Антиретровирусная терапия (АРТ) назначается пожизненно и не прекращается даже после полного клинического выздоровления пациентов.

ВИЧ-инфекция у детей

 

Определение

ВИЧ-инфекция – хроническое вирусное заболевание человека с преимущественным поражением иммунокомпетентных клеток крови (Т-хелперов) и органов иммуногенеза, заключительным этапом которого является тотальное угнетение иммунной системы и развитие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа), проявляющегося рядом характерных оппортунистических инфекций и ВИЧ-ассоциированных новообразований.

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека. Патологическое состояние, развивающееся после его проникновения в организм человека, называется «ВИЧ-инфекция». СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) – последняя, терминальная стадия ВИЧ-инфекции.

 

Этиология

Существует 2 вида вирусов иммунодефицита человека – ВИЧ-1 и ВИЧ-2. ВИЧ-1 имеет глобальное распространение, ВИЧ-2 встречается в основном в экваториальной Африке и филогенетически ближе к вирусу иммунодефицита высших обезьян (SIV). Заболевания, вызываемые обоими вирусами, имеют оди­наковые клинические проявления, одинаково диагностируются и лечатся.

ВИЧ относятся к семейству ретровирусов, подсемейству лентивирусов. Зрелый вирион имеет диаметр около 100 нм. Наружная мембрана ВИЧ-1 пронизана оболочечными белками gp41 и gp120. Сердцевинная часть построена из молекул белка р24. Внутри неё заключён геном вируса (две молекулы РНК), а также комплекс ферментов: обратная транскриптаза, интеграза и протеаза.

Общей особенностью всех ретровирусов является обязательный этап их жизненного цикла: после проникновения в клетку-мишень на матрице вирусной РНК при помощи уникального фермента ретровирусов – обратной транскриптазы (ревертазы) синтезируется двуспиральная ДНК, которая в дальнейшем транспортируется в ядро клетки и встраивается в её геном при помощи ещё одного вирусного фермента – интегразы, образуя, таким образом, провирус. Исходно провирус неактивен, но под влиянием некоторых факторов он может активироваться, что в конечном итоге приводит к прогрессированию заболевания. По той же причине ВИЧ-инфекция (пока) неизлечима – провирус невозможно удалить из ДНК человеческой клетки доступными науке способами.

 

Эпидемиология

В настоящее время распространение ВИЧ-инфекции носит характер пандемии. По очень приблизительным оценкам, в мире насчитывается 34-46 млн. ВИЧ-инфицированных, в том числе в Африке к югу от Сахары проживает 25-28,2 млн из них, в Восточной Азии – 4,6-8,2 млн, в Латинской Америке – 1,3-1,9 млн, в Восточной Европе и Центральной Азии – 1,2-1,8 млн, в Северной Америке – 0,79-1,2 млн, в Восточной Азии и Тихоокеанском регионе – 0,7-1,3 млн, в Западной Европе – 0,52-0,68 млн. 95% ВИЧ-инфицированных живут в странах со средним или низким уровнем дохода.

ВИЧ-инфекция передается тремя путями:

1) при гетеросексуальных и гомосексуальных половых контактах;

2) парентерально – с инфицированной кровью и ее препаратами;

3) вертикально, от инфицированной матери плоду или новорождённому (трансплацентарно, в процессе родов или при кормлении грудью).

Эффективность различных путей передачи ВИЧ-инфекции неодинакова. Наиболее опасно внутривенное введение ВИЧ-инфицированной крови (вероятность инфицирования реципиента – до 95%).

На втором месте – вертикальная передача при условии отсутствия антиретровирусной профилактики во время беременности и в ходе родов (по данным исследователей из разных стран, вероятность передачи ВИЧ-инфекции – от 20% до 46%, причём очень сильно зависит от социальных условий).

На третьем месте – гомосексуальные половые контакты (вероятность передачи инфекции – от 0,5% до 12-15% на 1 контакт, что зависит от интенсивности и продолжительности контакта, а также наличия ЗППП).

На четвёртом месте – биологические аварии в ходе выполнения парентеральных манипуляций (кроме переливания ВИЧ-инфицированной крови): уколы либо порезы инструментарием, контаминированным кровью ВИЧ-инфи­цированных (либо другими их биологическими жидкостями, содержащими вирус). Вероятность передачи варьируется в зависимости от особенностей биологической аварии (растёт с увеличением глубины ранения; выше при уколах толстыми иглами, особенно – с полостью внутри; массивная контаминация инструментария кровью опаснее незначительной). В среднем указанная вероятность составляет от 0,1% до 3-5% на одну биологическую аварию.

На пятом месте – гетеросексуальные половые контакты (вероятность пе­редачи зависит от травматичности и продолжительности контактов, резко возрастая во время месячных и при изнасиловании; кроме того, к резкому – до 100-150 раз – росту вероятности передачи ВИЧ-инфекции приводит наличие ЗППП у одного или (особенно) у обоих половых партнёров). В среднем указанная вероятность составляет от 0,001% до 0,5% на 1 половой контакт.

В глобальном масштабе на половой гетеросексуальный путь приходится 70-80% всех зарегистрированных случаев заболевания, на все остальные (половой гомосексуальный, вертикальный и парентеральный пути) приходится приблизительно по 5-10% случаев. Данный феномен связан с тем, что половой гетеросексуальный путь подавляющим образом преобладает в тех регионах, где распространённость ВИЧ-инфекции максимальна: в Африке южнее Сахары, Юго-Восточной Азии и Латинской Америке; эффективность передачи при этом резко увеличивается из-за массового распространения ЗППП среди населения соответствующих регионов, прежде всего – Африки. В Северной Европе преобладает половой гомосексуальный путь передачи (в Норвегии – до 90% всех регистрируемых случаев, в Швеции и Дании – до 65%), в Южной Европе – парентеральный, прежде всего – при употреблении инъекционных наркотиков (в Италии и Испании – до 70%). В Африке среди больных ВИЧ-инфекцией гомосексуалисты и наркоманы составляют вместе лишь 5%, в ЮАР — 10%. В Республике Беларусь, равно как и в США, в первом десятилетии 21 века преобладала половая передача ВИЧ-инфекции (до 65% регистрируемых случаев).

Не все биологические жидкости ВИЧ-инфицированных содержат инфицирующую дозу ВИЧ. К опасным биологическим жидкостям относятся кровь, спинномозговая жидкость (особенно при наличии у пациентов серозных менингитов, когда концентрация лимфоцитов в ликворе повышается), грудное молоко, сперма и влагалищное отделяемое. К относительно безопасным биологическим субстратам относятся пот, слюна, моча, фекалии и слёзы (могут представлять эпидемическую опасность в случае наличия в них видимой глазом примеси свежей крови). ВИЧ относительно нестоек вне человеческого организма: погибает при высыхании крови, попавшей на объекты окружающей среды, быстро уничтожается под воздействием обычно используемых дезинфицирующих средств (как химических, так и физических), но в трупах умерших ВИЧ-инфицированных лиц может сохранять жизнеспособность до 14 суток.

У новорождённых детей, равно как и детей в возрасте до 15 лет, в 90-95% случаев инфицирование ВИЧ связано с внутриутробным проникновением вируса, инфицированием во время родов или при вскармливании грудным молоком. 5-10% детей инфицируются инъекционным путем, в частности, 3-5% – при переливании ВИЧ-инфицированной крови и ее препаратов. Дети старше 15 лет заражаются ВИЧ-инфекцией так же, как и взрослые (половым либо парентеральным путями), но со значительно меньшей частотой (пик заболеваемости ВИЧ-инфекцией приходится на возрастной период 20-29 лет).

Группой риска инфицирования являются подростки с их беспорядочными половыми связями, увлечением наркотиками, отсутствием страха к СПИДу.

В структуре вертикальной передачи ВИЧ-инфекции преобладает (50%) передача в процессе родов (интранатальная), когда имеет место взаимная травматизация матери и плода: разрывы слизистой половых путей, осаднения кожных покровов новорождённого, что резко увеличивает риск перемешивания их крови. По 20-30% приходится на истинную внутриутробную (трансплацентарную) передачу и постнатальную передачу (в ходе кормления грудью).

Трансплацентарная передача обычно имеет место в последние 1-2 недели беременности, когда проницаемость гемато-плацентарного барьера увеличивается из-за дистрофических явлений, неизбежно развивающихся в плаценте к концу беременности (здоровая плацента непроницаема для большинства парентеральных инфекционных агентов, включая ВИЧ). В связи с этим оптимальный метод родоразрешения ВИЧ-инфицированных беременных, у которых имеются любые клинические признаки ВИЧ-инфекции, либо уровень СD4+ лимфоцитов <350 в 1 мкл, либо вирус-нагрузка в плазме крови превышает 1000 копий/мл – плановое кесарево сечение в срок до 38 недель.

Передаче ВИЧ-инфекции при кормлении грудью, помимо присутствия вируса в грудном молоке, способствуют трещины соска и ареолы, а также эрозии в ротовой полости новорождённых, образующиеся у матери и ребёнка в ходе взаимной адаптации к грудному вскармливанию; при этом сукровица, выделяющаяся из трещин материнского соска, может непосредственно попадать в эрозии на слизистой ротовой полости новорождённого, реализуя гемоконтактный путь передачи. В связи с этим ВИЧ-инфицированным матерям запрещается практиковать грудное вскармливание, независимо от жизненной ситуации; допустимо только искусственное вскармливание новорождённых.

Средний уровень вертикальной передачи в отсутствие специфической профилактики составляет в разных странах от 20 до 46%, но при условии проведения антиретровирусной профилактики в ходе беременности и родов по утверждённым схемам он снижается до <2% (например, в США риск вертикальной передачи ВИЧ-инфекции составляет 0,9%, во Франции – 1,6%).

Вероятность раннего выявления ВИЧ-инфицированных новорождённых приближается к 100%, поскольку все беременные в ходе дородового наблюдения трижды (раз в триместр) обследуются на ВИЧ-инфекцию, а в случае родоразрешения женщины, не вставшей на учёт по беременности, такое обследование проводится непосредственно перед родами в экстренном порядке.

 

Патогенез

Инфекционный процесс при заражении ВИЧ носит последовательный, фазовый характер:

1. Проникновение вируса через слизистую оболочку половых путей или непосредственное поступление его в кровоток.

2. Связывание вириона с рецепторами поверхности клетки.

3. Слияние мембраны клетки и вириона, обеспечивающее проникновение вируса внутрь.

4. Высвобождение геномной РНК вируса, обратная транскрипция и образование двуспиральной вирусной ДНК.

5. Интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки.

6. Латентная фаза.

7. Фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая трансляция белков вируса.

8. Наработка всех компонентов вируса и формирование новых (дочерних) вирионов, их высвобождение из заражённой клетки.

Мишенями для ВИЧ являются CD4+ клетки, в первую очередь – Т-хелпе­ры первого типа (Тх1), ответственные за координацию различных звеньев клеточного иммунитета. Помимо Тх1, ВИЧ может поражать макрофаги любой локализации и все клетки, родственные им (меланоциты кожи, клетки Лангерганса в островках поджелудочной железы, Купферовские клетки печени, клетки микроглии), а также некоторые линии В-лимфоцитов и клетки-предшественни­ки сперматозоидов (впрочем, настоящая вертикальная передача ВИЧ-инфекции через половые клетки не описана). В некоторых из этих клеток (Тх1, макрофагах) ВИЧ способен активно размножаться, в остальных (т.н. клетках-депо) – только сохраняться. CD4-рецептор взаимодействует с белком gp120 вируса, причём в процессе взаимодействия участвует также один из двух корецепторов – CCR-5 или CXCR-4. После того, как рецепторы вируса и клетки-мишени связались между собой, белок gp41 вируса сокращается, приводя к слиянию двуслойной липидной мембраны, покрывающей вирус, и такой же мембраны, окружающей клетку – и содержимое вируса сразу оказывается в цитоплазме клетки (без этапа фагоцитоза), где наружные белки капсида разрушаются клеточными протеазами, освобождая обе молекулы вирусной РНК и вирусные ферменты, находящиеся в сердцевинной пулевидной части капсида. Под действием обратной транскриптазы на матрице вирусной РНК синтезируется двуспиральная ДНК, которая транспортируется в ядро клетки и встраивается в её геном при помощи вирусной интегразы и человеческой ДНК-полимеразы - образуется провирус. Изначально он неактивен, но его транскрипция может активироваться под воздействием провоспалительных цитокинов – таких, как ИЛ-1b, ИЛ-6 и ФНО-. Указанные цитокины продуцируются в избыточном количестве макрофагами, поражёнными ВИЧ, с чем связано, в числе прочего, частое развитие персистирующей лихорадки и ВИЧ-кахексии при прогрессировании ВИЧ-инфекции. Также считается, что активацию провируса может вызвать воздействие иммуностимуляторов, таких, как ИЛ-2 и ему подобные, ввиду чего иммуностимуляторы при ВИЧ-инфекции противопоказаны.

Поскольку провирус невозможно удалить из генома поражённых клеток, ВИЧ-инфекция на современном этапе развития медицины неизлечима.

ВИЧ не обладает прямым цитопатическим эффектом, т.е. не уничтожает клетки-мишени непосредственно. Поражённые клетки, циркулирую в крови, взаимодействуют с другими CD4+ клетками через молекулы gp120 и gp41, которые остаются связанными с клеточными рецепторами после проникновения вируса в цитоплазму. При этом мембраны взаимодействующих клеток сливаются, и образуются огромные многоядерные клетки (т.н. синцитиальные), которые теряют свою функциональную активность, а потом уничтожаются иммунной системой организма. Средний срок жизни многоядерных клеток – 22 дня (против 6 месяцев для здоровой иммунокомпетентной клетки). Помимо этого, CD4 рецепторы непоражённых клеток могут блокироваться молекулами gp120, свободно плавающими в крови, из-за чего нарушается координация клеточного иммунного ответа. Ввиду того, что при ВИЧ-инфекции в первую очередь страдает клеточный иммунитет, ответственный преимущественно за подавление вирусов и опухолевых клеток, ВИЧ-инфекция в первую очередь проявляется рецидивирующими вирусными инфекциями (у взрослых – герпетическими, у детей – банальными ОРВИ) и ВИЧ-ассоциированными опухолями.

Гуморальное звено иммунитета также страдает при ВИЧ-инфекции. Во-первых, некоторые линии В-лимфоцитов имеют на поверхности CD4 рецепторы, ввиду чего поражаются ВИЧ обычным способом с последующим формированием многоядерных клеток. Во-вторых, недостаток Тх1 приводит к компенсаторному возрастанию количества Т-хелперов 2 типа (CD8+), ответственных за координацию клеточного иммунитета. Значительный (в 5-10 раз выше нормы) избыток Тх2, типичный для поздних стадий ВИЧ-инфекции, приводит к поликлоновой активации В-лимфоцитов, что постепенно истощает их функциональные возможности, а также нарушает процесс клональной селекции, стартующий при развёртывании гуморального иммунного ответа. Таким образом, поздние стадии ВИЧ-инфекции характеризуются также недостаточностью гуморального звена иммунитета, что приводит к развитию рецидивирующих бактериальных и грибковых инфекций, вызванных как банальными, так и оппортунистическими (условно-патогенными или непатогенными) возбудителями.

ВИЧ-инфекция у новорождённых часто (в 70% случаев) протекает злокачественно и приводит к летальному исходу значительно быстрее, чем у взрослых, поскольку наносит удар по функционально незрелой иммунной системе (особенно неблагоприятно внутриутробное инфицирование). Средний срок жизни ВИЧ-инфицированных взрослых в отсутствие антиретровирусной терапии – 10-15 лет, в то время как ВИЧ-инфицированных детей – 4-8 лет.

 

Клиника

Рабочие классификации ВИЧ-инфекции у детей несколько отличаются от таковых у взрослых. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции у детей по критериям комитета экспертов ВОЗ приведена в таблице 1.

 

Таблица 1. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции у детей (ВОЗ, 2002 г.)

 

Клинические стадии	Клинические проявления
I стадия	– бессимптомное течение; – генерализованная лимфаденопатия.
II стадия	– необъяснимая хроническая диарея; – тяжелый персистирующий или рецидивирующий оральный кандидоз после неонатального периода; – потеря веса или отставание в физическом развитии; – постоянная лихорадка; – тяжелые рецидивирующие бактериальные инфекции.
III стадия	1. Оппортунистические инфекции, характерные для стадии СПИД: – кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких; – диссеминированный кокцидиоидомикоз (внелегочный, прикорневых и шейных лимфоузлов); – внелегочный криптококкоз; – криптоспоридиоз или изоспориаз с диареей, продолжающейся дольше 1 месяца; – цитомегаловирусная инфекция у ребенка старше 1 месяца (с поражением любых органов, кроме печени, селезенки и лимфатических узлов); – инфекция, вызванная вирусом простого герпеса: герпетические язвы кожи и слизистых, не заживающие в течение 1 месяца, или герпетические бронхит, пневмония, эзофагит любой продолжительности у ребенка старше 1 месяца; – диссеминированный гистоплазмоз (внелегочный, прикорневых и шейных лимфоузлов); – диссеминированный или внелегочный туберкулез, вызванный M. tuberculosis; – диссеминированная микобактериальная инфекция, вызванная атипичными микобактериями (Mycobacterium avium intracellulare или Mycobacterium kansasii) (внелегочная, кожи, прикорневых и шейных лимфоузлов); – пневмоцистная пневмония (Pneumocystis carinii/ jiroveci); – церебральный токсоплазмоз у ребенка старше 1 месяца; – рецидивирующая септицемия. 2. Выраженная задержка физического развития. В отсутствие других заболеваний, способных привести к аналогичным симптомам, наблюдаются: а) упорная потеря веса на >10% от исходного, или б) снижение кривой «вес/возраст» с пересечением, по крайней мере, двух процентилей (например, 95-го, 75-го, 50-го, 25-го, 5-го) диаграммы у ребенка 1 года и старше, или в) сохранение в течение 30 дней и более кривой «вес/рост» на уровне 5-го процентиля, или г) хроническая диарея (т.е. жидкий стул не реже 2 раз в сутки в течение 30 дней и более), или д) постоянная или периодическая лихорадка в течение 30 дней и более (по данным регулярных измерений температуры тела). 3. Прогрессирующая энцефалопатия. В отсутствие других заболеваний, способных привести к аналогичным проявлениям, в течение 2 и более месяцев наблюдается и прогрессирует по крайней мере один из следующих симптомов: а) задержка психомоторного развития или утрата ранее приобретенных навыков, умственная отсталость (по стандартным шкалам оценки развития или нейропсихологическим тестам); б) задержка развития головного мозга, приобретенная микроцефалия (по данным измерений окружности головы) или атрофия коры головного мозга (по данным КТ или МРТ, которые показаны детям младше 2 лет); в) приобретенное симметричное двигательное расстройство, проявляющееся, по крайней мере, двумя из следующих нарушений: парез, патологические рефлексы, атаксия или нарушения походки. 4. Злокачественные новообразования: – саркома Капоши; – первичная лимфома ЦНС; – kимфома Беркитта или диффузная В-крупноклеточная лимфома (иммунобластная, диффузная гистиоцитарная), или лимфома неизвестного иммунологического фенотипа.

 

Клинико-иммунологическая классификация ВИЧ-инфекции у детей по критериям CDC США приведена в таблице 2.

 

Таблица 2. Классификация ВИЧ-инфекции у детей моложе 13 лет, CDC (1994 г.)

 

Иммунологические критерии	Клинические критерии
Н – без симптомов	А – слабо выраженные симптомы	В – умеренно выраженные симптомы	С – тяжелая симптоматика или СПИД
Без иммуно­супрессии	Н1	А1	В1	С1
Умеренная иммуносупрессия	Н2	А2	В2	С2
Тяжелая иммуносупрессия	Н3	А3	В3	С3

 

Клинические категории ВИЧ-инфекции у детей по классификации CDC:

Категория Н – нет симптомов или один симптом из категории А.

Категория А – маловыраженные симптомы.

Эта категория («ни В, ни С») включает 2 или более проявления из нижеперечисленных:

– лимфаденопатия (лимфоузлы более 0,5 см по длиннику, увеличенные более чем в 2 несмежных областях);

– гепатомегалия;

– спленомегалия;

– дерматиты;

– паротит;

– рецидивирующие респираторные инфекции, отит, синусит.

Категория В – умеренно выраженные симптомы. Эта категория («ни А, ни С») включает следующие проявления:

– анемия, тромбоцитопения и/или нейтропения (более 30 дней);

– бактериальная пневмония, менингит, сепсис (один эпизод);

– орофарингеальный кандидоз, персистирующий более 2 месяцев, у детей старше 6 месяцев;

– кардиомиопатия;

– цитомегаловирусная инфекция у ребенка старше 1 месяца;

– диарея рецидивирующая или хроническая;

– гепатит;

– рецидивирующий герпесвирусный стоматит (более 2 эпизодов в год);

– герпесвирусный бронхит, пневмония, эзофагит (не ранее 1 месяца);

– опоясывающий герпес (два или более эпизода);

– лейкомиосаркома;

– лимфоидная интерстициальная пневмония (ЛИП) или гиперплазия прикорневых лимфоузлов;

– нефропатия;

– нокардиоз;

– персистирующая лихорадка, сохраняющаяся долее 1 месяца;

– токсоплазмоз у ребенка 1 месяца и старше;

– диссеминированная ветряная оспа.

Категория С – тяжелая симптоматика (СПИД-индикаторные болезни, исключая ЛИП), а также состояния, определяющие диагноз СПИДа.

 

Иммунологические критерии классификации CDC у детей отличаются от таковых у взрослых, поскольку физиологическая норма уровня CD4+ лимфоцитов у детей до 5 лет существенно выше, чем у взрослых (см. таблицу 3). С 6 лет и далее уровень CD4+ лимфоцитов у детей соответствует таковому взрослых.

 

Таблица 3. Иммунологические категории ВИЧ-инфекции у детей моложе 13 лет по классификации CDC (1994 г.)

 

CD4+ лимфоциты (клеток/мкл)	Возраст детей
До 12 месяцев	1–5 лет	6–12 лет
Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Нет данных за иммуносупрессию	>1500	>25	>1000	>25	>500	>25
Умеренная иммуносепрессия	750-1500	15-25	500-1000	15-25	200-500	15-25
Тяжелая иммуносупрессия	<750	<15	<500	<15	<200	<15

 

У детей, заразившихся ВИЧ-инфекцией в возрасте 6 лет и старше, заболевание протекает так же, как у взрослых. В этом случае в течении ВИЧ-инфек­ции выделяют следующие (достаточно условные) периоды:

– инкубационный (бессимптомное носительство);

– фаза острых проявлений ВИЧ-инфекции (т.н. «острый ретровирусный синдром»);

– персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ). Также нередко обозначается как «латентная фаза» или «асимптомная фаза»;

– пре-СПИД, или СПИД-ассоциированный комплекс (САК);

– собственно синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Инкубационный период, фаза острых проявлений ВИЧ-инфекции, а также асимптомная фаза соответствуют I стадии по классификации ВОЗ, а также категориям Н и А по классификации CDC (нужно помнить, что у взрослых в классификации ВИЧ-инфекции ВОЗ не 3, а 4 клинические стадии заболевания, а в классификации CDC – наоборот, не 4, а 3).

Стадия пре-СПИД соответствует II стадии по классификации ВОЗ, а также категории В по классификации CDC.

Стадия СПИД соответствует III стадии по классификации ВОЗ, а также категории С по классификации CDC.

 

Инкубационный период – это промежуток времени с момента заражения до появления любых клинических симптомов ВИЧ-инфекции. Если у пациента в дальнейшем развивается острый ретровирусный синдром (20% случаев), то продолжительность инкубационного периода обычно составляет 1-3 недели. Если же острый ретровирусный синдром не развивается, то инкубационный период ВИЧ-инфекции включает в себя и асимптомную фазу, а его продолжительность в этом случае достигает 12 и более (до 18) лет.

 

Острый ретровирусный синдром – это фаза острых проявлений ВИЧ-инфекции, он развивается далеко не у всех ВИЧ-инфицированных. Различают две разновидности острого ретровирусного синдрома: гриппоподобную и мононуклеозоподобную.

– гриппоподобный вариант характеризуется внезапным повышением температуры тела (обычно до 38°С и более); высокая лихорадка сохраняется в течение 1-6 недель (в среднем – 2-3 недели), не реагируя на назначение антибактериальных и противовирусных препаратов, после чего спонтанно нормализуется. Как правило, катаральных и диарейных явлений при этом не отмечается; возможно умеренное диффузное увеличение лимфатических узлов, а также разнообразная неврологическая симптоматика умеренной выраженности.

– мононуклеозоподобный вариант также характеризуется затяжным течением; при этом пациент демонстрирует типичную клиническую симптоматику мононуклеозоподобного синдрома (высокая лихорадка; диффузное увеличение лимфатических узлов, в первую очередь – заднешейных; острый гнойный тонзиллит; заложенность носа без насморка; ночной храп; одутловатость лица; гепатоспленомегалия; полиморфные эфемерные сыпи – мелкоточечные, мелкопятнистые, а также пятнисто-папулёзные, т.е. кореподобные или краснухоподобные; в общем анализе крови – лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом, а также высокий процент атипичных мононуклеаров).

В обоих случаях возможно развитие нетяжёлой и быстропроходящей неврологической симптоматики – серозных менингитов и менингоэнцефалитов, перферических нейропатий, включая парезы и параличи лицевого нерва или его ветвей, а также радикулопатии). Возможно развитие психозов.

 

Независимо от варианта течения, явления острого ретровирусного синдрома спонтанно проходят, после чего наступает асимптомная фаза ВИЧ-ин­фекции, или фаза ПГЛ. В том случае, если острые явления ВИЧ-инфекции не развиваются (80% пациентов), асимптомная фаза является частью инкубационного периода. Она может длиться от 2 до 11 (в редких случаях – до 18) лет без существенных клинических проявлений болезни. Из незначительных проявлений заболевания, типичных для данной фазы, можно отметить постепенное системное увеличение лимфатических узлов – т.н. персистирующую генерализованную лимфаденопатию, или ПГЛ (стойкое, не менее 3 месяцев, увеличение лимфатических узлов двух и более несмежных групп, за исключением паховых, до 1 см и более по длиннику). Лимфоузлы всегда мягкие, подвижные, безболезненные, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Помимо этого, в данной фазе нередко имеет место потеря менее 10% массы тела пациентов.

 

Фаза пре-СПИД, или СПИД-ассоциированный комплекс, помимо вышеперечисленных, характеризуется следующими клиническими маркерами:

– потеря 10 и более процентов массы тела (т.н. ВИЧ-кахексия);

– эпизоды персистирующей лихорадки (повышение температуры тела до 38,5°С и более на протяжении 1 месяца и долее, которое нельзя объяснить другими причинами);

– эпизоды персистирующей диареи (жидкий стул 2 раза в сутки и чаще, сохраняющийся более 1 месяца, который нельзя объяснить другими причинами);

– профузные ночные поты;

– синдром хронической усталости;

– волосатая лейкоплакия языка;

– рецидивирующий оральный и/или генитальный кандидоз;

– другие рецидивирующие грибковые, вирусные и бактериальные поражения кожи, слизистых оболочек и внутренних органов без тенденции к тяжелому затяжному течению и генерализации. В частности, очень распространены рецидивирующие герпетические инфекции, вызванные герпес-вирусами 1-3 типов, а также онихомикоз ногтей пальцев ног и себорейный дерматит;

– туберкулез легких и внелёгочный, вызванный M. tuberculosis.

Список заболеваний, признанных ВОЗ клиническими маркерами умеренно выраженного приобретенного иммунодефицита, приведён ниже:

1. бактериальные инфекции сочетанные или рецидивирующие (более двух случаев за 2 года наблюдения): септицемия, пневмония, менингит, артрит, остеомиелит, синусит, гнойный средний отит, абсцессы, обусловленные гемофильной палочкой или стрептококками, у ребенка в возрасте до 13 лет;

2. кокцидиоидомикоз диссеминированный внелегочный;

3. ВИЧ-энцефалопатия;

4. гистоплазмоз диссеминированный внелегочный;

5. изоспороз с диареей, сохраняющейся долее 1 месяца;

6. саркома Капоши у лиц любого возраста;

7. В-клеточные лимфомы (за исключением болезни Ходжкина – лимфогранулематоза): лимфома Беркитта, лимфомы неизвестного иммунофенотипа;

8. туберкулез внелегочный, вызванный M. tuberculosis;

9. сальмонеллезная (нетифоидная) рецидивирующая септицемия;

10. ВИЧ-кахексия.

Длительность данного этапа заболевания без лечения составляет 3-7 лет.

 

Стадия СПИД, или синдрома приобретенного иммунодефицита, характеризуется прежде всего развитием у пациента т.н. оппортунистических инфекций, т.е. инфекций, вызванных малопатогенными или непатогенными возбудителями (вирусами, бактериями, грибами, простейшими), которые никогда не развиваются у лиц с нормальной реактивностью иммунной системы или с иммунодефицитами незначительной выраженности. Инфекции же, вызванные банальными патогенными микроорганизмами, в этой стадии отличаются необычной локализацией, нетипичными клиническими проявлениями, тенденцией к тяжёлому, затяжному или рецидивирующему течению, а также к хронизации и генерализации. Помимо этого, могут развиться ВИЧ-ассоциированные новообразования. Всё это протекает на фоне явлений, типичных для предыдущей стадии, прежде всего ВИЧ-кахексии, персистирующей лихорадки и персистирующей диареи, которые настолько часто развиваются вместе, что объединены в т.н. вэйстинг-синдром, типичный для поздней стадии ВИЧ-инфекции.

Список заболеваний, признанных ВОЗ клиническими маркерами стадии синдрома приобретенного иммунодефицита, приведён ниже:

1. кандидоз пищевода, трахеи, бронхов, лёгких (т.н. инвазивный кандидоз);

2. внелегочный криптококкоз (европейский бластомикоз);

3. криптоспоридиоз с диареей, продолжающейся более 1 месяца;

4. цитомегаловирусная инфекция с поражением различных органов, помимо печени, селезенки или лимфоузлов (т.н. инвазивная цитомегаловирусная инфекция). Как правило, развивается ЦМВ-энцефалит с явлениями перивентрикулита, ему нередко сопутствует ЦМВ-хориоретинит; возможно появление ЦМВ-эзофагита, ЦМВ-пневмонита или ЦМВ-колита;

5. инфекции, обусловленные вирусом простого герпеса, проявляющиеся образованием язв на коже и слизистых оболочках, развитием некрозов, а также персистенцией поражений в течение 1 месяца и долее;

6. саркома Капоши у лиц моложе 60 лет;

7. первичная лимфома ЦНС у лиц моложе 60 лет;

8. лимфоцитарная интерстициальная пневмония и/или легочная лимфо-идная гиперплазия у детей в возрасте до 12 лет;

9. диссеминированная инфекция с внелегочной локализацией, вызванная атипичными микобактериями (Mycobacterium avium, intracellulare или kansasii);

10. пневмоцистная пневмония;

11. прогрессирующая многоочаговая (мультифокальная) лейкоэнцефалопатия, или ПМЛ;

12. Токсоплазмоз с поражением головного мозга (токсоплазмоз ЦНС), легких, глаз (токсоплазменный хориоретинит) у пациентов старше 1 месяца.

Перечисленные заболевания могут комбинироваться между собой в любых сочетаниях, поражая одни и те же локализации, что затрудняет диагностику, создаёт сложности при назначении терапии и ухудшает прогноз. При этом проявлениями собственно ВИЧ-инфекции являются только ВИЧ-кахексия, персистирующая лихорадка (развивающиеся из-за избыточной продукции провоспалительных цитокинов макрофагами, поражёнными ВИЧ), а также ВИЧ-де­менция (связана с проникновением ВИЧ в клетки нейроглии). Остальные СПИД-ассоциированные заболевания являются сопутствующей патологией.

Продолжительность данной фазы ВИЧ-инфекции без лечения обычно не превышает 2-3 лет, затем неизбежно наступает смерть больного.

Скорость прогрессирования ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков – индивидуальна, зависит от исходного состояния иммунитета, а также ряда привходящих факторов. В частности, глубокий иммунодефицит значительно быстрее развивается у алкоголиков, наркоманов и лиц в состоянии психоэмоциональной депрессии; интенсивные физические нагрузки также способствуют прогрессированию данного заболевания, равно как и сопутствующее или фоновое инфицирование туберкулёзом, хроническими гепатитами В и С.

Практика показывает, что явлениям САК соответствует уровень CD4+ лимфоцитов менее 350 в 1 мкл, а явлениям СПИДа – менее 200 в 1 мкл, а нередко – и ниже; такие заболевания, как пневмоцистная пневмония, инвазивная ЦМВ-инфекция, криптококковый менингит, диссеминированная саркома Капоши, атипичный внелёгочный микобактериоз, бациллярный ангиоматоз и др. развиваются при уровне Тх1 существенно менее 100 клеток в 1 мкл.

 

ВИЧ-инфекция у детей до 6 лет протекает не так, как у лиц старшего возраста. Как указывалось ранее, она часто (в 70% случаев) протекает злокачественно и приводит к летальному исходу значительно быстрее, чем у взрослых, поскольку наносит удар по функционально незрелой иммунной системе (особенно неблагоприятно в этом плане внутриутробное инфицирование). Средний срок жизни ВИЧ-инфицированных взрослых в отсутствие антиретровирусной терапии – 10-15 лет, в то время как ВИЧ-инфицированных детей – 4-8 лет.

У 78% детей, инфицированных внутриутробно или перинатально, первые симптомы ВИЧ-инфекции появляются на первом году жизни (стадия N в среднем длится 10 месяцев); до 20% детей на первом году жизни имеют признаки СПИДа. Большая часть детей, инфицированных ВИЧ в результате вертикальной передачи, умирает, не дожив до 5 лет.

У детей, инфицированных в возрасте старше 1 года (обычно – при выполнении инвазивных медицинских манипуляций), ВИЧ-инфекция протекает благоприятнее: до развития СПИДа у них в среднем проходит 5,5-7 лет, заболевание диагностируется в среднем через 17 месяцев после рождения.

Дети, рожденные ВИЧ-инфицированными матерями, в большинстве случаев имеют меньшую массу при рождении, чем здоровые новорождённые, и чаще рождаются преждевременно, причём это касается как ВИЧ-инфицирован­ных детей, так и ВИЧ-экспонированных (у ВИЧ-инфицированных дефицит роста и веса при рождении выражен больше). Так, 12,9% ВИЧ-экспонированных детей рождаются с гестационным сроком менее 37 недель, в то время как у здоровых матерей показатель недоношенности не превышает 5%.

При внутриутробном инфицировании ВИЧ у новорождённых наблюдается характерный симптомокомплекс: задержка роста (75%), микроцефалия (50%), выступающая лобная часть черепа, напоминающая по форме коробку (75%), уплощение носа (70%), умеренно выраженное косоглазие (65%), удлиненные глазные щели и голубые склеры (60%), значительное укорочение носа (65%). Кроме того, у них значительно чаще, чем у здоровых новорождённых, встречаются различные врожденные дефекты (51% против 26%, соответственно).

У всех детей, инфицированных ВИЧ перинатально, уже на первом году жизни отмечается увеличение периферических лимфоузлов (100%), гепатоспле­номегалия (100%), персистирующая анемия (90%). Анемия наблюдается также у 25% ВИЧ-экспонированных детей.

Одним из наиболее ранних и постоянных проявлений ВИЧ-инфекции у детей первого года жизни являются персистирующий дефицит массы тела, стабильная или нарастающая задержка физического и психоэмоционального развития. Нередко (в 75% случаев) имеет место перинатальная энцефалопатия.

В отличие от взрослых и подростков, в клинике ВИЧ-инфекции у детей раннего возраста преобладают явления часто и упорно рецидивирующих вирусных и бактериальных инфекций, вызванных банальными возбудителями; оппортунистические инфекции встречаются значительно реже. Так, 78% ВИЧ-инфицированных детей имеют высокую заболеваемость вирусными респираторными инфекциями со склонностью к рецидивированию и длительному течению. У ВИЧ-экспонированных детей заболеваемость респираторными инфекциями также выше, чем у здоровых, но без тенденции к рецидивированию. Часто у таких детей возникают тяжелые бактериальные инфекции с тенденцией к затяжному, рецидивирующему течению и генерализации.

Опорными клиническими признаками начальных стадий ВИЧ-инфекции у детей раннего возраста являются:

– увеличение периферических лимфоузлов;

– гепатоспленомегалия;

– персистирующая анемия;

– неврологические нарушения (перинатальная энцефалопатия);

– задержка физического, моторного и психического развития;

– дефицит массы тела;

– рецидивирующие респираторные инфекции;

– нередко наблюдаются бактериальные инфекции ЛОР-органов и кожи.

 

По мере прогрессирования заболевания к указанным симптомам добавляются новые, причём сохраняются существенные различия в течении поздних стадий ВИЧ-инфекции у детей и взрослых:

1. Пневмоцистная пневмония у детей раннего возраста встречается на­много реже, чем у взрослых, её как бы заменяет лимфоидная интерстициальная пневмония (ЛИП), протекающая значительно доброкачественнее.

В отличии от пневмоцистной пневмонии, при ЛИП начало заболевания нередко очень постепенное, течение торпидное, прогрессирующее. Пациенты предъявляют жалобы на частый сухой кашель, сухость слизистых; указанные жалобы сопровождаются длительным субфебрилитетом и умеренно выраженной одышкой смешанного характера. При аускультации таких детей выявляется жёсткое дыхание при отсутствии влажных хрипов и крепитации. Рентгенологическая картина соответствует пневмоцистной пневмонии (двустороннее диффузное усиление лёгочного рисунка при отсутствии признаков альвеолярной инфильтрации), эффект от антибактериальной терапии отсутствует. Морфологически ЛИП характеризуется диффузной инфильтрацией альвеолярных септ и перибронхиальных зон лимфоцитами и плазматическими клетками.

2. Часто развиваются герпетические инфекции, включая рецидивирующие. На заболевания, вызванные вирусами простого герпеса, в структуре всех суперинфекций у детей приходится 23%, на заболевания, этиологически связанные с ветряночным вирусом – 8%, ЦМВ-инфекция, которая у таких детей нередко проявляется паротитами, составляет 24% (причём преобладают субклинические формы – 15%, клинически манифестированные случаи составляют всего 9%). К группе герпес-вирусных инфекций относится также лимфоидная интерстициальная пневмония, этиологическим фактором которой является вирус Эпштейна-Барр; её удельный вес в структуре СПИД-ассоциированной патологии у детей раннего возраста составляет 5,5%.

Рецидивирующая ВПГ 1-инфекция в стадии СПИДа нередко характеризуется образованием на губе ребёнка длительно незаживающей язвы размером 1,5-2 см, поверхность которой выполнена некротическими массами.

К классическим ВИЧ-ассоциированным герпетическим поражениям слизистых у инфицированных детей относится и волосатая лейкоплакия языка, которая также вызывается вирусом Эпштейна-Барр и присутствует у 100% пациентов в терминальной стадии заболевания.

3. Довольно часто развиваются микозы, составляющие до 25% от всей СПИД-ассоциированной патологии у детей раннего возраста. Ведущую роль при этом играет кандидоз: кандидозные поражения желудочно-кишечного тракта выявляются в 18% случаев; распространенные формы кандидоза, протекающего с поражением мочеполовой системы, кожных покровов и других органов – в 5,5%. Криптококковая инфекция, характеризующаяся в первую очередь поражением ЦНС в виде серозного менингита, у детей данной возрастной группы развивается существенно реже, чем у взрослых (не более 0,9% от всей регистрируемой СПИД-ассоциированной патологии).

Интересно, что у детей только 62% случаев кандидоза связано с Candida аlbicans, в то время как 34% – с Сandida tropicalis, и 4% – с Сandida psevdotropi­calis, которые никогда не встречаются у взрослых пациентов.

4. Более чем у половины детей в стадии СПИДа развиваются тяжелые, часто рецидивирующие инфекции, вызванные Haemophilus influenzae, Staphylo­coccus aureus (49%), Streptococcus pneumoniae (36%), Salmonella (27%). Эти патологические процессы настолько характерны, что многие клиницисты считают их СПИД-ассоциированными инфекциями, специфичными для раннего детского возраста. Перечисленные возбудители вызывают гнойные отиты, менингиты; наблюдаются тяжелые гнойные поражения кожи при сопутствующей экземе, типичны массивные бактериальные пневмонии с абсцедированием и выпотом в плевральную полость, имеют место неоднократные эпизоды бактериального сепсиса, встречаются бактериальные инфекции костей и суставов, хронические пневмонии, хронические бронхиты, бронхоэктатическая болезнь.

5. Протозойные инфекции составляют около 12% в структуре СПИД-ас­социированных заболеваний раннего детского возраста и представлены токсоплазмозом и пневмоцистозом. Токсоплазмоз, как правило, протекает в виде латентных форм, которые встречаются у 4,5% ВИЧ-инфицированных детей; пневмоцистная пневмония также выявляется у 4,5% детей.

6. Туберкулёз и атипичные микобактериозы у детей раннего возраста развиваются существенно реже, чем у взрослых, встречаясь в 4,5% случаев; как правило, они протекают в виде поражения внутригрудных лимфатических узлов и выявляются не ранее 2-3 лет с момента начала заболевания.

7. СПИД-ассоциированные новообразования у детей раннего возраста, в отличие от взрослых пациентов, не развиваются практически никогда.

8. Дефицит массы тела, превышающий 20% от возрастной нормы, наблюдается более чем у половины инфицированных детей в стадии СПИДа.

9. На поздних стадиях заболевания ВИЧ-энцефалопатия и связанная с ней деменция отмечаются более чем у половины пациентов детского возраста.

В течение первых 1-2 лет заболевания обычные проявления ВИЧ-инфек­ции у детей – рецидивирующие бактериальные инфекции (вызванные банальными возбудителями), персистирующий кандидоз кожных покровов и слизистых ротоглотки, рецидивирующие герпетические инфекции (преимущественно связанные с ВПГ), а также прогрессирующая потеря массы тела.

Основная причина смертности ВИЧ-инфицированных детей – поражения лёгких различной этиологии (бактериальные пневмонии, ЛИП, пневмоцистная пневмония, туберкулёз и атипичные микобактериозы).

Своеобразие клинических проявлений поздней стадии ВИЧ-инфекции у детей раннего возраста в сравнении со взрослыми отражено в таблице 4.

 

Таблица 4. Сравнительная частота различных клинических проявлений в поздней стадии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей

 

Заболевания	Дети	Взрослые
Поражения ЦНС	Чаще связаны с ВИЧ	Чаще связаны с оппортунистическими инфекциями
ЛИП	Очень часто	Менее 1% случаев
Первичная лимфома ЦНС	Редко	Более часто
Саркома Капоши	Редко	Часто
Гепатит В	Редко	Часто
Рецидивирующие бактериальные инфекции	Часто	Редко, обычно в поздней стадии
Паротиты	Часто	Редко
Дисморфный синдром	Часто	Не бывает
Кардиомиопатии и множественные артериопатии	Часто	Очень редко
Гипергаммаглобулинемия	У половины больных	Очень часто
Гипогаммаглобулинемия	Довольно часто у недоношенных детей, у детей с ВИЧ-энцефалопатией	Очень редко

 

Диагностика

Диагностика ВИЧ-инфекции у детей, заразившихся после рождения, производится так же, как у взрослых, основываясь на выявлении в крови пациентов специфических антител к ВИЧ (т.е. стандартная лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции базируется на серологических методах исследования).

Лабораторные тесты на наличие ВИЧ-инфекции делятся на скрининговые и подтверждающие. К скрининговым тестам относят твердофазный иммуноферментный анализ и т.н. экспресс-тесты. К подтверждающим тестам относят иммуноблоттинг (вестерн-блот) и качественный ПЦР-анализ.

Твердофазный иммуноферментный анализ (тИФА) основан на выявлении в крови обследуемых лиц антител к антигенам ВИЧ, прежде всего – к белку gp120. Тест-системы 1 и 2 поколения выявляют только антитела класса G, тест-системы 3 и 4 поколения – также антитела класса М, а тест-системы 4 поколения позволяют дополнительно определять белок р24, который появляется в крови на ранних этапах репликации вируса.

Важным для понимания особенностей диагностики ВИЧ-инфекции является понятие сероконверсионного окна. Сероконверсионное окно – это промежуток времени с момента инфицирования до момента появления в крови пациента специфических антител к возбудителю заболевания в обнаружимых количествах. Соответственно, продолжительность сероконверсионного окна зависит как от свойств возбудителя и инфицированного организма, так и от совершенства тест-систем, используемых для диагностики. В случае ВИЧ-инфекции продолжительность сероконверсионного окна может быть велика – до 1 года и более у некоторых пациентов. Большая продолжительность сероконверсионного окна затрудняет раннюю диагностику ВИЧ-инфекции; в частности, на сероконверсионное окно почти всегда приходятся проявления острого ретровирусного синдрома, в результате чего стандартные серологические тесты на ВИЧ у таких пациентов почти всегда оказываются отрицательными.

При использовании тест-систем 1 поколения специфические антитела обычно обнаруживаются через 6-12 недель с момента инфицирования. Тест-системы 3-4 поколений позволяют обнаружить антитела через 3-4 недели после инфицирования. Наиболее ранний срок возможного обнаружения специфических антител к ВИЧ – 2 недели с момента инфицирования. У 90-95% ВИЧ-ин­фицированных антитела к ВИЧ появляются в течение 3-х месяцев с момента заражения, у 5-9% – через 6 месяцев, у 0,5-1% – в более поздние сроки. У детей сероконверсия обычно происходит раньше, чем у взрослых.

Быстрые (экспресс) тесты основаны на выявлении IgM антител к ВИЧ. Внешне эти тест-системы представляют собой бумажные полоски с двумя рабочими зонами – чтения результата и положительного контроля. На специальный участок тест-полоски, предназначенный для нанесения образца, помещается капля цельной крови либо плазмы крови. Кроме того, в качестве материалов для исследования могут быть использованы соскоб эпителия слизистой полости рта и моча. По своей чувствительности и специфичности экспресс-тесты приблизительно соответствуют тест-системам на основе ИФА 3 поколения.

Иммуноблоттинг (вестерн-блот) является «золотым стандартом» обследования на ВИЧ. Метод основан на выявлении антител к 10 структурным и функциональным компонентам ВИЧ: gp160, gp110/120, p68, p55, p52, gp41, p40, p34, p24/25, p18. Таким образом, иммуноблоттинг также является серологическим методом обследования. Результат теста считается положительным, если выявляются антитела к gp120, gp160 и либо к gp41, либо к р24. Если выявляется полное отсутствие специфических антител, результат теста считается отрицательным. Результат трактуется как неопределенный, если выявляется любое сочетание антител, не соответствующее критериям положительного результата.

Качественный ПЦР-анализ используется для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции только в особых случаях, поскольку чувствительность и воспроизводимость данного метода критически зависят от особенностей оборудования и режима работы ПЦР-лаборатории, используемых реактивов и уровня профессиональных навыков лабораторного персонала.

Международные рекомендации предписывают при тестировании людей на наличие ВИЧ-инфекции вначале использовать ИФА. При этом все серологические лаборатории разделяют присланную порцию крови пациента на две части и замораживают одну из них. При получении сомнительного результата ИФА (или при возникновении сомнений в надёжности анализа постфактум) проводится повторный анализ со второй порцией крови и тест-системой из другой серии (а лучше – другого производителя). Такая самопроверка позволяет исключать ложноположительные результаты, обусловленные использованием некачественных тест-систем или случайной подменой образцов.

При получении первого положительного результата ИФА данный анализ следует повторить с новой порцией крови больного.

При двукратном положительном результате ИФА кровь больного обследуется методом иммуноблоттинга.

При положительном результате иммуноблоттинга диагноз ВИЧ-инфек­ции считается установленным. При отрицательном результате иммуноблоттинга обследуемый считается здоровым, а предшествующие результаты ИФА – ложноположительными. При неопределенном результате исследования пациент ставится на диспансерный учет и подлежит повторному обследованию (только методом иммуноблоттинга) через 1, 2 и 6 месяцев. При отрицательных результатах всех трёх повторных анализов обследуемый считается здоровым, при положительном результате любого из повторных тестов дальнейшее обследование прекращается, пациент признаётся ВИЧ-инфицированным.

 

Диагностика ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от ВИЧ-инфицирован­ных матерей, требует особого подхода, поскольку материнские антитела класса G (в том числе и антитела к ВИЧ) свободно проходят через гемато-плацен­тарный барьер и циркулируют в крови ребенка вплоть до 18-месячного возраста. Ввиду этого ИФА, выполненный с кровью такого новорождённого, окажется положительным даже при отсутствии у него ВИЧ-инфекции.

Таким образом, на основании только результатов серологического обследования нельзя исключить ВИЧ-инфекцию у ребенка вплоть до 18-месячного возраста. Таких детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, называют ВИЧ-экспонированными (с акцентом на то, что факт наличия у этих детей ВИЧ-инфекции не подтвержден и не опровергнут).

Для диагностики ВИЧ-инфекции у экспонированных детей рекомендуется использовать качественный ПЦР-анализ на РНК вируса, а также ловушечные ИФА тест-системы 4 поколения, которые могут определять ранний вирусный белок р24. При комплексном использовании этих методов почти все случаи ВИЧ у детей могут быть выявлены к 6-месячному возрасту. Рекомендуемые сроки ПЦР-обследования: 1) в возрасте 1–2 месяца; 2) в возрасте 4–6 месяцев. Положительный результат ПЦР должен быть как можно скорее подтвержден классическим серологическим исследованием.

ВИЧ-инфекцию можно исключить, если у ребенка без клинических признаков данного заболевания оказались отрицательными два анализа на ВИЧ (ПЦР на РНК вируса или ИФА на p24), последовательно выполненных в возрасте 1 месяц или позже, включая по крайней мере один анализ, выполненный в возрасте более 4 месяцев. ВИЧ-инфекцию также можно исключить, если у ребенка старше 6 месяцев без симптомов ВИЧ-инфекции два или более раза подряд с интервалом в 1 месяц не обнаружены антитела к ВИЧ методом ИФА. Наконец, ВИЧ-инфекцию можно исключить у ребенка 18 месяцев и старше, если у него нет клинических проявлений заболевания, а антитела к ВИЧ при стандартном серологическом обследовании не обнаружены.

ВИЧ-инфекцию диагностируют на основании двух положительных анализов на ВИЧ: ПЦР на РНК вируса или ИФА на p24 (для детей старше 1 месяца). Для каждого анализа производят отдельный забор крови. Описаны редкие случаи, когда вначале на основании этих методов у новорожденных была диагностирована ВИЧ-инфекция, а последующие анализы оказались отрицательными. Хотя данный факт пытались объяснить «транзиторной ВИЧ-инфекци­ей», выяснилось, что почти во всех этих случаях результаты исходных исследований были ложноположительными из-за перепутанных образцов или лабораторных ошибок, включая контаминацию при проведении ПЦР. Детям старше 18 месяцев диагноз можно установить, если при проведении ИФА у них обнаружены антитела к ВИЧ, что подтверждается иммуноблоттингом.

 

Лечение

Лечение ВИЧ-инфекции у детей основывается на тех же принципах, что и у взрослых. Терапия ВИЧ-инфекции складывается из двух принципиальных составляющих – назначения антиретровирусных препаратов, подавляющих репликацию ВИЧ, и лечения сопутствующих заболеваний, в первую очередь – оппортунистических инфекций.

Как упоминалось ранее, на данном этапе развития медицины вылечить ВИЧ-инфекцию невозможно, но можно перевести её в латентную форму. Проводимая антиретровирусная терапия преследует следующие цели:

1. Клинические: увеличить продолжительность жизни пациентов (в идеале – до её естественных пределов) и улучшить ее качество.

2. Вирусологические: снизить вирусную нагрузку до минимального уровня (предпочтительно – до неопределяемого современными методами, т.е. менее 20-50 копий/мл) и удерживать ее на этом уровне в течение как можно более длительного времени, с тем чтобы остановить или замедлить прогрессирование заболевания и предотвратить или отсрочить формирование резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

3. Иммунологические: насколько возможно, восстановить функцию иммунной системы, причем как ее количественные показатели (повысить количество CD4+ лимфоцитов до нормального уровня), так и качественные (восстановить адекватный специфический иммунный ответ).

4. Терапевтические: составить комбинированные схемы лечения таким образом, чтобы достичь клинических, вирусологических и иммунологических целей и при этом сохранить возможности использования как можно более широкого спектра антиретровирусных препаратов в дальнейшем, снизить риск побочных эффектов и токсического действия препаратов и облегчить пациенту соблюдение режима лечения.

5. Эпидемиологические: Снизить число случаев передачи ВИЧ-инфекции.

 

Общими принципами лечения ВИЧ-инфицированных являются:

1. Предупреждение прогрессирования болезни.

2. Сохранение состояния латентной инфекции.

3. Своевременная диагностика и лечение оппортунистических инфекций и ВИЧ-ассоциированных новообразований.

4. Первичная профилактика возникновения оппортунистических инфекций при снижении иммунитета до критически низкого уровня.

5. Вторичная профилактика (поддерживающая терапия) оппортунистических инфекций для предупреждения рецидивов заболеваний.

Антиретровирусная терапия (АРТ) назначается пожизненно и не прекращается даже после полного клинического выздоровления пациентов.

В основе лечебного эффекта противовирусных препаратов при ВИЧ-ин­фекции лежит воздействие на этапы жизненного цикла возбудителя. Идеальное терапевтическое средство должно действовать в нескольких направлениях: предупреждать инфицирование новых клеток организма, разрушать внедрившийся вирус и останавливать его репликацию.

В настоящее время в клинической практике применяется 7 классов антиретровирусных препаратов:

1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Старейшая группа антиретровирусных препаратов; ее классический представитель зидовудин (азидотимидин, AZT) был первым из хорошо себя зарекомендовавших в лечении ВИЧ-инфекции противовирусных средств, введенных в клиническую практику (официально одобрен FDA в марте 1987 г.). Препараты из данной группы являются химическими аналогами нуклеозидов: тимидина (зидовудин, фосфазид, ставудин), аденозина (диданозин), цитидина (зальцитабин, ламивудин) и гуанидина (абакавир). В живой клетке НИОТ фосфорилируются, превращаясь в аналоги соответствующих нуклеотидов (аденина, тимина, гуанина и цитозина). Фосфорилированные НИОТ вмешиваются в процесс транскрипции провирусной ДНК с РНК вируса, а также РНК вируса с провирусной ДНК, конкурируя с нормальными нуклеотидами за место в активном центре обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Терапевтическая активность НИОТ реализуется за счет конкурентного ингибирования обратной транскриптазы вируса. Данный вид ингибирования обратим, ввиду чего требуется поддержание постоянной (и достаточно высокой) концентрации НИОТ в клетке. Кроме того, аналоги одних и тех же нуклеозидов будут конкурировать между собой за место в активном центре ОТ, взаимно снижая активность друг друга.

Препараты этой группы не проникают через гематоэнцефалический барьер, одинаково эффективны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, оказывают токсическое воздействие на клетку, поскольку блокируют человеческую ДНК-полимеразу (пусть и на два порядка слабее, чем обратную транскриптазу вируса). Хотя к препаратам из группы НИОТ устойчивость ВИЧ формируется медленнее, чем к препаратам из других групп, для монотерапии они непригодны (как и представители всех прочих групп антиретровирусных препаратов).

2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Препараты из данной группы ковалентно связываются с обратной транскриптазой ВИЧ (вне ее активного центра), что приводит к изменению конформации фермента и необратимому подавлению его активности. Таким образом, терапевтический эффект ННИОТ основан на неконкурентном необратимом ингибировании обратной транскриптазы вируса.

Данная группа препаратов имеет ряд особенностей. В частности, ее представители неэффективны против ВИЧ-2. Они обладают выраженным супрессивным эффектом по отношению к ВИЧ-1, но должны обязательно использоваться в составе многокомпонентных схем, поскольку в случае монотерапии к ним очень быстро появляется устойчивость вируса, и эта устойчивость почти всегда перекрестная (т.е. и к другим препаратам данного класса). Эфавиренц и невирапин проникают через гематоэнцефалический барьер.

К ННИОТ первого поколения относятся эфавиренц, невирапин и делавердин, второго поколения – этравирин и рилпивирин.

3. Ингибиторы протеазы (ИП)

Считается, что препараты данной группы обладают наиболее высокой антиретровирусной активностью. Именно после их введения в клиническую практику в декабре 1995 г. (саквинавир в твердых желатиновых капсулах, или инвираза) стала возможной разработка схем высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), эффективность которой оказалась столь высока, что привела клиницистов к мысли, что в настоящее время продолжительность и качество жизни ВИЧ-инфицированных не должны отличаться от таковых у здоровых.

Ингибиторы протеазы (ИП) – это соединения, обладающие сродством к активному центру специфической протеазы ВИЧ, которая должна расщеплять полипротеин вируса (продукт совместной репликации групп генов Gag и Pol) на отдельные функциональные белки. В результате воздействия ингибиторов протеаза не в состоянии выполнить свою функцию, и полноценных вирусных частиц внутри поражённой клетки не образуется. Несмотря на свою эффективность, ИП также не могут быть использованы для монотерапии.

К применяемым в настоящее время ИП относятся индинавир, ритонавир, нельфинавир, ампренавир, дарунавир, атазанавир, а также комбинированные препараты, прежде всего – калетра (лопинавир с бустерной дозой ритонавира, который ингибирует систему цитохромов P450 в печени). Дарунавир и атазанавир (в том числе их комбинации с ритонавиром) одобрены FDA только для применения в составе т.н. «схем спасения», т.е. комбинаций высокоэффективных препаратов резерва, которые назначаются только при доказанной полирезистентности ВИЧ к другим антиретровирусным препаратам.

4. Ингибиторы слияния, или фузии (ИФ)

Относительно новая группа антиретровирусных препаратов. Действие препаратов данной группы основывается на связывании с гликопротеидом gp41 ВИЧ-1 вне клетки, в результате чего данный белок теряет способность сокращаться, из-за чего не происходит слияния липидных мембран ВИЧ и клетки-мишени, вследствие чего вирус не в состоянии проникнуть в клетку.

Известен только один представитель группы – энфувиртид, или фузеон. Данный препарат используется только в составе «схем спасения».

5. Ингибиторы вирусной интегразы

Одна из наиболее новых групп антиретровирусных препаратов. Ингибиторы вирусной интегразы блокируют фермент ВИЧ, ответственный за перенос вирусной двуспиральной ДНК в ядро клетки-мишени и встраивание вирусного генетического материала в геном клетки, т.е. эти препараты нарушают формирование провируса. К указанной группе относятся три препарата: ралтегравир, долутегравир и элвитегравир; как и другие препараты новейшей разработки, они были одобрены FDA только для применения в составе схем спасения.

6. Ингибиторы входа

Данная группа также является продуктом новейших научных разработок. К этой группе в настоящее время относится единственный препарат маравирок. Данный препарат связывается с корецептором CCR5, мешая ВИЧ взаимодействовать с ним и предотвращая проникновение вируса в клетку-мишень. Эффективен исключительно против разновидностей ВИЧ, нуждающихся во взаимодействии с корецептором CCR5 для внутриклеточного проникновения. Одоб­рен FDA только для применения в составе схем спасения.

7. Фармакокинетические ускорители

В настоящее время используется только один представитель данной группы – кобицистат. Препараты из этой группы не являются противовирусными препаратами в полном смысле слова – они никак не взаимодействуют с ВИЧ, но являются мощными ингибиторами цитохрома P450 3A (CYP3A), который, помимо прочих функций, отвечает за разрушение антиретровирусных пре­паратов в печени. В этом отношении кобицистат проявляет большую эффективность, чем широко используемый с той же целью ритонавир. Механизм действия диктует особенности применения кобицистата – он используется только в составе современных комбинированных антиретровирусных препаратов для повышения эффективности их противовирусных компонент.

 

Определение показаний для начала антиретровирусной терапии

В соответствии с современными международными рекомендациями ВОЗ 2015 года, установленный диагноз «ВИЧ-инфекция» является показанием для немедленного начала антиретровирусной терапии как взрослым, так и детям. Показания для начала АРТ были максимально либерализованы после того, как было строго доказано, что раннее назначение противовирусных препаратов достоверно повышает выживаемость ВИЧ-инфицированных пациентов и улучшает качество их жизни в долгосрочной перспективе.

Согласно приказам Министерства здравоохранения, действующим в Республики Беларусь в настоящее время, АРТ назначается всем детям до года при выявлении у них ВИЧ-инфекции; детям в возрасте от 1 до 5 лет АРТ назначается при наличии у них признаков 3 стадии заболевания по классификации ВОЗ или уровня CD4+ лимфоцитов 750 кл/мкл; детям старше 5 лет АРТ назначается при наличии у них признаков 3 стадии заболевания по классификации ВОЗ или уровня CD4+ лимфоцитов 350 кл/мкл (см. таблицу 5).

 

Таблица 5. Показания для назначения АРТ ВИЧ-инфицированным детям (РБ)