Контроль качества лекарственных средств, производных пиримидина.

 

Производные пиримидина

Барбитураты

По фармакологическому эффекту барбитураты разделяются на снотворные (барбитал, барбитал-натрий, фенобарбитал); наркозные (гексенал, тиопентал-натрий); противосудорожные (бензонал, фенобарбитал).

В основе структуры данных лекарственных средств лежит барбитуровая кислота, являющаяся продуктом конденсации мочевины и малоновой кислоты:

Барбитуровая кислота является циклическим уреидом, для которого возможны два типа изомерии: 1) кето - енольная и 2) лактим – лактамная:

Лекарственные средства, производные кислоты барбитуровой, представляют собой ее 5,5- дизамещенные, способные к лактим - лактамной таутомерии. Эта способность позволяет иметь два типа лекарственных веществ данной группы:

1) в кислотной форме (лактамной) и

2) в солевой форме (лактимной, водорастворимой).

Barbitalum. Барбитал.

Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса. Мало растворим в воде, растворим в кипящей воде и спирте, легко растворим в растворах щелочей, трудно растворим в эфире и хлороформе.

 

Phenobarbitalum. Фенобарбитал.

Белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса. Очень мало растворим в холодной воде, трудно растворим в кипящей воде и хлороформе, легко растворим в 95 % спирте и в растворах щелочей, растворим в эфире.

 

Barbitalum-natrium.

Барбитал-натрий.

Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Водный раствор имеет щелочную реакцию по фенолфталеину. Легко растворим в воде, мало растворим в 95 % спирте, практически нерастворим в эфире.

Подлинность.

1. Реакцию с солями кобальта. Испытание проводят в спиртовой среде (для предотвращения гидролиза комплексной соли) с добавлением хлорида кальция, способствующего образованию более устойчивого комплекса. Данная реакция является общегрупповой, так как все барбитураты образуют одинаково окрашенные в сине - фиолетовый цвет комплексные соли.

2. Взаимодействие барбитуратов с сульфатом меди приводит к различно окрашенным комплексным соединениям, что делает испытание более специфичным. ГФ регламентирует коплексообразование с сульфатом меди для определения подлинности всех лекарственных препаратов группы барбитуратов:

- барбитал – синее окрашивание и осадок красно-сиреневого цвета;

= фенобарбитал – осадок бледно-сиреневого цвета, не изменяющийся при стоянии.

3. С солями серебра барбитураты образуют нерастворимые соли белого цвета. Барбитал, барбитал-натрий, фенобарбитал реагируют с нитратом серебра в две стадии:

1) образование монозамещенной серебряной соли, растворимой в избытке карбонaта натрия и 2) получение нерастворимой дизамещенной соли при добавлении избытка реактива:

4. Общим свойством барбитуратов, как циклических уреидов, является также их способность к гидролитическому расщеплению в различных условиях. Так, в относительно мягких условиях (например, при длительном хранении в присутствии влаги и повышенной температуре), возможен разрыв амидных связей в положениях 1-2 и 1-6 с образованием уровых кислот. В жестких условиях, например, при сплавлении барбитурата с кри-

сталлической щелочью, происходит более полная деструкция молекулы:

 

 

Добавление к продуктам реакции избытка соляной кислоты приводит к образованию углекислого газа и дизамещенной уксусной кислоты, обладающей характерным запахом.

 

Частные реакции

Частные реакции обусловлены особенностями химического строения отдельных лекарственных веществ группы барбитуратов, главным образом, наличием заместителей в положениях 1 и 5. Фенобарбитал имеет в положении 5 фенильный радикал, на который можно провести реакцию, например, нитрования с последующим восстановлением нитрогруппы, диазотированием и азосочетанием: