16 специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-хелперов и антител может эффективно нейтрализовать не только HPV16, но и HPV типов 6, 11, 18, 31, 45 и 58.	Местные и общие аллергические реакции в редких случаях	ВИН 2-3	IV D

Алгоритм действий при неотложных ситуациях: нет

Другие виды лечения:

· фотодинамическая терапия с 5-амино-левулиновой кислотой (20% мазь) в качестве фотосенсибилизатора, время экспозиции 6 часов перед сеансом облучения. Световая доза одного сеанса облучения 100–120 Дж/см 2.(УД IV D) [4,11,17].

Показания: VIN I –VIN III

5) Показания для консультации специалистов:

· консультация онколога – при подозрении на онкопатологию;

· консультация эндокринолога – при наличии сопутствующей эндокринной патологии;

· консультация дерматолога – при неспецифических изменениях кожных покровов.

6) Профилактические мероприятия:

Вакцина против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16, 18), рекомбинантная, адсорбированная.

Показания к применению:

· профилактика дисплазии шейки матки (CIN 2/3), рака шейки матки, диспластических поражений вульвы высокой степени (VIN 2/3), и генитальные кондиломы, связанных с ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18 у женщин в возрасте 16-26 , у детей и подростков в возрасте 9-15 лет. Дозировка и способ применения: три отдельные дозы 0,5 мл на 0, 2 и 6 месяцев [10].

7) Мониторинг состояния пациента:

· мониторинг гистологического исследования с патологических участков и контроль ИФА кровь на ВПЧ.

8) Индикаторы эффективности лечения:

· отсутствие признаков лейкоплакии вульвы;

· отсутствие симптомов (зуд, жжение, боль, диспареуния);

· улучшение качества жизни и общего состояния;

· исчезновение болевого синдрома;

· отсутствие признаков ВИН в контрольных гистологических исследованиях в течение года.

10. ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ:

10.1Показания для плановой госпитализации:

· ВИН2-3, подтвержденный гистологически, для хирургического лечения.

10.2Показания для экстренной госпитализации: нет.

11. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ:

1) Диагностические мероприятия:нет.

2) Медикаментозное лечение:нет.

12. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ:

1) Диагностические критерии на стационарном уровне:

Жалобы и анамнез: смотрите пункт 9.1.

Физикальное обследование: смотрите пункт 9.1.

Лабораторные исследования: смотрите пункт 9.1.

Инструментальные исследования: смотрите пункт 9.1.

2) Диагностический алгоритм:

3) Перечень основных диагностических мероприятий:

· мазок на степень чистоты;

· мазок на онкоцитологию с шейки матки;

· забор материала для гистологического исследования;

· ИФА крови на ВПЧ;

· кровь на ВИЧ, гепатиты, RW;

· УЗИ малого таза.

4) Перечень дополнительных диагностических мероприятий:

· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, креатинин, АЛаТ, АСаТ, мочевина, билирубин (общий, прямой);

· коагулограмма крови.

5) Тактика лечения:

Немедикаментозное лечение: аналогично немедикаментозному лечению на амбулаторном уровне.

Медикаментозное лечение: аналогично немедикаментозному лечению на амбулаторном уровне.

Хирургическое вмешательство:

Хирургические методы	Уровень достоверности	Показания	Примечания
Лазерная коагуляция патологически измененных очагов с использованием лазера на диоксиде углерода [1,12,13]	II C	ИНВ 1-3	Возможно проведение в амбулаторных условиях с хорошим косметическим и функциональным эффектом
Ультразвуковая хирургическая аспирация [1,12,13]	II C	ИНВ 1-3	Возможно проведение в амбулаторных условиях с хорошим косметическим и функциональным эффектом
Хирургическое иссечение тканей [14,15,16,17]	IV C	ИНВ 1-3	Рекомендуется производить иссечение в пределах здоровой ткани не менее 5 мм [4]
Процедура иссечения электрохирургической петлей (LEEP) [1]	-	-	-
Реконструктивная хирургия с пересадкой кожи и кожных лоскутов [17,18,19]	IVD	Женщины, подвергшиеся локальной или радикальной вульвэктомии	Для женщин с нарушенной анатомией вульвы, вследствие предыдущих оперативных вмешательств
Кожная вульвэктомия, кожная клиторэктомия [4]	VD	ИНВ 2-3	С целью сохранения анатомии вульвы
Криодеструкция [13]	VD	ИНВ 1-3	-
Электрокоагуляция [13]	VD	ИНВ 1-3	-

Другие виды лечения:

· лазерная коагуляция патологически измененных очагов;

· фотодинамическая терапия

Имиквимод в сочетании с фотодинамической терапией.

8 недель курс Имиквимод с последующей фотодинамической терапией с АЛК(2 сессии) (УД -V D) [4].

Показания:

· ВИН 2/3.

Имиквимод в сочетании с хирургическим лечением.

Имиквимод 5% (250 мг) местно через месяц после операции два раза в неделю в течение 16 недель. (УД V D) [20].

Показания:

· ВИН 2/3.

Имиквимод в сочетании с терапевтической вакциной.

Имиквимод 5% крема в течение 8 недель, возрастающего от одного применения в 1-ую неделю до двух - во 2 неделю и три приложения на 3-8 неделю. С последующим вакцинированием TA-Cin. Использование 25G 0,5 мл (128 мкг / мл) прозрачного размороженного раствора внутримышечно в дельтовидную мышцу на 10, 14 и 18 неделю. (УД IV D) [4]. VIN 2/3.

7) Показания для консультации специалистов:смотрите пункт 5.

8) Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:нет.