Диагноз и дифференциальный диагноз
Диагноз функциональной диспепсии - диагноз исключения
Приведенные выше диагностические критерии ФД не являются специфичными и могут встречаться при многих других заболеваниях. Поэтому диагноз ФД – это диагноз исключения, который может быть поставлен только после тщательного обследования больного.В табл.2 представлены основные заболевания, входящие в группу органической диспепсии, которые необходимо исключать при постановке диагноза ФД.
Таблица 2.
Заболевания, входящие в группу органической диспепсии [18]
Эндогенные заболевания
Частые
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Менее частые
заболевания желчевыводящих путей
хронический панкреатит
Редкие
злокачественные опухоли желудка, поджелудочной железы, толстой
кишки
другие инфильтративные поражения желудка
синдром мальабсорбции
сосудистые мальформации
Экзогенные поражения
лекарственные (нестероидные противовоспалительные препараты
[НПВП], антибиотики, теофиллин, препараты наперстянки, железа)
алкоголь
Другие
сахарный диабет
гипер- или гипотиреоз
гиперпаратиреоз
электролитные нарушения
заболевания соединительной ткани
заболевания печени
Говоря о необходимости проведения дифференциального диагноза между ФД и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), необходимо помнить и о частом сочетании между собой этих двух заболеваний. В последних Римских критериях III было подчеркнуто, что наличие ГЭРБ не исключает диагноза функциональной диспепсии, особенно, если симптомы, свойственные синдрому боли в эпигастрии и постпрандиальному дистресс-синдрому, сохраняются после курса антисекреторной терапии [47].
В ряде случаев возникают сложности при проведении дифференциального диагноза между ФД и глютеновой энтеропатией (целиакией). Мета-анализ 15 исследований, посвященных возможной связи ФД и целиакии, позволил сделать вывод, что частота серологических маркеров целиакии (антител к глиадину, эндомизию и тканевой трансглутаминазе) у больных с синдромом диспепсии составила 7,9% и превышала (правда, статистически недостоверно) соответствующие показатели в контрольной группе (3,9%). Это дает основание включать целиакию в круг дифференциально-диагностического поиска у больных с симптомами диспепсии [16].
Синдром диспепсии может встречаться у больных сахарным диабетом (чаще всего вследствиедиабетического гастропареза), системной склеродермией, пациентов с инфильтративными поражениями желудка (при болезни Менетрие, болезни Крона, амилоидозе, саркоидозе), а также при приеме лекарственных препаратов (в первую очередь, при НПВП-ассоциированной гастропатии), алкогольной гастропатии, хронической сердечной недостаточности (конгестивнаягастропатия), хронической почечной недостаточности, гипер- и гипотиреозе, гиперпаратиреозе, хронической надпочечниковой недостаточности, лучевой болезни, постваготомических расстройствах и других заболеваниях, а также при беременности.
В числе заболеваний, требующих проведения дифференциального диагноза с ФД, часто упоминается и идиопатический гастропарез. Этим термином обозначают функциональное расстройство желудка, в основе которого лежит нарушение эвакуаторной функции желудка и которое проявляется чувством переполнения в подложечной области, тошнотой и повторными эпизодами рвоты. Данное заболевание чаще всего встречается у женщин молодого возраста. Нарушение эвакуаторной функции желудка может быть у них нередко обусловлено психопатологическими факторами (в частности, скрыто протекающей депрессией).
В Римских критериях II (1998 г.) тошнота рассматривалась как симптом ФД. Однако в Римских критериях III этот симптом - с учетом его обычно центрального или психогенного происхождения - выделен в самостоятельную рубрику функциональных гастродуоденальных расстройств, именуемую хронической идиопатической тошнотой. В качестве других функциональных гастродуоденальных расстройств в Римских критериях III приводятся также функциональная рвота, синдром циклической рвоты, аэрофагия, чрезмерная отрыжка и синдром руминации [47].
Синдром раздраженного кишечника (СРК) часто упоминается в перечне заболеваний, которые следует дифференцировать с ФД. Однако, учитывая, что клиническая картина СРК существенно отличается от таковой при ФД (наличием связи болей в животе с актом дефекации, после которого боли исчезают или уменьшаются, а также обнаружением обязательных нарушений функции кишечника в виде запоров, диареи или чередования запоров и диареи), правильнее говорить не о дифференциальном диагнозе между ФД и СРК, а о частом сочетании между собой этих двух функциональных заболеваний, имеющих общие механизмы патогенеза.
При сочетании ФД и СРК у больных чаще всего отмечается дискинетический вариант ФД и обстипационный вариант СРК. При их дальнейшем течении в разные периоды у одного и того же больного на передний план в клинической картине могут выступать попеременно то симптомы СРК, то симптомы ФД.
ФД часто сочетается и с другими функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта: функциональной изжогой, функциональным метеоризмом, функциональными запорами, функциональной диареей, синдромом функциональной абдоминальной боли.
Нередким является также сочетание ФД с различными «негастроэнтерологическими» функциональными синдромами: хроническими тазовыми болями, болями в грудной клетке некардиального происхождения, головными болями напряжения, синдромом фибромиалгии, синдромом хронической усталости и др. [38].
Обследование больных
Методы исследования, применяемые при постановке диагноза ФД и проведении дифференциального диагноза, можно разделить на основные, которые следует проводить у всех больных с синдромом диспепсии, и дополнительные, применение которых определяются специальными показаниями.
К основным методам диагностики относятся клинический и биохимический анализы крови, анализ кала, гастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование, исследование инфекции H.pylori.
Проведение гастродуоденоскопиипозволяет исключить заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, наиболее часто протекающие с симптомами диспепсии (эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, рубцово-язвенные изменения, вызывающие нарушения опорожнения желудка и двенадцатиперстной кишки, новообразования и др.), выявить сопутствующие изменения слизистой оболочки пищевода (рефлюкс-эзофагит), нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки (дуоденогастральный рефлюкс). Важным преимуществом гастродуоденоскопии служит возможность проведения биопсии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с последующим установлением морфологического варианта сопутствующего хронического гастрита и дуоденита.
Ультразвуковое исследование позволяет уточнить состояние печени, желчного пузыря и поджелудочной железы, Кроме того, с помощью специальной методики ультразвукового исследования (после приема больным 200-300 мл теплой воды) можно получить ориентировочную информацию о тонусе и перистальтике желудка. При этом эвакуаторную способность определяют по ритмичному сокращению привратника и изменению объема заполненного жидкостью желудка.
Для диагностики инфекции H.pylori используются различные методы (серологический, морфологический, быстрый уреазный тест, дыхательный тест, определение антигена НР в кале, определение ДНК НР в кале и слизистой оболочке желудка с помощью полимеразной цепной реакции и др.). Достоверность исследования повышается при одновременном применении нескольких методов, что позволяет избежать ложноотрицательных результатов.
К дополнительным методам диагностики ФД относятся рентгенологическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, внутрижелудочная рН-метрия, суточное мониторирование рН- в пищеводе, методы исследования двигательной функции желудка (сцинтиграфия, электрогастрография, манометрия желудка), компьютерная томография и др.
Большое внимание при проведении дифференциального диагноза уделяется выявлению т.н. «симптомов тревоги» (лихорадки, выраженного похудания, крови в стуле, анемии, лейкоцитоза, повышения СОЭ и др.), обнаружение которых исключает диагноз ФД и требует проведения тщательного обследования для исключения серьезного органического заболевания.
Лечение
Лечение больных ФД включает в себя общие мероприятия по нормализации образа жизни и характера питания, применение лекарственных препаратов, а в ряде случаев – и психотерапевтических методов лечения.
Общие мероприятия
Общие мероприятия предполагают выявление причин, заставивших больного обратиться к врачу (снижение качества жизни, боязнь опухолевого заболевания и др.), тщательный сбор медицинского, социального и семейного анамнеза больного, установление доверительных отношений с пациентом с разъяснением механизмов возникновения у него симптомов ФД, анализ роли алиментарных факторов (желательно на основании ведения пациентом «пищевого дневника») и др. Выполнение данных рекомендаций способствует значительному повышению эффективности лечения.
Больным ФД рекомендуется частое (6 раз в день), дробное питание небольшими порциями с ограничением жирной и острой пищи, а также кофе. Желателен отказ от курения, употребления алкоголя, приема НПВП.
Фармакотерапия
Оценка эффективности различных методов лечения и профилактики НПВП-гастропатии будет дана ниже с позиций медицины, основанной на доказательствах: уровень А (высокий) характеризуется хорошей доказательной базой и маловероятно, что дальнейшие исследования изменят существующее положение; уровню B (средний) присуща умеренная доказательная база, и дальнейшие исследования могут повлиять на убеждение в верности существующего положения; уровень С (низкий) характеризуется слабой доказательной базой, и дальнейшие исследования могут изменить мнение о существующем положении. Кроме того, используется цифровая шкала уровня исследований: уровень 1 - вывод основан на результатах рандомизированных контролируемых исследований, уровень 2 – вывод основан на результатах когортных исследований, а также исследований «случай-контроль», уровень 3 – мнение экспертов, основанное на собственных клинических наблюдениях.
Хотя больные ФД нередко прибегают к приему антацидов, контролируемые исследования не подтвердили их более высокой эффективности по сравнению с плацебо [15, 54] (уровень доказательности 3С).
Широкое применение в лечении ФД находят антисекреторные препараты. Результаты нескольких мета-анализов большого числа работ, посвященных применению Н2-блокаторов у больных ФД, свидетельствовали о достоверно более высокой эффективности Н2-блокаторов по сравнению с плацебо [6, 36] (уровень доказательности 1А). При этом показатель NNT (number needed to treat [число больных, которых нужно пролечить, чтобы у одного пациента исчезли жалобы]) был равным 8 [47].
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) оказались более эффективными в лечении больных ФД, нежели блокаторы Н2-рецепторов гистамина. Мета-анализ 7 работ, включавших в общей сложности 3241 больного ФД, свидетельствовал о достоверно более высокой эффективности ИПП по сравнению с плацебо (соответственно у 33% и 23% больных). При этом показатель NNT составил 7 [35] (уровень доказательности 1А).
ИПП эффективны, главным образом, при болевом (язвенноподобном) варианте ФД (особенно при ночных болях), при сочетании ФД и ГЭРБ, у больных с избыточной массой тела, но мало помогают при дискинетическом варианте [35, 53, 55]. ИПП применяют обычно в стандартных дозировках, однако, в резистентных случаях они могут быть назначены и в более высоких дозах [47].
Целесообразность проведения эрадикации инфекции НР у больных ФД длительное время ставилась под сомнение. Проведенный мета-анализ 13 работ, включавших 3168 пациентов с ФД, позволил сделать заключение, что эффективность эрадикационной терапии в отношении устранения диспепсических жалоб составила 36% и практически не отличалась от эффективности плацебо (30%). При этом показатель NNT равнялся 17 [34]. (Уровень доказательности 1А). Таким образом, эрадикационная терапия способствует исчезновению клинических симптомов у сравнительно небольшого числа больных.
Тем не менее, cогласно рекомендациям последнего согласительного совещания Европейской рабочей группы по изучению H.pylori «Маастрихт-4» (Флоренция, 2010), эрадикации инфекции НР у больных ФД (особенно в странах с высокой инфицированностью населения), может оказаться полезной и привести в течение последующих нескольких лет к исчезновению симптомов ФД у значительно большего числа больных [31]. Кроме того, даже в случае сохранения диспепсических жалоб эрадикация НР в таких случаях способствует снижению риска возникновения у больных язвенной болезни и рака желудка.
Учитывая невысокие (< 10%) показатели устойчивости штаммов НР к кларитромицину в России, схемой первой линии является стандартная тройная схема эрадикационной терапии, включающая в себя ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки) амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки). В настоящее время разработаны меры, которые позволяют повысить эффективность стандартной тройной терапии:
1. Назначение дважды в день повышенной дозы ИПП (удвоенной по сравнению со стандартной).
2. Увеличение продолжительности тройной терапии с ИПП и кларитромицином с 7 до 10-14 дней.
3. Добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата в дозе 240 мг 2 раза в сутки.
4. Добавление к стандартной тройной терапии пробиотика Saccharomyces boulardii (по 250 мг 2 раза в сутки).
5. Подробное инструктирование пациента и контроль за точным соблюдением назначенного режима приема лекарственных средств.
Как вариант эрадикационной терапии первой линии (например, при непереносимости пенициллина) может быть назначена классическая четырехкомпонентная схема на основе висмута трикалия дицитрата (120 мг 4 раза в сутки) в комбинации с ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), тетрациклином (500 мг 4 раза в сутки), метронидазолом (по 500 мг 3 раза в сутки) в течение 10 дней.
Квадротерапия с висмута трикалия дицитратом применяется также как основная схема терапии второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии. Другой схемой терапии второй линии служит эрадикационная схема, включающая в себя ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), левофлоксацин (в дозе 500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (в дозе 1000 мг 2 раза в сутки). Тройная терапия с левофлоксацином может быть назначена только гастроэнтерологом по взвешенным показаниям.
Как альтернативные варианты терапии первой линии предложены также последовательная терапия и квадротерапия без препаратов висмута.
При последовательной терапии больной получает первые 5 дней ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки) в комбинации с амоксициллином (по 1000 мг 2 раза в сутки), а в последующие 5 дней – ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки) в комбинации с кларитромицином (по 500 мг 2 раза в сутки) и метронидазолом (500 мг 2 раза в сутки). Квадротерапия без препаратов висмута включает в себя ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки), кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки) и метронидазол (по 500 мг 2 раза в сутки). Оба альтернативных варианта эрадикационной терапии применяются и в случаях устойчивости штаммов НР к кларитромицину, однако, в России эффективность этих схем нуждается в проведении собственных исследований.
Терапия третьей линии основывается на определении индивидуальной чувствительности НР к антибиотикам [5].
Важная роль нарушений двигательной функции желудка и двенадцатиперстной кишки в патогенезе ФД послужила основанием для применения прокинетиков (препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта) в лечении таких пациентов. Мета-анализ 10 работ свидетельствовал о более высокой эффективности прокинетиков при лечении ФД по сравнению с Н2-блокаторами и плацебо [6]. Более поздний мета-анализ, обобщивший результаты 14 исследований, включавших 1053 больных ФД, позволил сделать заключение, что эффективность прокинетиков в лечении этого заболевания составила 61%, что значительно превышало эффективность плацебо (41%). Показатель NNT при лечении прокинетиками оказался равным 4 [33] (уровень доказательности 1А).
В настоящее время для лечения ФД в качестве прокинетиков применяются антагонисты допаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон), а также препарат с комбинированным механизмом действия – итоприда гидрохлорид.
Эффективность применения метоклопрамида и домперидона при ФД была подтверждена в целом ряде работ. Мета-анализ 4 исследований, включавших 211 пациентов с ФД, свидетельствовал о более высокой эффективности домперидона по сравнению с плацебо [57].
В то же время серьезные побочные эффекты, возникающие нередко (в 25-30% случаев) при применении метоклопрамида - экстрапирамидные нарушения (мышечный гипертонус, спазм лицевой мускулатуры, гиперкинезы), нежелательные побочные явления со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, сонливость, беспокойство, депрессия и др.), а также гормональный эффект (гиперпролактинемия, галакторея, нарушения менструального цикла, гинекомастия), значительно ограничивают применение данного препарата.
Итоприда гидрохлорид является одновременно антагонистом допаминовых рецепторов и блокатором ацетилхолинестеразы. Препарат активирует освобождение ацетилхолина и препятствует его деградации.
Результаты крупного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности применения итоприда гидрохлорида при ФД свидетельствовали о том, что через 8 недель лечения клинические симптомы диспепсии полностью исчезли или значительно уменьшились у 57%, 59% и 64% больных, получавших итоприда гидрохлорид (соответственно в дозах 50, 100 и 200 мг 3 раза в сутки), что достоверно превышало эффект плацебо (41%) [19]. Эффективность итоприда гидрохлорида подтвердили и другие исследования, проведенные в том числе и в России [1,44].
В настоящее время опубликован мета-анализ 8 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 2620 больных ФД, которые получали итоприда гидрохлорид, и 1248 больных, принимавших плацебо. Его результаты свидетельствовали о том, что итоприда гидрохлорид обладал достоверно большей эффективностью в отношении улучшения общего состояния, уменьшения тяжести в эпигастрии после еды и раннего насыщения. Частота побочных эффектов оказалась одинаковой в обеих группах [21].
Другие группы препаратов: агонисты 5-НТ1-рецепторов (бушпирон,суматриптан), улучшающие аккомодацию желудка после приема пищи, агонисты мотилиновых рецепторов (алемцинал, митемцинал, атилмотин и др.), мотилиноподобный пептид грелин (агонист грелиновых рецепторов), аналог гонадотропин-рилизинг гормона леупролид, агонисты каппа-рецепторов (федотоцин, азимадолин), снижающие висцеральную чувствительность, и др., находятся сейчас на стадии клинического изучения.
Небольшое число работ посвящено применению при лечении больных ФД антидепрессантови селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.
Мета-анализ 3 рандомизированных контролируемых исследований свидетельствовал о способности трициклических антидепрессантов устранять симптомы ФД. При этом данные препараты оказывали эффект в субтерапевтических дозах (т.е. ниже тех, которые назначаются при лечении депрессии) [22] (уровень доказательности 1А).
Важная роль психосоциальных стрессовых факторов в патогенезе ФД делает потенциально возможным применение в лечении таких больных методов психотерапии. Однако их изучению посвящены лишь единичные работы, в связи с чем для оценки эффективности данных методов необходимы дальнейшие контролируемые исследования [45] (уровень доказательности 3С).
Алгоритм лечения
При назначении больным ФД лекарственных препаратов следует руководствоваться клиническим вариантом заболевания. При синдроме боли (язвенноподобном варианте) целесообразно назначение антисекреторных препаратов (прежде всего ингибиторов протонной помпы) в стандартных дозах. Больным с постпрандиальным дистресс-синдромом (дискинетическим вариантом) показан прием прокинетиков, в частности, итоприда гидрохлорида (ганатона) в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Продолжительность основного курса должна составлять, в среднем, около 4 недель. В последующем в зависимости от самочувствия пациентов, наличия или отсутствия рецидивов симптомов диспепсии выбирается индивидуальная схема поддерживающей терапии (в режиме «по требованию», постоянная поддерживающая терапия в половинных дозах и т.д.). Хотя эрадикационная терапия и не способствует сама по себе устранению диспепсических симптомов, целесообразность ее проведения, как уже указывалось выше, диктуется замедлением прогрессирования сопутствующего хронического гастрита, снижением риска возникновения язвенной болезни и рака желудка.
При сохранении диспепсических симптомов на фоне приема антисекреторных препаратов и прокинетиков необходима повторная тщательная оценка имеющихся данных и решение вопроса о целесообразности более углубленного обследования. При подтверждении первоначального диагноза ФД может ставиться вопрос о дополнительной консультации психиатра и назначении психофармакологического или психотерапевтического лечения [18].
Прогноз
Течение ФД и отдаленный прогноз таких больных остаются недостаточно изученными. У большинства пациентов
заболевание протекает длительно, с чередованием периодов обострения и ремиссии. Примерно у одной трети больных диспепсические симптомы исчезают самостоятельно в течение года. Риск развития язвенной болезни и рака желудка у больных ФД не отличается от такового у лиц, не имеющих диспепсических симптомов [28, 54].
Лишь у небольшой части больных с упорным характером жалоб, часто обращающихся за медицинской помощью, прогноз течения заболевания менее благоприятен, поскольку применение большинства лекарственных препаратов у этой категории пациентов оказывается недостаточно эффективным [18].
Заключение
Анализ литературы, посвященной патофизиологическим и клиническим аспектам ФД, показывает, что эти вопросы пока еще очень далеки от своего окончательного решения. Противоречивость в оценках роли отдельных этиологических и патогенетических факторов в развитии заболевания, недостаточная эффективность применяющихся методов лечения, связаны, по-видимому, с тем, что группа больных ФД является неоднородной как в патогенетическом, так и клиническом отношении, и что выделение двух ее основных клинических форм - синдрома боли в эпигастрии (язвенноподобного варианта) и постпрандиального дистресс-синдрома (дискинетического варианта) не исчерпывает всего многообразния клинических симптомов данного заболевания.
Пока еще не получила должной оценки высокая частота сочетания ФД с другими функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (в первую очередь, с СРК, функциональной изжогой, синдромом функциональной абдоминальной боли), с ГЭРБ, другими «негастроэнтерологическими» функциональными синдромами.
Недостаточно изучены вопросы течения и прогноза ФД, в частности, возможная связь этого заболевания (прежде всего, синдрома боли в эпигастрии) с развитием язвенной болезни и других заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Очевидно, что продолжение интенсивных научных исследований патофизиологических и клинических аспектов проблемы ФД позволит в ближайшем будущем лучше понять причины и механизмы возникновения этого частого заболевания и откроет новые возможности его успешного лечения.
Литература
1.Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. Эффективность применения ганатона (итоприда гидрохлорида) в лечении больных функциональной диспепсией - Фарматека. – 2009.- №13. – С.50- 54.
2. Картавенко И.М. Морфо-функциональная оценка двенадцатиперстной кишки у лиц с функциональной диспепсией. Автореф. дисс. канд. мед. наук. – М., 2008. – 23 с.
3. Охлобыстина О.З. Некоторые особенности патогенеза, клиники, диагностики и лечения синдрома функциональной диспепсии. Автореф. дисс. канд. мед. наук- М., 2007. - 24 с.
4.. Пюрвеева К.В., Лапина Т.Л., Ивашкин В.Л. и др. Значение сывороточных показателей пепсиногена I, пепсиногена II и гастрина-17 в диагностике атрофического гастрита // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2005. - №3. - С.48-51.
5.Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Росс. журн. гастроэнтерол. гепатол., колопроктол. – 2012. - №1. – С.87-89.
6. Allescher H.-D., Böckenhoff A., Knapp G. et al. Treatment of non-ulcer dyspepsia: a meta-analysis of placebo-controlled prospective studies // Scand.J.Gastroenterol. – 2001. – Vol.36. – P.934-941.
7. Boekema P.J., van Dam E.F., Bots M.L. et al. Associations between use of alcohol, coffee and smoking and functional bowel symptoms in the general dutch population // DDW - New Orleans, 1998. – Abstract A1070.
8. Buckley M., O’Morain C. Prevalence of Helicobacter pylori in non-ulcer dyspepsia // Aliment.Pharmacol.Ther. – 1995. – Vol.9. – Suppl.2. – P.53-58.
9. Buonavolonta R., Goccorullo P., Boccia G. et al. Familial aggregation in children affected by functional gastrointestinal disorders // Gut. – 2008. - Vol.57. – Suppl.II. – P. A3.
10. Caldarella M.P., Azpiroz F., Malagelada J.-R. Antro-fundic dysfunction in functional dyspepsia // Gastroenterology. – 2003. – Vol.124. – P.1202-1229.
11. Camilleri M., Hasler W.I., Parkman H.P. et al. Measurement of gastrointestinal motility in the GI laboratory. - Gastroenterology. – 1998. – Vol.115. – P.747-762.
12. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process – First American Cancer Society award lecture on gastric cancer epidemiology and prevention // Cancer Res. – 1992. – Vol.52. – P.7635-7640.
13. Corsetti M., Tack J. Mechanisms of functional dyspepsia and its relation to IBS // Irritable bowel syndrome. Diagnosis and treatment (Ed. Camilleri M., Spiller M.C.). – W.B.Saunders. – London. - 2002. – P.117-126.
14. El-Omar E., Penman I., Ardill J.E. et al. A substantial proportion of non-ulcer dyspepsia patients have the same abnormality of acid secretion as duodenal ulcer patients. – Gut. – 1995. – Vol.36. – P.534-538.
15. Feinle-Bisset C., Vozzo R., Horowitz M., Talley N.J. Diet, food intake and disturbed physiology in the pathogenesis of symptoms in functional dyspepsia // Amer.J.Gastroenterol. – 2003. - Vol.99. – P.170-181.
16. Ford F.C. Ching E., Moayyedi P. Meta-analysis of diagnostic tests for coeliac disease in dyspepsia // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2009. – Vol. 30. – P.28-36.
17. Führer M., Vogelsang M., Hammer J. A double blind, placebo controlled study of the oral capsaicin test in patients with functional dyspepsia // Gut. – 2008. - Vol.57. - Suppl. II. – P.A.38.
18. Holtmann G., Talley N.J. Clinician’s manual on managing dyspepsia. – Life Science Communications. – London, 2000. – 88 p.
19. Holtmann G., Talley N.J., T.Liebregts et al. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia // N.Engl. J. Med. –2006. – Vol.354. – P. 832-840.
20. Holtmann G., Talley N.J. Hypothesis driven research and molecular mechanisms in functional dyspepsia: the beginning of a beautiful cooperation in research and practice? // Amer.J.Gastroenterol. – 2006. – Vol.101. – P.593-595.
21. Huang X., Lv B., Zhang S. et al. Itopride therapy for functional dyspepsia: a meta-analysis // World J.Gastroenterol. – 2012. – Vol.18. – P.7371-7377.
22. Jackson J.L., O’Malley P.G., Tomkins G. et al. Treatment of functional gastrointestinal disorders with antidepressant medications: a meta-analysis // Amer.J.Med. – 2000. – Vol.108. – P.65-72.
23. Jones M.P., Ebert Ch.C. Bloating and somatosensory amplification in functional dyspepsia (FD) // Amer.J.Gastroenterol. – 2003. – Vol.98. – P.63-64.
24. Kadota K., Takeshima F., Yoda A. et al. Effect of smoking cessation on gastric emptying in smokers // Gut. – 2008. – Vol.57. – Suppl. II. – P.A2.
25. Keohane J., Quigley E.M.M. Functional dyspepsia: The role of visceral hypersensitivity in its pathogenesis // World J.Gastoenterol. – 2006. – Vol.12. – P.2672-2676.
26. Knill-Jones R.P. Geographical differences in the prevalence of dyspepsia // Scand. J.Gastroenterol. – 1991 – Vol. 26. - Suppl.182. - P.-17-24.
27. Koloski N.A., Talleу N.J., Boyce Ph.M. Epidemiology and health care seeking in the functional GI disorders: a population-based study // Amer.J.Gastroenterol.- 2002.- Vol.97. – P.2290-2299.
28. Lapidus L., Andersson S., Bengtsson G., Kilander A. Prognosis of dyspepsia in women – a 24-year follow-up of a population sample // Gut. -2002. - Vol.34. - Suppl.II. – P.A106.
29. Lin Z., Eaker E.Y., Sarosiek I., McCallum R. Gastric myoelectrical activity and gastric emptying in patients with functional dyspepsia // Amer.J.Gastoenterol. – 1999. – Vol.94. – P.2384-2389.
30. Locke G.R., Weaver A.L., Melton L.J., Talley N.J. Phsychological factors are linked to functional gastrointestinal disorders: a population based nasted case-control study. – Amer.J.Gastroenterol. – 2004. – Vol.99. – P.350-357.
31. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV Florence Consensus report // Gut. – 2012. – Vоl.61. – P.646-664.
32. McQuaid K.R. Dyspepsia // Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease (Ed.: M.Feldman et al.), 7th ed. – Philadelphia-London-Toronto-Montreal-Sydney-Tokyo, 2002. – P.102-118.
33. Moayyedi P., Soo S., Deeks J. et al. Systemic review: Antacids, H2-receptor antagonists, prokinetiks, bismuth and sucralfate therapy for non-ulcer dyspepsia // Aliment, Pharmacol.Ther. – 2003. – Vol 17. – P.1215-1227.
34. Moayyedi P., Deeks J., Talley N.J. et al. An update of the Cochrane systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy in nonulcer dyspepsia: resolving the discrepance between systematic reviews // Amer. J. Gastroenterol. - 2003. – Vol.98. – P.2621-2626.
35. Moayyedi P., Delaney B.C., Vakil N. The efficacy of proton pump inhibitors in non-ulcer dyspepsia: a systematic review and economic analysis // Gastroenterology. – 2004. – Vol.127. – P.1329-1337.
36. Mönkemüller K., Malfertheiner P. Drug treatment of functional dyspepsia // World J.Gastroenterol. – 2006. – Vol12. – P.2694-2700.
37. Müller-Lissner S., Koelz H.R. Dyspepsiefibel. – Berlin-Heidelberg-New York. – 1991. – 67 S.
38. Nimmuan C., Rabe-Hesketh S., Wessely S., Hotopf M. How many functional somatic syndromes? // J.Phychosom.Res. – 2001.–Vol.51. – P.549-557.
39. Nyren O., Adami H.-O, Gustavsson S. et al. Social economic effects of non-ulcer dyspepsia // Scand.J.Gastroenterol.–1985.–Vol.20.- Suppl.109.–P.41-45.
40. Peura D. Meeting expectations in FD: clinical and regulatory objectives. Clinician’s viewpoint // Functional dyspepsia: current evidence and cutting edge outcomes . - Abstract book. – Montreal, 2005. – P.16-18
41. Samson M., Verhagen M.A., van Berge-Henegouwen G.P. et al. Abnormal clearance of exogenous acid and increased acid sensitivity of the proximal duodenum in dyspeptic patients. – Gastroenterology. – 1999. – Vol.116. – P.515-520.
42. Sarnelli G., Caenepeel Ph., Geypens B. et al. Symptoms associated with impared gastric emptying of solids and liquids in functional dyspepsia // Amer.J.Gastroenterol. – 2003. – Vol.98. – P.783-788.
43. Sarnelli G., De Giorgi F., Atteo E. et al. Frequency, symptom evolution and pathophysiological correlates in prospectively identified patients with postinfectious dyspepsia // DDW – New Orleans, 2010. – Abstract M2010.
44. Sawant P. , Das H.S., Desai N et al. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia // JAPI. – 2004 – Vol.52. - P.626-628.
45. Soo Sh., Forman D., Delaney C., Moayyedi P. A systemic review of psychological therapies for nonulcer duspepsia // Amer. J.Gastroenterol. – 2004. – Vol.99. – P.1817-1822.
46. Stanghellini V., Tosetti C., Paternico A. et al. Risk indicators of delayed gastric emptying of solids in patients with functional dyspepsia // Gastroenterology. – 1996. – Vol.110. – P.1036-1042.
47. Tack J., Talley N.J., Camilleri M. et al. Functional gastroduodenal disorders // Gastroenterology. – 2006. – Vol.130. – P. 1466-1479.
48. Tack J. Piessevaux H., Coulie B et al. Role of impaired gastric accommodation to a meal in functional dyspepsia // Gastroenterology. – 1998. – Vol.115. – P.1346-1352.
49. Tack J., Caenepeel P., Fischler B. et al. Symptoms associated with hypersensitivity to gastric distension in functional dyspepsia // Gastroenterology. – 2001. – Vol.121. – P.526-535
50. Talley N.J. and the working team for functional gastroduodenal disorders. Functional gastroduodenal disorders // In: The functional gastrointestinal disorders. – Boston – New York-Toronto-London, 1994. – P.71-113.
51. Talley N.J., Helgeson S.L., Zinsmeister A.R. et al. Gastrointestinal tract symptoms and self-reported abuse: a population-based-study // Gastroenterology. – 1994 .- Vol.107. – P.1040-1049.
52. Talley N.J., Janssens L., Lauritsen K. et al. Eradication of Helicobacter pylori in functional dyspepsia: randomised double blind placebo controlled trial with 12 month follow up // Br.Med.J. – 1999. – Vol.318. – P.833-837.
53. Talley N.J., Meineche-Schmidt V., Pare P. et al. Eficacy of omeprazole im functional dyspepsia: double-blind, randomized, placebo-controlled trials (the Bond and Opera studies) //Aliment. Pharnacol. Ther.–1998.–Vol.12.–P.1055-1065.
54. Talley N.J., Stanghellini V., Heading R.C. et al. Functional gastroduodenal disorders // Rome II. The Functional Gastrointestinal Disorders (Ed D.A.Drossman).- 2. Edition. – Allen Press. – 2000. – P.299-350.
55. Tominaga K., Suzuki H., Umegaki E. et al. Rabeprazole imprоves the symptoms of functional dyspepsia – a double-blind randomized placebo-controlled multi-center trial in Japan: The CAESAR study // DDW – New Orleans, 2010. – Abstract 383.
56. Van Lelyveld N., Scheffer R,., Mundt M., Samson M. Partial gastric volumes and upper abdominal sensations in functional dyspeptic and GERD patients: a 3D ultrasonographic study // Amer.J.Gastroenterol. – 2006. – Vol.101. – P.1845-1852.
57.Veldhuyzen van Zanten S.J., Jones M.J., Verlinden M., Talley N.J. Efficacy of cisapride and domperidone in functional dyspepsia: a meta-analysis // Am.J.Gastoenterol. – 2001. – Vol.96. – P.689-696.
58. Warrwewijk C.J., Van Oijen M.G.H., Paloheimo L.I. et al. Influence of gastric mucosal status on successs of stepwise acid suppressive therapy for dyspepsia // Aliment.Pharmacol.Ther. – 2009. – Vol.30. – P.82-89.
59. Wilhelmsen I., Haug T., Sipponen P., Berstad A. Helicobacter pylori in functional dyspepsia // Scand.J.Gastroenterol. – 1994. – Vol.29. – P.522-527.